Sindrome di Noonan

Generalità

La sindrome di Noonan è un rara malattia genetica, a volte ereditaria, che altera il normale sviluppo di diverse parti anatomiche del corpo. I tratti del viso insoliti, la bassa statura e alcuni difetti cardiaci congeniti ne rappresentano i principali segni patologici, nonché diagnostici.
Sindrome di NoonanLa terapia consiste nel controllo e nella limitazione dei sintomi, in quanto la sindrome di Noonan non è curabile. I trattamenti più importanti sono quelli su base ormonale e la cardiochirurgia (chirurgia del cuore).
Le conseguenze della patologia non sono sempre drammatiche: in alcuni casi, infatti, la sindrome di Noonan può provocare una sintomatologia sfumata e permettere una vita normale.

Breve richiamo di genetica: il DNA e i cromosomi

Prima di descrivere la sindrome di Noonan, è bene fare un breve richiamo di genetica.

I CROMOSOMI E IL DNA

Ogni cellula di un essere umano sano possiede 23 paia di cromosomi omologhi: 23 sono materni, cioè ereditati dalla madre, e 23 sono paterni, ovvero ereditati dal padre. Un paio di questi cromosomi è di tipo sessuale, cioè determina il sesso dell'individuo; le restanti 22 paia, invece, sono composte da cromosomi autosomici. Nella loro totalità, i 46 cromosomi umani contengono l'intero materiale genetico, più noto come DNA. Nel DNA di un individuo sono scritti i suoi tratti somatici, le sue predisposizioni, le sue doti fisiche ecc.

I GENI E LE MUTAZIONI DEL DNA

Il DNA si organizza in tantissime sequenze, più o meno lunghe, chiamate geni. Ogni gene occupa uno specifico cromosoma e il suo omologo, in quanto è presente in due copie, dette alleli. Un allele proviene dalla madre e risiede nel cromosoma materno; l'altro allele proviene dal padre e alloggia nel cromosoma paterno.

Cromosomi omologhi

Figura: l'organizzazione di un gene all'interno di una coppia di cromosomi omologhi. Una coppia di cromosomi omologhi contiene specifici geni, tutti aventi due varianti, gli alleli, occupanti la stessa posizione cromosomica e facenti le stesse funzioni (salvo mutazioni). La coppia di cromosomi di sinistra presenta due alleli uguali (entrambi azzurri); la coppia di destra presenta, invece, due alleli diversi (uno è rosso, l'altro è azzurro).

Dai geni originano le proteine, presenti nel nostro organismo. Quando avviene una mutazione del DNA, un gene (di solito un allele) di un dato cromosoma può risultare difettoso e produrre, di conseguenza, una proteina difettosa.

Cos'è la sindrome di Noonan

La sindrome di Noonan è una malattia genetica, talvolta ereditaria, che provoca diverse anomalie anatomiche (e non solo) in più parti del corpo. I mutamenti principali si hanno a livello di viso, cuore, e apparato scheletrico, ma non è escluso che possano essere interessati anche l'apparato riproduttivo, il sistema linfatico, la cute, il sistema nervoso, gli occhi, le orecchie, il sangue e i reni.
Le anormalità che caratterizzano la sindrome di Noonan non sono sempre uguali in tutti i pazienti: in qualcuno sono sfumate, tanto da passare quasi inosservate e consentire una vita pressoché normale; in qualcun'altro, invece, sono così accentuate da mettere in serio pericolo di vita chi ne è portatore.

EPIDEMIOLOGIA

La sindrome di Noonan è poco comune: essa affligge, infatti, un bambino ogni 2.500 nuovi nati. Sono ugualmente colpiti maschi e femmine e non c'è un'etnia in particolare più predisposta di altre.

Cause

La sindrome di Noonan è una malattia genetica, pertanto è causata da un mutamento del DNA. I ricercatori sono abbastanza sicuri che i geni coinvolti siano almeno otto, tuttavia non riescono ancora a spiegare chiaramente come provochino le anomalie anatomiche.
Di cosa si occupano questi otto geni?

RUOLO

I geni coinvolti nella sindrome di Noonan hanno un ruolo fisiologico particolare: essi producono delle proteine che consentono la crescita e lo sviluppo delle nostre cellule. In altre parole, queste proteine sono dei fini regolatori, che curano nei minimi dettagli la vita e il destino di ogni singola cellula.
Quando i geni che creano queste proteine mutano, si alterano anche i meccanismi di regolazione cellulare appena descritti, con gravi danni per l'organismo.

I GENI COINVOLTI

Degli otto geni implicati nella sindrome di Noonan, solo quattro sono stati identificati appieno, in quanto mutano con una frequenza apprezzabile dal punto di vista statistico.
Essi sono:

  • PTPN11: la sua mutazione caratterizza il 50% circa dei casi. Risiede nel cromosoma 12 e la scoperta della sua implicazione nella sindrome di Noonan risale al 2001. La proteina, che esso produce, ha un ruolo fondamentale durante lo sviluppo embrionale: governa, infatti, la crescita, il differenziamento e la divisione delle cellule, quelle del cuore in particolare. Si sa per certo che basta un allele mutato perché si manifesti la malattia (dominanza).
  • SOS1: è mutato nel 10-15% dei casi. Si è capito che poteva essere coinvolto nella malattia nel 2006.
  • RAF1: è mutato nel 5-10% dei casi. Si è venuti a conoscenza del suo ruolo solo nel 2007.
  • KRAS: la sua mutazione caratterizza il 2% circa dei casi. La scoperta della sua implicazione è recente: 2006.

Come si può notare, le ricerche relative a questi geni sono alquanto recenti e ciò spiega per quale motivo restino ancora dei punti in sospeso.

EREDITARIET: Š OPPURE NO?

Le mutazioni genetiche, nel 50% dei casi, sono sporadiche (cioè dovute alla casualità), mentre nel restante 50% sono trasmesse da uno dei genitori.
Di solito, quei genitori che trasmettono la malattia ai figli non sanno di essere affetti dalla sindrome di Noonan, in quanto, probabilmente, questa non è una forma grave ed evidente.

Sintomi e segni

La sindrome di Noonan si manifesta con diversi segni caratteristici in più parti del corpo.
Tali segni consistono in anomalie anatomiche più o meno accentuate e in condizioni patologiche più o meno gravi. Infatti, alcuni pazienti manifestano la malattia in modo evidente, sotto ogni profilo; altri, invece, si presentano con una sintomatologia più sfumata o limitata ad alcune sedi.

CARATTERISTICHE PATOLOGICHE PRINCIPALI E SECONDARIE

Tratti del viso insoliti, bassa statura e una serie di difetti cardiaci congeniti sono le anomalie riscontrabili in tutti coloro che soffrono di sindrome di Noonan; per questo motivo, sono considerate le caratteristiche principali della malattia (N.B: il termine congenito significa presente fin dalla nascita).
Sono ritenute, invece, caratteristiche secondarie, in quanto meno comuni delle precedenti, le seguenti anomalie:

  • Facile comparsa di ematomi ed emorragie
  • Difficoltà d'apprendimento e anomalie nel comportamento
  • Deficit visivi di vario genere
  • Linfedema
  • Ipotonia muscolare
  • Perdita dell'udito
  • Infertilità e apparato genitale anomalo
  • Alimentazione difficoltosa (in età infantile)
  • Anomalie scheletriche

I TRATTI DEL VISO

I tratti del viso anomali possono notarsi già quando il paziente è molto piccolo; col tempo, poi, si osserva una loro variazione, diventando permanenti in età adulta.

  • Primissima infanzia (meno di un anno): gli occhi sono distanti l'uno dall'altro e tendono verso il basso. Le orecchie sono basse e orientate verso la parte posteriore della testa. Il solco, presente sopra il labbro superiore, è profondo; il collo è corto e l'attaccatura del capelli, dietro il capo, è bassa.
  • Infanzia: gli occhi cominciano a farsi prominenti, mentre le palpebre si abbassano (ptosi) e diventano più ispessite. Il naso è schiacciato alla radice, ma ha una base larga e una punta bulbosa.
  • Fanciullezza: alle precedenti caratteristiche, si aggiungono un'inespressività del volto, labbra ingrossate e una maggiore lunghezza della faccia.
  • Adolescenza: la fronte diventa ampia e il mento si appuntisce, rendendo così la faccia simile a un triangolo. Si accentuano alcuni tratti del viso, come le linee che partono dal naso e raggiungono gli angoli della bocca, mentre gli occhi diventano meno prominenti. Il collo corto si arricchisce di altri particolari: compaiono le prime pieghe (pterigium colli) e i muscoli del trapezio sono più voluminosi.
  • Età adulta: i solchi che corrono dal naso ai lati della bocca sono profondi ed evidenti. La bocca diventa ancora più prominente e la pelle si fa rugosa e chiara. Gli occhi sono sempre distanti e con le palpebre ispessite e affette da ptosi.

LA BASSA STATURA

Il peso e la lunghezza alla nascita sono normali. Tuttavia, nei primi 18-24 mesi, si osserva che la crescita è lenta e ritardata, rispetto ai bambini della stessa età.

Sintomi Sindrome di Noonan

Figura: il volto di un adulto affetto da sindrome di Noonan. Dal sito: login.aafp.org

Ciò si deve a una questione ormonale (ormone della crescita, GH), ma anche ad alcune difficoltà, che presenta il bambino, nel mangiare.

Il ritardo di crescita si osserva anche durante la fanciullezza e, soprattutto, nella fase della pubertà, quando i ragazzi tendono a svilupparsi improvvisamente. Le differenze dai coetanei, in questo momento della vita, sono palesi.
In assenza di cure, l'altezza nei maschi raggiunge in media i 162 cm, mentre nelle femmine raggiunge i 153 cm. Con i giusti trattamenti terapeutici, l'altezza può rientrare anche nella media normale.

I DIFETTI CARDIACI CONGENITI

L'80% dei pazienti con sindrome di Noonan nasce con dei difetti cardiaci, più o meno gravi. Tali anomalie possono essere:

  • Stenosi della valvola polmonare: si tratta di un restringimento (stenosi) della valvola cardiaca (che consente al sangue di fluire dal ventricolo destro del cuore verso l'arteria polmonare). L'arteria polmonare è deputata al trasporto del sangue nei polmoni, per la sua ossigenazione.
  • Stenosi dell'arteria polmonare: è un restringimento dell'arteria polmonare; questo difetto, come il precedente, limita la quantità di sangue che raggiunge i polmoni per l'ossigenazione.
  • Stenosi Valvola Polmonare

    Figura: uno dei difetti cardiaci tipici della sindrome di Noonan: la stenosi della valvola polmonare. Dal sito: hinsdale86.org

    Cardiomiopatia ipertrofica: si tratta di un'anomala crescita e ispessimento del miocardio, ovvero il muscolo del cuore. Questa condizione altera la funzione cardiaca.
  • Difetto del setto inter-ventricolare (tra i ventricoli) o inter-atriale (tra gli atri): consiste nella formazione di un buco tra la parete di tessuto che separa i ventricoli (o quella che separa gli atri). Ciò fa sì che il sangue possa fluire tra i due compartimenti, causando dei problemi circolatori, talvolta anche gravi.

LE ALTRE ANOMALIE

Trattandosi di numerose manifestazioni, si cercherà di descriverle nei loro tratti principali.

  • Difficoltà d'apprendimento e anomalie del comportamento. L'intelligenza può essere inferiore alla media. Tuttavia, ci sono molti individui che, pur essendo portatori della malattia, hanno un quoziente intellettivo normale.
    Lo stesso discorso vale per il comportamento: in alcuni casi, il paziente è irritabile, ripete suoni e parole di altre persone e ha strane esigenze alimentari.
  • Facile comparsa di ematomi ed emorragie. Nel 50% dei pazienti, le capacità coagulative sono ridotte. Pertanto, le perdite di sangue, anche dopo banali traumi, sono cospicue. È una caratteristica da non trascurare quando si assumono determinati farmaci (aspirina) o ci si sottopone a interventi chirurgici (tutti, da quelli più invasivi alla semplice estrazione di un dente).
  • Deficit visivi di vario genere. Circa la metà dei pazienti ha problemi di vista di vario genere. Strabismo, astigmatismo, miopia, occhio pigro (ambliopia), ipermetropia e nistagmo sono i possibili difetti visivi che possono insorgere in un malato di sindrome di Noonan.
  • Linfedema. Si tratta di un difetto a livello del sistema linfatico. Il fluido linfatico, o linfa, si accumula in alcune sedi del corpo, come le mani e i piedi. Avviene soprattutto durante l'infanzia.
  • Ipotonia muscolare. Si tratta di una riduzione del tono muscolare. È tipica dell'età infantile e della fanciullezza.
  • Perdita dell'udito. Si tratta di un episodio temporaneo, durante l'età giovanile. È dovuto a frequenti otiti dell'orecchio medio.
  • Infertilità e apparato genitale anomalo. I disturbi all'apparato genitale si osservano nel 60% dei pazienti. Spesso, i soggetti sono maschi, i quali soffrono di criptorchidismo (ovvero la mancata discesa di uno o di entrambi i testicoli nello scroto). Per risolvere tale problema, si deve ricorrere alla chirurgia. In caso contrario, ovvero senza l'intervento, l'individuo ha un numero ridotto di spermatozoi, pertanto è meno fertile.
    Le donne con sindrome di Noonan, solitamente, non hanno questi problemi.
  • Alimentazione difficoltosa. È un problema tipico dell'infanzia e che concorre a ritardare la crescita. Il bambino ha problemi con la suzione del latte materno e tende a vomitare dopo ogni pasto.
  • Anomalie scheletriche. Specie nei giovani adolescenti, si possono osservare ipermobilità articolare (ovvero articolazioni con un ampio range di movimento), scoliosi, petto excavatum (o a imbuto), petto carenato e capezzoli distanziati l'uno dall'altro in modo insolito.

QUANDO E PER QUALE MOTIVO RIVOLGERSI A UN MEDICO?

Se si notano, in un bambino, dei tratti facciali come quelli appena descritti, si consiglia di sottoporre il piccolo paziente a un esame pediatrico. Il medico, a quel punto, farà le opportune valutazioni e, qualora sospettasse la sindrome di Noonan, svolgerà i test diagnostici necessari.
In alcuni casi, le anomalie anatomiche sono sfumate, tanto che chi è portatore della malattia non sa di esserne affetto. Tuttavia, anche in questi frangenti la diagnosi è importante, per via dei problemi cardiaci che potrebbero insorgere.

Complicazioni

Le complicazioni relative alla sindrome di Noonan dipendono dal grado di severità della malattia. Pertanto, da questo punto di vista, ogni paziente rappresenta un caso a sé stante.
Tra le principali complicanze, meritano una citazione:

  • Grave ritardo intellettivo
  • Capacità coagulative del sangue estremamente compromesse
  • Formazione di linfedema attorno a organi vitali, come cuore e polmoni
  • Gravi anomalie anatomiche dell'apparato genitale, con ripercussioni su quello urinario (i reni in particolare)

Diagnosi

Una patologia come la sindrome di Noonan, caratterizzata da un numero enorme di segni particolari, può essere diagnosticata anche solo dopo un esame obiettivo. Tuttavia, in alcuni casi la malattia è poco evidente, tanto che, come si è già detto in più occasioni, può passare inosservata fino alla pubertà o all'età adulta (quando cioè insorgono le prime esigenze sessuali del paziente).
In ogni caso, per chiarire eventuali dubbi, esistono dei test genetici assai attendibili, come per esempio il cosiddetto cariotipo.
Una volta diagnosticata la malattia, è importante monitorare, tramite esami specifici, le condizioni patologiche potenzialmente pericolose per il paziente, come i difetti cardiaci o le ridotte capacità coagulative. In base all'esito che hanno questi esami, si potrà stabilire con precisione la gravità di ogni caso considerato.


I segni più importanti all'esame obiettivo:

  • I tratti del volto
  • La lenta crescita staturale
  • Linfedema su mani e piedi
  • Criptorchidismo (nei maschi)

Il monitoraggio si esegue mediante:

Terapia

Trattandosi di una malattia genetica, la sindrome di Noonan non è curabile.
Tuttavia, la sintomatologia che essa produce si può limitare e alleviare mediante delle terapie abbastanza efficaci.

CURA DEI PROBLEMI CARDIACI

Sapere quali sono i disturbi che affliggono il cuore è fondamentale per poter impostare la terapia più adeguata.
Certe anomalie cardiache si possono controllare con un semplice trattamento farmacologico (diuretici, antiaritmici e beta-bloccanti); altre più gravi (per esempio la stenosi della valvola polmonare o i difetti del setto) possono richiedere un intervento chirurgico.
In ogni caso, è fondamentale il monitoraggio periodico, in quanto una situazione all'apparenza innocua può tramutarsi in qualcosa di molto serio e dagli sviluppi drammatici.

CURE ORMONALI PER LA CRESCITA

Spesso, il ridotto sviluppo staturale è dovuto alla scarsa produzione di ormone della crescita, o GH. Pertanto, la somministrazione esogena di un suo analogo (somatropina), creato in laboratorio, ha ottimi effetti, a patto che si segua scrupolosamente il programma terapeutico. Quest'ultimo è molto semplice: iniezioni quotidiane, a partire dai 3-5 anni di vita.
Gli effetti collaterali sono rari e consistono perlopiù in prurito e arrossamento nella zona di iniezione.
Si consigliano dei controlli periodici dei livelli ormonali.

CURA DEI DEFICIT DI APPRENDIMENTO

In alcuni casi, la sindrome di Noonan può compromettere le facoltà intellettive in modo considerevole. In questi frangenti, il paziente ha bisogno di un valido appoggio, soprattutto a scuola.

ALTRI TRATTAMENTI

Per i difetti visivi, possono bastare gli occhiali adatti alla patologia diagnosticata; è raro dover ricorrere alla chirurgia.
Per quanto riguarda i problemi coagulativi, esistono dei farmaci che favoriscono la coagulazione, da somministrare nel momento del bisogno. Inoltre, una raccomandazione da ricordare è di non assumere farmaci anticoagulanti, come l'aspirina e i suoi derivati.
Se il linfedema si forma attorno ad organi critici come il cuore o i polmoni, è possibile effettuare un drenaggio del fluido linfatico, mediante l'inserimento di un tubicino apposito. La chirurgia, in questi casi, è un'eventualità rara.
Infine, per quanto riguarda l'infertilità e i difetti dell'apparato genitale, è possibile risolvere il criptorchidismo con un intervento specifico (N.B: si ricorda al lettore che l'infertilità, nella sindrome di Noonan, è un problema tipicamente maschile).

Prognosi

La prognosi varia da paziente a paziente. In alcuni individui, infatti, la sindrome di Noonan provoca una sintomatologia sfumata e consente una vita quasi normale (a patto che si applichino cure adeguate); in altri, invece, compromette seriamente le capacità intellettive e lo stato di salute generale.
Pertanto, la prognosi può essere positiva (primo caso), ma anche negativa (secondo caso).
Accanto a queste due situazioni estreme, si inseriscono i casi moderati, ovvero delle vie di mezzo tra le forme sfumate non gravi e quelle severe. Di fronte a tali circostanze, affinché la prognosi sia positiva, è fondamentale una diagnosi precoce seguita da un trattamento adeguato e altrettanto precoce. Solo così la prognosi potrà avere un risvolto positivo.

PREVENZIONE

Prevenire le mutazioni sporadiche non è, purtroppo, possibile. Le forme ereditarie, invece, si possono prevenire informando gli individui fertili, affetti da sindrome di Noonan, della possibilità di trasmettere ai figli la malattia.



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