Sindrome di Crouzon

Generalità

La sindrome di Crouzon è una rara malattia genetica, che determina la presenza di craniosinostosi e di altre anomalie facciali alquanto particolari.
A provocarne la comparsa sono determinate alterazioni del DNA che costituisce i geni FGFR2 e FGFR3; questi elementi genetici sono coinvolti nel processo di maturazione ossea durante lo sviluppo embrionale.
Sindrome di CrouzonI sintomi e i segni più caratteristici sono quelli derivanti dalla presenza di craniosinostosi; tuttavia non bisogna dimenticare che i pazienti possono mostrare deficit acustici, problemi alla mandibola o alla mascella e anomalie cutanee.
La terapia consiste in una serie di interventi chirurgici, finalizzati alla risoluzione dei sintomi più importanti e più pericolosi.
Attualmente, la prognosi tende a essere, molto spesso, positiva.

Richiami di genetica

Prima di procedere con la descrizione della sindrome di Crouzon, è utile rivedere alcuni fondamentali concetti di genetica.

Che cos'è il DNA? È il patrimonio genetico, in cui sono scritti i tratti somatici, le predisposizioni, le doti fisiche, il carattere ecc. di un organismo vivente. È contenuto in tutte le cellule del corpo aventi un nucleo, in quanto si trova all'interno di questo.
Che cosa sono i   cromosomi? Secondo la definizione, i cromosomi sono le unità strutturali in cui si organizza il DNA. Le cellule umane contengono, nel loro nucleo, 23 paia di cromosomi omologhi (22 di tipo autosomico non sessuale e un paio di tipo sessuale); ciascun paio è diverso da un altro, in quanto contiene una sequenza di geni specifica.
Che cosa sono i geni? Sono dei brevi tratti, o sequenze, di DNA con un significato biologico fondamentale: da essi, infatti, derivano le proteine, ovvero delle molecole biologiche fondamentali per la vita. Nei geni, vi è "scritto" parte di ciò che siamo e che diventeremo.
Ogni gene è presente in due versioni, gli alleli: un allele è di provenienza materna, quindi trasmesso dalla madre; l'altro allele è di provenienza paterna, pertanto trasmesso dal padre.
Che cos'è una mutazione genetica? È un errore all'interno della sequenza di DNA, che forma un gene. A causa di quest'errore, la proteina derivante è difettosa oppure completamente assente. In entrambi i casi, gli effetti possono essere deleteri sia per la vita della cellula, in cui avviene la mutazione, sia per quella dell'organismo nella sua totalità. Fanno capo a una o più mutazioni genetiche le malattie congenite e le neoplasie (ovvero i tumori).

Cos'è la sindrome di Crouzon

La sindrome di Crouzon è una rara condizione genetica, caratterizzata da craniosinostosi e da un'innaturale sviluppo di alcuni elementi facciali, tra cui occhi, naso, mandibola e mascella.
È una malattia congenita, le cui caratteristiche tipiche possono evidenziarsi già durante i primi istanti di vita.

SIGNIFICATO DI CRANIOSINOSTOSI

Craniosinostosi è il termine con cui i medici indicano la fusione prematura di una o più suture craniche.

Crouzon
Dal sito: thecraniofacialcenter.com

Le suture craniche sono le articolazioni di tipo fibroso che uniscono tra loro le ossa della volta cranica (cioè le ossa frontali, temporali, parietali e occipitali).
In condizioni di normalità, la fusione delle suture craniche avviene in epoca post-natale (alcuni processi terminano perfino alla soglia dei 20 anni). Questo lungo processo di fusione permette all'encefalo di accrescersi e svilupparsi in maniera adeguata.
Se, come nel caso delle craniosinostosi, la fusione ha luogo troppo precocemente - quindi durante la vita prenatale, perinatale* o nella prima infanzia - gli elementi encefalici (cervello, cervelletto e tronco encefalico) e alcuni organi di senso (occhi in particolare) subiscono un'alterazione di forma e crescita.


*Il termine perinatale fa riferimento al periodo di vita che va dalla 27esima settimana di gestazione ai primi 28 giorni successivi al parto.

ORIGINE DEL NOME

La sindrome di Crouzon deve il suo nome al medico francese Octave Crouzon, il quale ha il merito di averne descritto per primo le caratteristiche cliniche principali.
Crouzon è vissuto tra la fine del 1800 e i primi decenni del 1900, esattamente dal 1874 al 1938. Inizialmente, per definire la sindrome che poi prese il suo nome, utilizzò il termine di disostosi craniofacciale.

Cause della sindrome di Crouzon

La sindrome di Crouzon insorge a seguito di una mutazione del gene FGFR2, localizzato sul cromosoma 10, o del gene FGFR3, localizzato sul cromosoma 4.
FGFR è l'acronimo inglese di Fibroblast Growth Factor Receptor, che tradotto in italiano è: Recettore per il Fattore di Crescita dei Fibroblasti.
Il ruolo funzionale dei geni FGFR2 e FGFR3 è produrre, ciascuno, una proteina recettoriale, con a sua volta il compito di regolare la maturazione e lo sviluppo embrionale del tessuto osseo.
Secondo le teorie dei ricercatori, le mutazioni a carico di FGFR2 e FGFR3 iper-stimolerebbero questi stessi geni, i quali, una volta più attivi, indurrebbero una maturazione anticipata di alcuni tessuti ossei, tra cui quelli costituenti il cranio.

GENETICA

Le mutazioni genetiche responsabili della sindrome di Crouzon possono avere origine ereditaria oppure possono insorgere spontaneamente dopo il concepimento.
Nel primo caso, la condizione morbosa - che i medici chiamano anche sindrome di Crouzon ereditaria - ha tutte le caratteristiche di una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante (o malattia ereditaria dominante). Per un lettore inesperto di genetica, ciò significa che:

  • La malattia e i suoi sintomi si manifestano anche in presenza di un solo allele genico mutato (non importa se proveniente dalla madre o dal padre), in quanto quest'ultimo è dominante su quello sano.
  • È sufficiente un genitore portatore della mutazione, per avere la malattia in parte della progenie.
  • La probabilità che nasca un figlio malato, da una coppia dove solo uno dei due componenti porta con sé la mutazione, è del 50%.

Nel secondo caso, invece, la condizione morbosa - che gli esperti indicano con la terminologia di sindrome di Crouzon non-ereditaria - è frutto di un evento sporadico anomalo, che altera il DNA durante la crescita embrionale del feto.


Riepilogo del significato dei termini ereditaria, autosomica e dominante
  • Ereditaria: significa che i genitori trasmettono alla progenie (cioè ai figli) l'alterazione genetica responsabile della malattia.
  • Autosomica: significa che la mutazione responsabile della malattia risiede in un cromosoma non sessuale, quindi autosomico.
  • Dominante: significa che la malattia provoca sintomi e segni anche quando solo un allele del gene responsabile è mutato. In termini più semplici, è come se l'allele con la mutazione avesse più potere dell'allele sano.

EPIDEMIOLOGIA

Secondo alcune stime relative al tasso d'incidenza della sindrome di Crouzon, un bambino ogni 60.000 circa nascerebbe con questa rara condizione morbosa.
La sindrome di Crouzon rappresenta il 4,5% dei casi di craniosinostosi.

Sintomi, segni e complicazioni

I pazienti con sindrome di Crouzon presentano un quadro sintomatologico ben preciso, che in genere consiste in:

  • Problemi legati alla craniosinostosi, tra cui:
    • Craniosinostosi tipologie
      Da https://en.wikipedia.org/wiki/Plagiocephaly
      Brachicefalia, che è lo schiacciamento della parte posteriore della testa. Consegue la fusione prematura delle suture craniche coronali (craniosinostosi coronale).
      Se non trattata, può pregiudicare la crescita dell'encefalo e lo sviluppo delle capacità cognitive.
      Rappresentano un'alternativa alla brachicefalia: la trigonocefalia (fusione delle sutura metopica), la dolicocefalia (fusione della sutura sagittale) e la plagiocefalia (fusione delle suture coronali).
    • Esoftalmo, che è il termine indicante la protrusione dei bulbi oculari. Potrebbe implicare la presenza di problemi d vista.
    • Ipertelorismo oculare, cioè occhi esageratamente distanti l'uno dall'altro. Con l'esoftalmo, può peggiorare i problemi visivi.
    • Naso deforme, generalmente a forma di becco. Se grave o non curata chirurgicamente, questa anomalia può dar luogo a problemi respiratori o agli stessi sintomi della sindrome delle apnee ostruttive del sonno.
    • Aumento della pressione endocranica. È una circostanza nota anche con il nome di ipertensione endocranica. La sua presenza si spiega con il fatto che le strutture encefaliche non hanno il giusto spazio per accrescersi.
      Riscontrabile solitamente verso la media-tarda infanzia, l'ipertensione endocranica è potenziale causa di mal di testa, vomito e dolore agli occhi.
    • Idrocefalo, che è il frutto di un incremento del fluido cefalorachidiano, contenuto nello spazio subaracnoideo e nei ventricoli cerebrali.
    • Malformazione di Arnold-Chiari (o sindrome di Arnold-Chiari). È una deformità con sede alla base del cranio.

      *Idrocefalo e malformazione di Arnold-Chiari sono generalmente due complicanze che insorgono in assenza di trattamenti adeguati.

  • Anomalie a livello della mandibola e della mascella.
    La prima ha dimensioni più piccole del normale, mentre la seconda tende a sporgere verso l'esterno. Tutto ciò modifica la forma del palato e l'impalcatura dentaria (assenza di alcuni denti ecc), con ripercussioni (talvolta anche gravi) sulla fonazione e sulla masticazione.
    Alcuni pazienti nascono con labioschisi (labbro leporino) o palatoschisi.
  • Problemi di udito.
    Il 55% dei pazienti con sindrome di Crouzon nasce senza i canali uditivi o con grosse anomalie a loro carico. Ciò comporta una capacità acustica assente o fortemente ridotta.
    Alcuni soggetti sviluppano in età adulta un insieme di problemi uditivi, riconducibile al quadro clinico tipico della sindrome di Ménière.
  • Problemi articolari a livello del collo.
    Riguardano il 30% dei casi di sindrome di Crouzon.
  • Anomalie cutanee.
    I pazienti con sindrome di Crouzon sostenuta da FGFR3 mutato presentano acanthosis nigricans, una dermatosi caratterizzata da un aumento di spessore (ipercheratosi) e un inscurimento (iperpigmentazione) della pelle.

Altre due anomalie anatomiche, associate (seppure raramente) alla sindrome di Crouzon

SINDROME DI CROUZON E QUOZIENTE INTELLETTIVO

Grazie anche alle attuali possibilità di cura della craniosinostosi, oggi il 97% dei pazienti con sindrome di Crouzon possiede un'intelligenza normale.

Diagnosi

Un pediatra esperto potrebbe essere in grado di diagnosticare la sindrome di Crouzon per mezzo del solo esame obiettivo.
In presenza di qualsiasi dubbio o perplessità, per arrivare a una conclusione precisa risultano fondamentali:

  • Le immagini radiologiche, fornite dai raggi X o dalla TAC alla testa
  • Un esame genetico, finalizzato alla ricerca di eventuali mutazioni del DNA.

ESAME OBIETTIVO

L'esame obiettivo consiste nell'analisi accurata della testa e delle anomalie presenti su questa.
Le deformità craniche, indotte dalla craniosinostosi (per esempio la brachicefalia), sono tra i segni clinici più caratteristici della sindrome di Crouzon e sui quali il medico basa parte delle proprie conclusioni diagnostiche.

ESAMI RADIOLOGICI

I raggi X e la TAC alla testa mostrano quali suture craniche si sono fuse prematuramente.
La craniosinostosi che caratterizza la sindrome di Crouzon interessa le suture coronali, quindi una riscontrata fusione a livello di quest'ultime è un'informazione molto spesso determinante ai fini diagnostici.

ESAME GENETICO

Oltre a mostrare se il DNA presenta mutazioni, l'esame genetico consente di identificare l'esatto gene che causa la sindrome di Crouzon, se FGFR2 o FGFR3.

Terapia

Oggi, i portatori di sindrome di Crouzon possono contare su vari trattamenti, a seconda della gravità della condizione e della sintomatologia.
Infatti, i medici hanno provveduto a garantire:

  • Un intervento chirurgico per la risoluzione della craniosinostosi e dei suoi sintomi.
  • Supporti acustici, in caso di problemi uditivi.
  • Terapie per il miglioramento delle capacità di linguaggio.
  • Terapie chirurgiche per il miglioramento delle anomalie alla mascella e alla mandibola.
  • Un intervento chirurgico, noto come tracheostomia, per la risoluzione dei problemi respiratori.

Nota bene: la sindrome di Crouzon è una condizione morbosa che deriva da un'alterazione genetica del DNA impossibile da curare. Quindi, di fatto, i medici trattano la patologia soltanto sotto il profilo sintomatologico.

CHIRURGIA PER LA CRANIOSINOSTOSI

Gli obiettivi terapeutici dell'operazione chirurgica sono due:

  • Fornire alle strutture encefaliche e agli occhi quello spazio, che serve loro per svilupparsi e funzionare al meglio.
  • Dare alla testa una forma normale, quindi risolvere il problema della brachicefalia.

I chirurghi hanno la possibilità di eseguire l'intervento in due modalità (o approcci) differenti: tramite un'operazione di chirurgia tradizionale - detta anche “a cielo aperto” - oppure tramite un'operazione di chirurgia endoscopica.
L'intervento “a cielo aperto” prevede l'esecuzione di un'incisione sulla testa, attraverso la quale il medico operante estrae l'osso o le ossa craniche malformate e che devono essere rimodellate. Al termine del rimodellamento, il chirurgo reinserisce le strutture ossee precedentemente estratte e richiude l'incisione con dei punti di sutura.
L'intervento di chirurgia endoscopica, invece, prevede l'utilizzo di un endoscopio e la pratica di una piccolissima incisione sulla testa, attraverso cui il medico operante inserisce l'endoscopio stesso.
L'endoscopio è di fatto un tubo sottile e flessibile, munito di una telecamera a fibre ottiche (nell'estremità inserita nel cranio) e collegato a un monitor. Tramite questo particolare strumento e le immagini che esso proietta sul monitor, il chirurgo è in grado di separare le suture craniche fusesi prematuramente, con notevole precisione e senza ricorrere a incisioni cutanee e a estrazioni ossee.
Il momento migliore per eseguire l'intervento è, secondo gli esperti, durante la primissima infanzia (primi 12 mesi di vita), in quanto le ossa sono più facilmente modellabili.
Tuttavia, è opportuno ricordare che minore è l'età del paziente, più elevato è il rischio di una rifusione delle medesime suture craniche (recidiva). In caso di recidiva, occorre ripetere l'operazione chirurgica.


Secondo alcune ricerche statistiche, il 10-20% dei soggetti di età molto giovane, sottoposti a intervento di craniosinostosi, ha bisogno di sottoporsi a una seconda operazione, per colpa di una recidiva.

TRATTAMENTO DEI PROBLEMI ACUSTICI

Oltre a prescrivere l'utilizzo di supporti acustici, i medici raccomandano anche dei periodici controlli delle facoltà uditive, in quanto questo è il modo migliore per prevenire eventuali peggioramenti dei problemi in atto.

TERAPIE CHIRURGICHE PER LE ANOMALIE DI MASCELLA E MANDIBOLA

Il trattamento delle anomalie mascellari e mandibolari comprende l'intervento chirurgico per il riallineamento della mascella e/o della mandibola, alcune cure odontoiatriche per la sistemazione delle arcate dentarie e l'operazione per la risoluzione del labbro leporino e/o della palatoschisi.

TRACHEOSTOMIA

La tracheostomia è l'operazione chirurgica tramite cui il medico crea, a livello del collo (dove passa la trachea), una via di passaggio per l'aria destinata ai polmoni. Ciò permette, a chi si sottopone a questo intervento, di respirare nuovamente e in modo corretto.
Per convogliare l'aria nei polmoni, serve un piccolo tubo, detto cannula trascheostomica, che è delle dimensioni giuste per l'inserimento in trachea.

Prognosi

In generale, la prognosi dipende dalla gravità della craniosinostosi: se quest'ultima è curabile con buoni risultati, i pazienti con sindrome di Crouzon possono godere di una vita quasi normale.



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