Sindrome di Prader-Willi

Generalità

La sindrome di Prader-Willi è una rara malattia genetica, che provoca anomalie fisiche, comportamentali e intellettive. I segni clinici più caratteristici sono l'obesità (e le patologie ad essa collegate) e il ridotto tono muscolare. Sindrome di Prader-WilliConosciuta dal 1956, la sindrome di Prader-Willi è dovuta a una mutazione del cromosoma 15, ma non è ancora chiaro quali geni siano esattemente coinvolti.
L'esame obiettivo è sufficiente, di solito, per stabilire la diagnosi corretta, tuttavia è possibile svolgere anche dei test genetici attendibili.
Purtroppo, non esiste ancora una terapia risolutiva; tuttavia, alcune contromisure farmacologiche e comportamentali possono limitare la sintomatologia associata.

Breve richiamo di genetica

Prima di descrivere la sindrome di Prader-Willi, è bene fare un breve richiamo di genetica.

I CROMOSOMI E IL DNA

Ogni cellula di un essere umano sano possiede 23 paia di cromosomi omologhi: 23 sono materni, cioè ereditati dalla madre, e 23 sono paterni, ovvero ereditati dal padre. Un paio di questi cromosomi è di tipo sessuale, cioè determina il sesso dell'individuo; le restanti 22 paia, invece, sono composte da cromosomi autosomici. Nella loro totalità, i 46 cromosomi umani contengono l'intero materiale genetico, più noto come DNA. Nel DNA di un individuo sono scritti i suoi tratti somatici, le sue predisposizioni, le sue doti fisiche ecc.

I GENI E LE MUTAZIONI DEL DNA

Il DNA si organizza in tantissime sequenze, più o meno lunghe, chiamate geni.

Cromosomi omologhi

Figura: l'organizzazione di un gene all'interno di una coppia di cromosomi omologhi. Una coppia di cromosomi omologhi contiene specifici geni, tutti aventi due varianti, gli alleli, occupanti la stessa posizione cromosomica e facenti le stesse funzioni (salvo mutazioni). La coppia di cromosomi di sinistra presenta due alleli uguali (entrambi azzurri); la coppia di destra presenta, invece, due alleli diversi (uno è rosso, l'altro è azzurro).

Ogni gene occupa uno specifico cromosoma e il suo omologo, in quanto è presente in due copie, dette alleli. Un allele proviene dalla madre e risiede nel cromosoma materno; l'altro allele proviene dal padre e alloggia nel cromosoma paterno.
Dai geni originano le proteine, presenti nel nostro organismo. Quando avviene una mutazione del DNA, un gene (di solito, un allele) di un dato cromosoma può: o risultare difettoso e produrre, di conseguenza, una proteina difettosa oppure mancare del tutto.

Cos'è la sindrome di Prader-Willi?

La sindrome di Prader-Willi è una malattia genetica rara, caratterizzata da una serie di deficit fisici, intellettivi e comportamentali dipendente da un'alterazione del cromosoma 15.
Durante la primissima infanzia, la sindrome si manifesta con un'insolita debolezza muscolare e con un ritardo dello sviluppo. Successivamente, durante la fanciullezza, cominciano a insorgere altre problematiche, come il continuo appetito, le difficoltà d'apprendimento e le anomalie comportamentali.
Gli individui con sindrome di Prader-Willi sono, molto spesso, persone che soffrono di obesità, dalla quale scaturiscono problemi cardiaci di vario genere. Sono quest'ultimi la causa di morte principale.

EPIDEMIOLOGIA

La sindrome di Prader-Willi è una patologia rara: infatti, la nascita di un bambino affetto si registra mediamente ogni 15.000-30.000 nuovi nati.
Colpisce in egual misura maschi e femmine e non ha alcuna predilezione per determinate razze.

Cause

La causa che provoca la sindrome di Prader-Willi è una mutazione genetica a livello del cromosoma 15. Non si è ancora chiarito quale sia l'esatto gene colpito; i sospetti ricadono, più che altro, su una regione cromosomica, che comprende più geni.

Cromosoma 15

Figura: un cromosoma 15 e i geni sospettati di avere un ruolo nella sindrome di Prader-Willi. Dal sito: www.kreatech.com

I GENI SUL CROMOSOMA 15

Solitamente, le cellule del nostro corpo utilizzano entrambi gli alleli per creare le proteine. In altre parole, ciò significa che entrambi i cromosomi, il materno e il paterno, sono utili e forniscono il loro contributo genetico.
Tuttavia, in alcune particolari cellule, per una questione evolutiva e non patologica, funziona un allele soltanto (paterno o materno) e il suo operato è più che soddisfacente. L'allele non attivo è detto silente, appunto perché c'è, ma non si "esprime".
Le cellule del nostro cervello contengono tutte il cromosoma 15, ma, in alcune regioni, è espressa solo la linea genetica materna, mentre, in altre, solo quella paterna. Nell'ipotalamo, che è la zona cerebrale responsabile della sindrome di Prader-Willi, sono normalmente espressi solo i geni del cromosoma paterno.

IL CROMOSOMA 15 E LA SINDROME DI PRADER-WILLI

Mediante test genetici, si è potuto appurare che i pazienti con sindrome di Prader-Willi mancano di un cromosoma 15 paterno normale. Ciò è deleterio nell'ipotalamo, dove l'unica linea cromosomica attiva è quella paterna.

Le principali funzioni dell'ipotalamo:

Ma cosa innesca il malfunzionamento o l'assenza del cromosoma 15 paterno? Le ragioni possibili sono almeno tre:

  • Assenza di una regione specifica del cromosoma 15 paterno: di fatto, il cromosoma manca di una parte essenziale.
  • Due cromosomi 15 materni. Tale anomalia si verifica a causa di un errore durante la formazione dell'embrione.
  • Mutamento di alcuni geni presenti sul cromosoma 15 paterno.

GENETICA ED EREDITARIA? O SOLO GENETICA?

I genetisti considerano la sindrome di Prader-Willi una malattia genetica, in quanto, secondo gli studi effettuati, è emerso che le tre sopraccitate modalità di mutazione non sono ereditate dai genitori (i quali possiedono un corredo cromosomico normale), ma insorgono, per caso, poco prima del concepimento (mutazione sporadica).
Tuttavia, la veridicità di questa affermazione è minata dal rilevamento di alcune coppie di genitori con più di un figlio affetto da sindrome di Prader-Willi. In questi casi, si ha motivo di credere che possa esserci una qualche componente ereditaria, ancora tutta da dimostrare, all'origine della malattia.

SINDROME DI PRADER-WILLI E SINDROME DI ANGELMAN

La sindrome di Prader-Willi è, per certi versi, l'opposto della sindrome di Angelman: in quest'ultima, infatti, è il cromosoma 15 materno a non funzionare correttamente.

Sintomi, segni e complicazioni

Per approfondire: Sintomi Sindrome di Prader-Willi


La sindrome di Prader-Willi si manifesta, con i primi sintomi e segni, già durante la primissima infanzia (primo anno di vita); in questo periodo, provoca principalmente una riduzione del tono muscolare (ipotonia) e un ritardo dello sviluppo. Con il tempo, la malattia va poi incontro a una sorta di evoluzione, che arricchisce ulteriormente il quadro sintomatologico.

INFANZIA

I segni principali, durante il primo anno di vita, sono:

  • Ipotonia muscolare. Significa che il tono dei muscoli è ridotto rispetto al normale: si palesa, di solito, con membra molli e poco reattive, nonché con una difficoltosa suzione del latte materno.
  • Ritardo dello sviluppo. Tende ad essere favorito dalle difficoltà di suzione, dovute all'ipotonia.
  • Strabismo.
  • Tratti del viso caratteristici. Occhi a mandorla, restringimento della testa in corrispondenza delle tempie, bocca rivolta verso il basso e labbro superiore sottile.
  • Parziale o completa assenza di risposta agli stimoli. Il bambino è come stanco e non è facile svegliarlo.

DALLA FANCIULLEZZA ALL'ET ADULTA

Da dopo il primo anno di vita, insorge una lunga serie di problematiche, che possono avere esito drammatico.

  • Appetito notevole e obesità. I pazienti mostrano una costante voglia di cibo, che li porta a mangiare tantissimo e a ingrassare notevolmente. Se non trovano di che alimentarsi, arrivano a consumare cibi congelati e rifiuti, in altre parole qualsiasi cosa di edibile. Tutto ciò si deve alle alterate funzioni dell'ipotalamo.
  • Ipogonadismo. Significa che gli organi genitali (testicoli, nell'uomo, e ovaie, nella donna) producono pochi ormoni sessuali (testosterone maschile ed estrogeni femminili). Il paziente non completa la sviluppo puberale e non è, solitamente, fertile. La prima mestruazione, nella donna, è ritardata (se non del tutto assente); nell'uomo, non si osserva alcun cambiamento della voce.
  • Crescita e sviluppo ridotto. Al problema dell'ipotonia muscolare, che permane, si aggiunge un ridotto sviluppo staturale, anche dopo il periodo della pubertà (in cui, solitamente, gli adolescenti si alzano di diversi centimetri).
  • Deficit di apprendimento. Le facoltà intellettive dei pazienti sono, quasi sempre, ridotte.
  • Problemi comportamentali. Specialmente durante l'adolescenza, gli individui sono testardi, capricciosi e soffrono del cosiddetto disturbo ossessivo-compulsivo.
  • Ritardo motorio. I bambini imparano a camminare molto tardi.
  • Difficoltà di linguaggio. Solitamente, i pazienti cominciano a parlare con notevole ritardo e il loro linguaggio rimane sempre povero e difficoltoso.
  • Disturbi del sonno. La normale alternanza tra le fasi del sonno REM e NON-REM non è rispettata. Inoltre, i pazienti, quando dormono, soffrono di interruzioni del respiro (apnee del sonno).
  • Scoliosi. Il problema è riservato solo ad alcuni pazienti.

QUANDO RIVOLGERSI AL MEDICO

Nell'infante. I segni che devono indurre a sospettare la sindrome di Prader-Willi sono: il mancato sviluppo, l'ipotonia muscolare, le difficoltà nella suzione del latte materno, i tratti del viso e l'assenza di risposta agli stimoli.
Nel bambino. Due indizi fondamentali sono: la persistente ricerca di cibo e il rapido aumento di peso.

COMPLICAZIONI

Le complicazioni principali della sindrome di Prader-Willi si devono all'obesità e a tutte quelle problematiche ad essa connesse, come diabete, cardiopatie, ipertensione, ipercolesterolemia, aterosclerosi ecc. Inoltre, rimanendo nell'ambito dell'alimentazione continua, è facile che il paziente si soffochi a causa di un pasto consumato con voracità.
Un'altra serie di complicanze molto importanti è legata all'ipogonadismo: la carenza di ormoni sessuali provoca, molto spesso, sterilità e osteoporosi.

Diagnosi

Prima di ricorrere ai test genetici, una pre-diagnosi corretta di sindrome di Prader-Willi si può stabilire anche mediante un semplice esame obiettivo e alcuni esami del sangue.

Segni clinici da riscontrare all'esame obiettivo


Nell'infante:

  • Ipotonia muscolare
  • Occhi a mandorla
  • Restringimento delle tempie

Nel bambino/adolescente:

  • Appetito insaziabile
  • Obesità
  • Problemi comportamentali

I test genetici servono da conferma e aiutano a chiarire il tipo di mutazione che ha causato la malattia.

Terapia

Purtroppo, trattandosi di una malattia genetica, la sindrome di Prader-Willi non è curabile.
Gli unici trattamenti terapeutici applicabili hanno lo scopo di limitare i sintomi (per esempio, l'obesità), moderare alcuni comportamenti anomali e, in generale, migliorare il tenore di vita dei pazienti.
Per riuscire in tutto ciò, è consigliabile rivolgersi a un'equipe di medici ed esperti, specializzati in diversi campi, dall'endocrinologia alla dietologia, dalla fisioterapia alla psicoterapia.
Di seguito, verranno riportate le misure terapeutiche più comuni.

ALIMENTAZIONE NELL'INFANZIA E NELLE FASI SUCCESSIVE

Durante la prima infanzia, per sopperire alle difficoltà di suzione e allo sviluppo deficitario, è bene somministrare al bambino pasti altamente calorici.
Nelle fasi successive, la situazione muta completamente: i pasti somministrati vanno controllati accuratamente, facendo massima attenzione alle calorie.
Lo specialista più indicato, a cui chiedere consiglio, è il dietologo.

ORMONE DELLA CRESCITA

La somministrazione esogena (cioè dall'esterno) dell'ormone della crescita (GH) ha tre effetti:

  • Favorire la crescita, che altrimenti sarebbe deficitaria
  • Migliorare il tono muscolare
  • Ridurre i livelli di grasso corporeo

La cura comincia all'età di 3-5 anni circa.
Oggi, esistono dei preparati ormonali creati in laboratorio, efficaci e con ridotti effetti collaterali.
Lo specialista più indicato, in questo caso, è un endocrinologo.

ORMONI SESSUALI

La somministrazione esogena di testosterone, per l'uomo, e di estrogeni, per la donna, è fondamentale per ripristinare i livelli ridotti di questi due ormoni. Oltre a migliorare la fertilità, la terapia ormonale ha effetti anche contro l'osteoporosi.
La cura comincia dalla pubertà.


Per approfondire: Farmaci per la Cura della Sindrome di Prader-Willi »

FISIOTERAPIA E LOGOPEDIA

I pazienti con sindrome di Prader-Willi necessitano di una riabilitazione fisica e del linguaggio. La prima mira a limitare l'ipotonia muscolare e gli effetti dell'obesità; la seconda rimedia alle carenze comunicative, sia parlate che scritte.
Gli esperti, a cui rivolgersi, sono, rispettivamente, un fisioterapista e un logopedista.

PSICOTERAPIA E TERAPIA OCCUPAZIONALE

La psicoterapia è fondamentale per quei pazienti con disturbi ossessivi-compulsivi e dell'umore in generale. Il supporto di uno psichiatra o di uno psicologo può migliorare notevolmente l'aspetto comportamentale.
La terapia occupazionale, invece, ha l'obiettivo di insegnare al malato come prendersi cura di sé, come vestirsi ecc., in altre parole come svolgere le principali attività quotidiane.

L'AIUTO DEI FAMILIARI

La vicinanza dei familiari è essenziale per aiutare il parente malato, specie durante gli anni della gioventù. Il consiglio che si dà, di solito, alle famiglie è di seguire il paziente in ogni sua attività (in particolare quando questo si alimenta), informarsi sui comportamenti più appropriati da riservargli, non escluderlo ecc.

Prognosi e prevenzione

Dato che la sindrome di Prader-Willi è una malattia incurabile, la prognosi non può essere in alcun caso positiva. Il maggior pericolo è rappresentato dall'obesità e dalle patologie ad essa connesse: la morte si deve, di solito, a una di queste.
I trattamenti disponibili (dieta equilibrata, terapia ormonale, psicoterapia ecc.) migliorano la qualità della vita, anche in modo sensibile; tuttavia, rimangono pur sempre delle misure di controllo dei sintomi e nulla più.
È fondamentale la vicinanza dei parenti: il loro sostegno, infatti, può allungare la vita del pazienti.

PREVENZIONE

Quando la malattia insorge nell'embrione a causa di una mutazione genetica, non vi è modo di prevenirla.
Se, invece, due genitori hanno già dato alla luce un bambino con sindrome di Prader-Willi, prima di una seconda gravidanza possono sottoporsi a determinati test genetici per scoprire se sono portatori o meno della malattia.



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