Sindrome di Ehlers Danlos

Generalità

Sindrome di Ehlers Danlos è il nome medico di un raggruppamento di 13 malattie genetiche del tessuto connettivo, che causano soprattutto problemi alla pelle, alle articolazioni e ai vasi sanguigni.

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Nell'insorgenza delle diverse varianti di sindrome di Ehlers Danlos sono implicati sicuramente ben 12 geni, il cui compito, in condizioni di normalità, è produrre un collagene funzionale.
Dalla sindrome di Ehlers Danlos non è possibile guarire; tuttavia, chi soffre di questa spiacevole malattia può contare su vari trattamenti sintomatici, che permettono di controllare abbastanza efficacemente i disturbi principali.

Breve ripasso del tessuto connettivo

Derivante dal mesenchima, il tessuto connettivo è il particolare tessuto del corpo umano che fornisce supporto strutturale e metabolico agli altri tessuti.
Il tessuto connettivo comprende cellule (tra cui fibroblasti, macrofagi, mastociti, plasmacellule, leucociti, adipociti, condrociti, osteociti ecc.) e una sostanza di consistenza variabile interposta tra le suddette cellule, che prende il nome di matrice extracellulare.
Alla voce tessuto connettivo appartengono tessuti come: il tessuto connettivo propriamente detto, il tessuto mucoso, il tessuto adiposo, il tessuto cartilagineo, il tessuto osseo, il sangue, la linfa e il derma.

Cos'è la Sindrome di Ehlers Danlos?

Sindrome di Ehlers Danlos è il nome che accomuna 13 particolari malattie genetiche del tessuto connettivo, le quali colpiscono soprattutto pelle, articolazioni e vasi sanguigni.

Nota importante prima di procedere con la lettura

Sebbene sia più corretto parlare di sindromi di Ehlers Danlos, la versione singolare "sindrome di Ehlers Danlos" rappresenta il modo più utilizzato per riferirsi alla totalità delle sopraccitate 13 malattie.

La sindrome di Ehlers Danlos è anche nota con la sigla EDS, che è l'acronimo inglese di Ehlers-Danlos Syndrome.

Le 13 malattie: quali sono?

Le 13 malattie riportate sotto la voce "sindrome di Ehlers Danlos" sono:

  • La EDS di tipo ipermobile;
  • La EDS di tipo classico;
  • La EDS di tipo vascolare;
  • La EDS con cifoscoliosi;
  • La EDS di tipo artrocalasico;
  • La EDS con dermatosparassi;
  • La EDS di tipo simile al classico;
  • La EDS di tipo spondilo-cheiro-displasico;
  • La EDS di tipo muscolo-contratturale;
  • La EDS con miopatia;
  • La EDS con periodontite;
  • La EDS di tipo cardio-valvolare.

Questa classificazione è molto recente (risale infatti al 2017) ed è, di fatto, il risultato della revisione di una vecchia classificazione della sindrome di Ehlers Danlos (anno 1997), la quale includeva soltanto 6 di queste malattie.

Epidemiologia

Secondo le stime più attendibili, nascerebbe affetto da sindrome di Ehlers Danlos un individuo su 5.000.
Studi relativi alla diffusione nella popolazione generale dei 13 tipi di sindrome di Ehlers Danlos hanno evidenziato che:

  • La sindrome di Ehlers Danlos ipermobile e la sindrome di Ehlers Danlos classica sono, rispettivamente con un caso ogni 5.000-20.000 e un caso ogni 20.000-40.000, le due varianti patologiche più comuni;
  • Le sindromi di Ehlers Danlos diverse da quelle precedentemente menzionate sono da considerarsi malattie molto rare, che interessano pochissimi individui al Mondo (es: i casi mondiali di sindrome di Ehlers Danlos con dermatosparassi sono, secondo le ultime notizie, soltanto 10).

Cause

La sindrome di Ehlers Danlos è dovuta a una mutazione – ossia un cambiamento anomalo – in uno o più dei seguenti 12 differenti geni: COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, TNXB, ADAMTS2, PLOD1, B4GALT7, DSE, D4ST1 e CHST14.
In un individuo, le mutazioni a carico dei suddetti geni può essere di natura ereditaria – cioè trasmessa da uno o entrambi i genitori – oppure acquisita in modo del tutto spontaneo nel corso dello sviluppo embrionale – cioè dopo che lo spermatozoo ha fecondato l'uovo e ha avuto inizio l'embriogenesi.

Curiosità

Secondo recenti studi di genetica, ancora tutti da confermare, la comparsa della sindrome di Ehlers Danlos dipenderebbe da ulteriori 7 diversi geni, oltre ai 12 sopra riportati.

Quali sono le normali funzioni dei 12 geni associati a EDS? Cosa accade invece quando sono mutati?

Premessa: i geni presenti sui cromosomi umani sono sequenze di DNA che hanno il compito di produrre proteine fondamentali in processi biologici indispensabili alla vita, tra cui la crescita e la replicazione cellulare.

Quando sono sani (cioè privi di mutazioni), i 12 geni correlati alla sindrome di Ehlers Danlos, producono enzimi e proteine fibrose fondamentali alla corretta produzione, elaborazione e strutturazione finale del collagene. Situato nella matrice extracellulare, il collagene è la più importante proteina con funzione strutturale dei vari tessuti connettivi del corpo umano.
Quando invece sono portatori di mutazione, i 12 geni associati alla sindrome di Ehlers Danlos perdono la capacità di generare i suddetti enzimi o proteine fibrose e ciò comporta la composizione finale di un collagene poco funzionale, non sufficientemente efficace nella sua azione strutturale; dalla presenza generalizzata (cioè in tutto il corpo) di un collagene difettoso dipende l'indebolimento dei tessuti connettivi di pelle, ossa, articolazioni, vasi sanguigni ecc.
La tabella sottostante riporta le precise funzioni dei 12 geni connessi alla sindrome di Ehlers Danlos, specificando anche, per la maggior di loro, in quali tipi patologici sono coinvolti (quando, ovviamente, sono mutati).

Proteine fibrose Enzimi

COL1A1

Coinvolto in: sindromi di Ehlers Danlos di tipo classico (raramente) e di tipo artrocalasico.

ADAMTS2

Coinvolto in: sindrome di Ehlers Danlos con dermatosparassi.

COL1A2

Coinvolto in: sindromi di Ehlers Danlos di tipo artrocalasico e di tipo cardio-valvolare.

PLOD1

Coinvolto in: sindrome di Ehlers Danlos con cifoscoliosi.

COL3A1

Coinvolto in: sindrome di Ehlers Danlos di tipo vascolare.

B4GALT7

Coinvolto in: sindrome di Ehlers Danlos di tipo spondilo-cheiro-displasico.

COL5A1

Coinvolto in: sindrome di Ehlers Danlos di tipo classico.
DSE

COL5A2

Coinvolto in: sindrome di Ehlers Danlos di tipo classico.

D4ST1

Coinvolto in: sindrome di Ehlers Danlos di tipo muscolo-contratturale.

TNXB

Coinvolto in: sindrome di Ehlers Danlos di tipo simile al classico.

CHST14

Coinvolto in: sindrome di Ehlers Danlos di tipo muscolo-contratturale.

È più comune la forma ereditaria o la forma non ereditaria?

È difficile stabilire se la sindrome di Ehlers Danlos sia più spesso ereditaria o frutto di una mutazione acquisita nel corso dello sviluppo embrionale. A ostacolare le conclusioni su questo aspetto sono le numerose tipologie della malattia in esame e la diversa tendenza ai fenomeni di mutazioni spontanea dei vari geni implicati.

Ereditarietà della sindrome di Ehlers Danlos

Laddove la trasmissione della sindrome di Ehlers Danlos avviene per via genitoriale, l'ereditarietà varia da autosomica dominante ad autosomica recessiva a seconda del tipo patologico considerato.
Tra le sindromi di Ehlers Danlos equiparabili a una malattia autosomica dominante, figurano: il tipo ipermobile, il tipo classico, il tipo vascolare, il tipo artrocalasico e il tipo con periodontite; tra le sindromi di Ehlers Danlos equiparabili invece a una malattia autosomica recessiva, rientrano: il tipo simile al classico, il tipo con dermatosparassi, il tipo con cifoscoliosi, il tipo spondilo-cheiro-displasico, il tipo cardio-valvolare e il tipo muscolo-contratturale.
Da questi elenchi, rimane fuori soltanto il tipo miopatico, il quale, per ragioni ancora poco chiare, può comportarsi sia come una malattia autosomica dominante sia come una malattia autosomica recessiva.

Per capire in breve…

  • Ogni gene umano è presente in due copie, chiamate alleli, una di provenienza materna e una di provenienza paterna.
  • Una malattia ereditaria è a trasmissione autosomica dominante quando, per manifestarsi, è sufficiente la mutazione di una sola copia del gene che la causa.
  • Una malattia ereditaria è a trasmissione autosomica recessiva quando, per manifestarsi, è necessaria la mutazione di entrambe le copie del gene che la causa.

Sintomi e Complicazioni

Dovuti all'assenza di un collagene funzionale, i sintomi e i segni della sindrome di Ehlers Danlos variano in funzione del tipo patologico considerato, anche se – è opportuno precisarlo – alcuni di loro (es: i problemi articolari e le alterazioni cutanee) ricorrono in quasi la totalità delle varianti.

Tipo ipermobile

La sindrome di Ehlers Danlos di tipo ipermobile è causa di:

Le principali complicanze derivano dall'ipermobilità articolare; da questa, infatti, possono scaturire estesi danni alle articolazioni e conseguente invalidità.

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Tipo classico

La sindrome di Ehlers Danlos di tipo classico provoca:

  • Pelle estremamente elastica (iperestensibilità cutanea) liscia, fragile, facilmente soggetta a lividi e che guarisce male;
  • Ipermobilità articolare alle grandi e alle piccole articolazioni;
  • Predisposizione agli ematomi, soprattutto nei punti anatomici soggetti a pressione (es: gomiti);
  • Ipotonia.

Le complicanze principali consistono in danni alle articolazioni (conseguenze dell'ipermobilità articolare) e in cicatrici profonde, dovute alle anomalie della pelle.

Tipo vascolare

La sindrome di Ehlers Danlos di tipo vascolare è responsabile di:

Le complicanze tipiche sono: la rottura dei vasi sanguigni più importanti e di organi come l'intestino (dipende dall'estrema fragilità di questi organi), la tendenza a soffrire di pneumotorace e la lesione ricorrente di muscoli e tendini.

Tipo con cifoscoliosi

La sindrome di Ehlers Danlos con cifoscoliosi è tipicamente associata a: ipotonia alla nascita, ritardo nello sviluppo motorio, scoliosi progressiva combinata a cifosi (cifoscoliosi) e fragilità della sclera oculare; inoltre, in un discreto numero di pazienti, può essere causa anche di: fragilità delle arterie, predisposizione ai lividi, osteopenia, anomalie corneali, dita anormalmente lunghe e sottili (aracnodattilia), arti insolitamente lunghi, pectus excavatum e petto carenato.

Tipo artrocalasico

La sindrome di Ehlers Danlos di tipo artrocalasico è correlato a: grave ipermobilità articolare, lussazione congenita dell'anca, pelle fragile ed elastica, predisposizione cutanea ai lividi, ipotonia, cifoscoliosi e lieve osteopenia.

Tipo con dermatosparassi

La sindrome di Ehlers Danlos con dermatosparassi è causa di: pelle fragile, predisposta ai lividi e che guarisce male, alterato processo di cicatrizzazione della cute, pelle cadente (specie sul viso), ernie ricorrenti, sindrome della cornea fragile, cheratoglobo progressivo a insorgenza precoce e sclere blu.

Tipo simile al classico

La sindrome di Ehlers Danlos simile al tipo classico presenta una sintomatologia sovrapponibile a quella tipica della sindrome di Ehlers Danlos di tipo classico.

Tipo spondilo-cheiro-displasico

La sindrome di Ehlers Danlos di tipo spondilo-cheiro-displasico è associata a: bassa statura, ipotonia muscolare e incurvamento degli arti.

Tipo muscolo-contratturale

La sindrome di Ehlers Danlos di tipo muscolo-contratturale è responsabile di: piede equino, anomalie cranio-facciali, iperestensibilità della pelle, facilità alle contusioni, fragilità della pelle, cicatrizzazione alterata, insolito aumento delle rughe palmari e contratture multiple congenite in flessione.

Tipo con miopatia

La sindrome di Ehlers Danlos con miopatia è tipicamente connessa a: ipotonia muscolare congenita, problemi alle articolazioni maggiori (es: gomito, ginocchio e anca) e ipermobilità delle articolazioni distali (es: caviglia, dita di mani e piedi ecc.).

Tipo con periodontite

La sindrome di Ehlers Danlos con periodontite provoca periodontite (o parodontite) grave, progressiva e a esordio precoce, e problemi gengivali.

Tipo cardio-valvolare

La sindrome di Ehlers Danlos di tipo cardio-valvolare è tipicamente correlata a: problemi cardio-valvolari progressivi, ipermobilità articolare alle piccole articolazioni e alterazioni cutanee (es: iperestensibilità cutanea, pelle fragile, predisposizione ai lividi e anomalo processo di cicatrizzazione).

Diagnosi

Di norma, per formulare la diagnosi di sindrome di Ehlers Danlos, i medici si servono delle informazioni provenienti da:

  • L'esame obiettivo, cioè l'osservazione medica dei sintomi e dei segni esibiti dal paziente;
  • L'anamnesi, ossia lo studio critico della sintomatologia tramite specifiche domande, combinato a una disamina della storia familiare del paziente;
  • Un test genetico, ovverosia l'analisi del DNA finalizzata a rilevare mutazioni a carico di geni critici. La valutazione del profilo genetico del paziente rappresenta sempre l'ultimo tassello dell'iter diagnostico, in quanto è l'esame di conferma, sia quando l'esame obiettivo e l'anamnesi sono stati sufficientemente esaustivi sia (e a maggior ragione) quando l'esame obiettivo e l'anamnesi sono stati poveri d'informazioni.

 

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Il test genetico: esame di conferma ma non solo

Il test genetico è importante non solo perché rappresenta l'esame di conferma diagnostica, ma anche perché, rilevando il preciso gene mutato, consente di definire con assoluta certezza il tipo di sindrome di Ehlers Danlos presente. Fino a prima del test genetico, infatti, ogni conclusione relativa alla variante di sindrome di Ehlers Danlos in atto si basava solamente sull'osservazione della sintomatologia.

Terapia

Attualmente, la sindrome di Ehlers Danlos è incurabile (nel senso che non è possibile guarire da essa) e gli unici trattamenti a disposizione di chi ne è portatore sono sintomatici, ossia mirati ad alleviare la sintomatologia e prevenire le complicanze più gravi.

Lo sapevi che…

Per poter guarire da una malattia come la sindrome di Ehlers Danlos bisognerebbe eliminare la mutazione genetica o annullarne gli effetti in modo tale che il collagene sia normale e funzionale.

Terapia sintomatica: in cosa consiste?

Nell'elenco dei trattamenti sintomatici per la gestione della sindrome di Ehlers Danlos, figurano:

FARMACI ANTIDOLORIFICI

I farmaci antidolorifici servono ad attenuare la sintomatologia dolorosa correlata a problematiche articolari, muscolari o scheletriche, che, a seconda del tipo di sindrome di Ehlers Danlos, possono essere più o meno presenti.
Tra i farmaci antidolorifici più impiegati in presenza di sindrome di Ehlers Danlos, meritano una citazione il naprossene (un FANS), l'ibuprofene (un altro FANS), il paracetamolo e gli analgesici oppiacei (riservati ai casi più critici).

FARMACI IPOTENSIVI

I farmaci ipotensivi – ossia i medicinali deputati a ridurre la pressione arteriosa – servono a proteggere i fragili vasi sanguigni di chi è portatore di sindrome di Ehlers Danlos. Una pressione bassa, infatti, comporta che il sangue circolante abbia un impatto meno potente sulle pareti dei vasi sanguigni (l'alta pressione, invece, ha l'effetto contrario).

FISIOTERAPIA

La fisioterapia per chi soffre di sindrome di Ehlers Danlos consiste in esercizi finalizzati al rinforzo muscolare e al miglioramento della stabilità articolare. Muscoli più forti e articolazioni più stabili, infatti, riducono il rischio di distorsione e lussazione articolare.

TERAPIA OCCUPAZIONALE

La terapia occupazionale per chi soffre di sindrome di Ehlers Danlos prevede:

  • L'adattamento dell'ambiente domestico secondo quelle che sono le sue esigenze fisiche;
  • L'insegnamento di come utilizzare e preservare al meglio le articolazioni più a rischio di complicanze;
  • L'inserimento in un contesto sociale, al fine di alleggerire la consapevolezza di essere un malato cronico.

STRUMENTI ORTOPEDICI

Gli strumenti ortopedici servono a proteggere le articolazioni dalle conseguenze peggiori che la sindrome di Ehlers Danlos può avere su di loro.
Tra gli strumenti ortopedici più impiegati in presenza di sindrome di Ehlers Danlos, rientrano la sedia a rotelle, il tutore per ginocchia e il tutore per caviglie.

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CHIRURGIA ARTICOLARE

Comprensiva di interventi come il debridement articolare, l'artroplastica, la capsulorrafia e la sostituzione dei tendini lesionati con protesi, la chirurgia articolare serve ai malati di sindrome di Ehlers Danlos per prevenire alcune gravi complicanze alle articolazioni o per curare alcune gravi problematiche a carico di quest'ultime (es: dolore insostenibile, danno esteso, instabilità severa ecc.).

CHIRURGIA VASCOLARE

In presenza di sindrome di Ehlers Danlos, la chirurgia vascolare è indicata quando c'è un concreto rischio di complicanze a carico dei vasi sanguigni o quando c'è una grave lesione a carico dei vasi sanguigni.

Prognosi

La prognosi per chi soffre di sindrome di Ehlers Danlos varia in relazione al tipo patologico presente. Alcuni tipi di sindrome di Ehlers Danlos, infatti, sono più più gravi e pericolosi di altri (es: il tipo vascolare è tra i più gravi).
È doveroso, tuttavia, puntualizzare anche che, per motivi sconosciuti, la severità dei sintomi può differire notevolmente tra i malati di uno stesso tipo di sindrome di Ehlers Danlos (alcuni pazienti stanno meglio di altri); ciò rende ogni discorso relativo alla prognosi più complesso di quanto era in principio.

Prevenzione

La sindrome di Ehlers Danlos è una condizione impossibile da prevenire.