Retinoblastoma

Il retinoblastoma (Rb) è un tumore oculare maligno che si sviluppa dalle cellule della retina. Questa neoplasia può insorgere a qualsiasi età, ma l'esordio è più comune durante l'infanzia prima dei cinque anni.

RetinoblastomaCirca il 60% dei casi di retinoblastoma insorge in maniera sporadica, mentre il 40% dei bambini presenta la forma ereditaria. L'insorgenza del tumore è causata da una specifica anomalia genetica, che induce le cellule della retina a crescere rapidamente e senza controllo; il gene alterato può essere ereditato dai genitori (40% dei casi) o svilupparsi in modo casuale durante la vita fetale. Solitamente, il retinoblastoma è unilaterale, ma può verificarsi in entrambi gli occhi (bilaterale).

Il tumore infantile è aggressivo: il retinoblastoma può diffondersi a linfonodi, ossa o midollo osseo. Raramente, coinvolge il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale).

Circa il 90% dei bambini con retinoblastoma presenta una prognosi (probabilità di guarigione) positiva, purché la diagnosi sia precoce ed il trattamento inizi prima della diffusione del tumore. Quando possibile, l'obiettivo dell'intervento medico è rivolto a preservare la visione del paziente.

Cause

La serie di eventi che porta all'insorgenza del tumore è complessa. Questa inizia quando le cellule della retina sviluppano una mutazione (o delezione), che coinvolge il gene oncosoppressore RB1, localizzato sulla banda q14 del cromosoma 13 (13q14).
Ogni cellula ha normalmente due geni RB1:

  • Se almeno una copia del gene funziona correttamente, il retinoblastoma non insorge (ma aumenta il rischio);
  • Quando entrambe le copie del gene sono mutate o mancanti, compare una proliferazione incontrollata delle cellule.

In molti casi, non è chiaro cosa esattamente induca i cambiamenti nel gene RB1 (retinoblastoma sporadico); questi possono derivare da errori genetici casuali, che si verificano, ad esempio, durante la riproduzione e la divisione cellulare. Tuttavia, è noto che le anomalie genetiche alla base del retinoblastoma possono anche essere trasmesse dai genitori ai figli, con un modello di ereditarietà autosomica dominante. Ciò significa che se un genitore è portatore di un gene mutato (dominante), ogni bambino avrà una probabilità del 50% di ereditarlo e del 50% di avere un corredo genetico normale (geni recessivi).


Individuo normale sano Una cellula può inattivare occasionalmente uno dei suoi geni RB1 normali (per l'insorgenza del retinoblastoma sono necessari 2 eventi inattivanti, uno per ciascun allele). Risultato: nessun tumore.
Retinoblastoma ereditario (con gene Rb mutante ereditato)
  • Una cellula occasionale inattiva la sua sola copia normale del gene RB1 (una copia è già mutata);
  • La perdita delle due copie di RB1 porta ad un'eccessiva proliferazione della retina.
Risultato: l'eccessiva proliferazione cellulare induce il retinoblastoma nella maggior parte delle persone con mutazione ereditata.
Retinoblastoma non ereditario (sporadico)
  • Una cellula occasionale inattiva uno dei suoi geni RB1 normali;
  • Viene inattivata la seconda copia del gene RB1;
  • La perdita delle due copie di RB1 induce un'eccessiva proliferazione cellulare che porta a retinoblastoma.
Risultato: soltanto una persona normale su 30.000 sviluppa il tumore.

Caratteristiche genetiche e molecolari

  • Il retinoblastoma è stato il primo tumore ad essere associato direttamente ad un'anomalia genetica (delezione o mutazione della banda q14 del cromosoma 13).
  • RB1 codifica per la proteina pRb, la quale svolge un ruolo chiave nel ciclo cellulare: consente la replicazione del DNA e la progressione del ciclo cellulare, poiché partecipa al controllo della trascrizione dei geni di fase S (G1 → †’S).
  • Oltre al retinoblastoma, il gene RB1 è inattivato in carcinomi della vescica, della mammella e del polmone.

Retinoblastoma ereditario

I bambini con retinoblastoma ereditario tendono a sviluppare la malattia in età più precoce rispetto ai casi sporadici. Inoltre, questi bambini presentano un aumentato rischio per altri tumori non-oculari, in quanto l'anomalia nel gene RB1 è congenita (cioè presente dalla nascita) ed interessa tutte le cellule del corpo (nota come mutazione germinale), incluse quelle di entrambe le retine. Per questo motivo, i bambini con la forma ereditaria spesso presentano un retinoblastoma bilaterale, anziché in un solo occhio.

Sintomi

Per approfondire: Sintomi Retinoblastoma


Il più comune ed evidente segno del retinoblastoma è l'aspetto anomalo della pupilla, che presenta un riflesso bianco-grigiastro quando viene investita da un fascio di luce (leucocoria o riflesso del gatto amaurotico). Altri segni e sintomi includono: riduzione della visione, dolore e arrossamento degli occhi e ritardo nello sviluppo. Alcuni bambini con retinoblastoma possono sviluppare uno strabismo (occhi non allineati); in altri casi, è possibile riscontrare un glaucoma neovascolare, che, dopo diverso tempo, può causare l'allargamento dell'occhio (buftalmo).
Le cellule tumorali possono invadere ulteriormente l'occhio e altre strutture:

  • Retinoblastoma intraoculare. Il retinoblastoma può essere definito intraoculare quando il tumore è interamente localizzato all'interno dell'occhio. La neoplasia può essere riscontrata solo nella retina o interessare anche altre parti, come coroide, corpo ciliare e parte del nervo ottico. Il retinoblastoma intraoculare, quindi, non è diffuso ai tessuti intorno alla parte esterna dell'occhio.
  • Retinoblastoma extraoculare. Il tumore può proliferare fino ad interessare i tessuti intorno all'occhio (retinoblastoma orbitale). La neoplasia può anche diffondersi ad altre zone del corpo, come cervello, colonna vertebrale, midollo osseo e linfonodi (retinoblastoma metastatico).

La presenza di estensione orbitale, coinvolgimento uveale ed invasione del nervo ottico sono noti fattori di rischio per lo sviluppo di retinoblastoma metastatico.

Retinoblastoma: diagnosi

In caso di anamnesi familiare positiva, il paziente è sottoposto a visite oculistiche regolari per lo screening del tumore. Se il retinoblastoma congenito è bilaterale, di solito, viene diagnosticato nel primo anno di vita, mentre quando interessa un solo occhio, la presenza del tumore può essere confermata a circa 18-30 mesi di età.

La diagnosi clinica di retinoblastoma è stabilita con l'esame del fondo oculare. Il tumore, a seconda della posizione, può essere visibile durante un semplice esame dell'occhio, tramite oftalmoscopia indiretta. Tecniche di imaging possono essere utilizzate per confermare la diagnosi, definire la stadiazione del tumore (dove si trova, in che misura è diffuso, se sta interessando le funzioni di altri organi del corpo ecc.) e determinare se il trattamento è stato efficace. Le indagini possono includere ecografia, tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (MRI).

La diagnosi genetica-molecolare è possibile mediante l'identificazione della mutazione del gene RB1. L'analisi citogenetica (cioè dei cromosomi) dei linfociti del sangue periferico è utilizzata per rilevare delezioni o riarrangiamenti che coinvolgono il cromosoma 13 (13q14.1-q14.2).

Trattamenti

In caso di retinoblastoma, possono essere utilizzate diverse opzioni terapeutiche.
Gli obiettivi del trattamento sono:

  • Eliminare il tumore e salvare la vita del paziente;
  • Salvare l'occhio, se possibile;
  • Preservare il più possibile la visione;
  • Evitare l'insorgenza di altri tumori, che possono anche essere causati da un trattamento, specie nei bambini con retinoblastoma ereditario.

La prognosi (probabilità di guarigione) e le opzioni di trattamento dipendono dai seguenti fattori:

  • Fase del tumore;
  • Età del paziente e condizioni di salute generale;
  • Localizzazione, dimensione e numero di focolai tumorali;
  • Diffusione del cancro ad altre zone, oltre al bulbo oculare;
  • Quanto è probabile che la visione possa essere preservata in uno o entrambi gli occhi.

La maggior parte dei casi di retinoblastoma viene diagnosticata precocemente e trattata con successo, prima che il cancro possa metastatizzare al di fuori del bulbo oculare, con un tasso di guarigione superiore al 90%.

Terapia dello stadio precoce

Trattare un piccolo tumore, confinato all'interno dell'occhio, di solito, comporta una delle seguenti opzioni:

  • Terapia laser (fotocoagulazione): la fotocoagulazione è efficace solo per i tumori più piccoli. Durante la terapia, il laser viene utilizzato per distruggere i vasi sanguigni che irrorano la massa neoplastica, attraverso la pupilla. Senza una fonte di ossigeno e nutrienti, le cellule tumorali possono morire.
  • Termoterapia: la procedura utilizza un diverso tipo di laser, per applicare calore alle cellule tumorali. Le temperature non sono elevate come quelle utilizzate nella fotocoagulazione ed alcuni dei vasi sanguigni sulla retina possono essere risparmiati.
  • Congelamento del tumore (crioterapia): la crioterapia utilizza una sostanza molto fredda, come l'azoto liquido, per congelare ed uccidere le cellule anomale. Il medico utilizza una piccola sonda di metallo, la quale viene collocata all'interno o vicino alla massa neoplastica, prima di essere raffreddata. Questo processo di congelamento e scongelamento, ripetuto un paio di volte in ogni sessione di crioterapia, induce la morte delle cellule cancerose. La procedura è più efficace quando il tumore è di piccole dimensioni e localizzato solo in alcune parti dell'occhio (soprattutto nella parte anteriore).

Trattamento dei tumori più grandi

Le masse tumorali più estese possono essere trattate con uno dei seguenti trattamenti, spesso in combinazione tra loro:


  • Chemioterapia: la chemioterapia è un trattamento farmacologico che utilizza agenti chimici, come la ciclofosfamide per ridurre i tumori nell'occhio o per eliminare eventuali cellule tumorali residue dopo altri trattamenti. I farmaci chemioterapici possono essere somministrati per via orale, endovenosa o intra-arteriosa. La chemioterapia sistemica può essere usata anche per trattare un retinoblastoma diffuso ai tessuti oltre il bulbo oculare o ad altre zone del corpo.
    • La chemioterapia intra-arteriosa prevede l'infusione del chemioterapico direttamente nell'arteria oftalmica, che viene raggiunta attraverso un micro-catetere inserito a livello inguinale nell'arteria femorale; ciò garantisce indiscutibili vantaggi in termini di maggiore efficacia e minore tossicità sistemica.
  • Radioterapia: la radioterapia utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali o rallentarne il tasso di crescita.
    • Radioterapia esterna. La radioterapia esterna concentra fasci di radiazioni ad alta potenza generate da una sorgente all'esterno del corpo.
    • Radioterapia interna (brachiterapia). La procedura è possibile se il tumore non è troppo grande. Durante la radiazione interna, il dispositivo di trattamento, che consiste in un piccolo disco di materiale radioattivo, viene temporaneamente collocato in prossimità del retinoblastoma. La placca radioattiva è suturata sopra le cellule cancerose e lasciata in sede per alcuni giorni, durante i quali somministra lentamente le radiazioni al tumore. L'applicazione vicino al retinoblastoma riduce la possibilità che il trattamento possa produrre effetti sul tessuto sano dell'occhio.
  • Chirurgia: quando il tumore è troppo esteso per essere trattato con altri metodi, può essere programmato un intervento chirurgico. I pazienti con un retinoblastoma unilaterale possono essere sottoposti alla chirurgia di enucleazione per rimuovere l'occhio malato. Sono quindi utilizzate delle protesi (occhio artificiale) per riempire la zona occupata dal bulbo oculare. I bambini che perdono la vista in uno dei loro occhi sono, di solito, in grado di adattarsi rapidamente al cambiamento. I pazienti con retinoblastoma bilaterale possono subire l'enucleazione se la visione non può essere preservata con altri trattamenti.
    • Intervento chirurgico per rimuovere l'occhio interessato (enucleazione). Durante l'enucleazione, i chirurghi rimuovono il bulbo oculare e parte del nervo ottico. In queste situazioni, l'intervento può aiutare a prevenire la diffusione del cancro ad altre parti del corpo, ma chiaramente non esiste la possibilità che la visione nell'occhio colpito possa essere salvata.
    • Chirurgia per posizionare un impianto. Immediatamente dopo la rimozione del bulbo oculare, il chirurgo inserisce nella cavità oculare un impianto. Dopo la guarigione del paziente, i muscoli oculari si adatteranno al bulbo oculare impiantato, quindi potrebbe muoversi proprio come l'occhio naturale. Diverse settimane dopo l'intervento chirurgico, un occhio artificiale può essere posizionato sopra l'impianto. Il follow-up è necessario per 2 anni o più, per controllare l'altro occhio e verificare eventuali segni di recidiva nella zona trattata.

Gli effetti collaterali del trattamento per il retinoblastoma possono spesso essere trattati o controllati con l'aiuto del medico. Questi possono comprendere:

  • Problemi fisici, come difficoltà a vedere chiaramente o, se l'occhio viene rimosso, un cambiamento di forma e dimensioni della cavità oculare;
  • Cambiamenti di umore, apprendimento o memoria.
  • Secondi tumori (nuovi tipi di cancro).

Vedi anche: Farmaci per la Cura del Retinoblastoma »

Complicazioni

Se il tumore si è diffuso oltre l'occhio (retinoblastoma extraoculare), può potenzialmente metastatizzare in tutto il corpo ed è più difficile da trattare. Tuttavia, questa evenienza è fortunatamente rara.

I pazienti trattati presentano un rischio che il retinoblastoma possa recidivare all'interno dell'occhio o nelle aree limitrofe. Per questo motivo, dopo l'intervento terapeutico, il medico programmerà frequenti esami di follow-up. Inoltre, i bambini colpiti dalla forma ereditaria presentano un aumentato rischio di sviluppare, negli anni, altri tipi di tumore in qualsiasi parte del corpo, anche dopo il trattamento. Per questo motivo, questi pazienti possono essere sottoposti a regolari esami per identificare precocemente l'insorgenza di neoplasie.

Prevenzione per le famiglie con retinoblastoma ereditario

Nelle famiglie con forma ereditaria di retinoblastoma, impedire l'insorgenza del tumore non è possibile. Tuttavia, le indagini genetiche-molecolari permettono di sapere se i figli presentano un rischio maggiore di sviluppare il retinoblastoma e, in caso di positività, permettono di programmare le visite oculistiche già in età precoce. In questo modo, il retinoblastoma può essere diagnosticato molto presto, quando il tumore è limitato e le possibilità di cura e conservazione della visione ancora buone.
I test genetici possono essere impiegati anche a scopo preventivo, per determinare se:

  • Il bambino con retinoblastoma è a rischio di altri tumori correlati;
  • Esiste la possibilità di trasmettere la mutazione genetica ai figli futuri.