Penicillina

Anche se usato al singolare, il termine penicillina non fa riferimento ad un singolo farmaco, bensì ad un esteso gruppo di molecole impiegate nel trattamento di numerose infezioni batteriche.


Penicillina

La scoperta della penicillina

La scoperta della penicillina è attribuita al medico e biologo Alexander Fleming.
Nel 1928, Fleming condusse delle ricerche su alcuni batteri patogeni, coltivandoli in apposite piastre di coltura. Una di queste piastre fu contaminata da un fungo, il Penicillium notatum (oggi conosciuto come Penicillium chrysogenum). La cosa che colpì di più Fleming, non fu tanto il fatto che il fungo fosse cresciuto nel mezzo di coltura, ma il fatto che fosse in grado di uccidere tutti i batteri che gli stavano intorno, creando un alone d'inibizione di crescita batterica attorno alle proprie colonie.
Fleming, capì subito che l'attività antimicrobica poteva essere attribuita a una sostanza prodotta da quello stesso fungo e lo isolò nel tentativo di identificare questa particolare sostanza.
Dopo svariati tentativi, Fleming riuscì finalmente a isolare da quel fungo una sorta di "succo" e lo chiamò penicillina.
Fleming somministrò la sua penicillina ad animali infettati con gli stessi batteri che in vitro risultavano sensibili a questa sostanza e riuscì ad ottenere risultati positivi. Il successo ottenuto negli animali, spinse Fleming a tentare la somministrazione della penicillina anche a pazienti che avevano contratto infezioni.
Nel 1929, Fleming decise di rendere pubblica la sua ricerca e i risultati dei suoi test clinici. Purtroppo, a causa di una serie di circostanze sfavorevoli e a causa dell'impossibilità di purificare la penicillina in modo tale da renderla utilizzabile in piena sicurezza e su larga scala anche negli uomini, questo promettente antimicrobico fu messo da parte.
Dieci anni più tardi, un gruppo di chimici inglesi (fra cui, Abraham, Chain, Florey e Heatley) - dopo numerose ricerche e svariati tentativi - riuscirono finalmente ad isolare il prezioso antibiotico. Nel 1941, cominciarono i test clinici per stabilire l'efficacia e la sicurezza d'uso della penicillina nelle infezioni umane e nel 1943 iniziò la produzione della stessa su larga scala.

penicilline - Struttura Chimica

Struttura generale delle penicilline

La penicillina ottenuta dalle colture di P. notatum, in realtà, non era una singola molecola, bensì una miscela di diversi composti che si differenziavano per alcune variazioni della loro struttura chimica. Le ricerche condotte in seguito misero in evidenza questo fatto; inoltre, si scoprì che - apportando delle modifiche alla composizione del mezzo di coltura - si potevano ottenere molecole diverse.
Più precisamente, si scoprì che aggiungendo al terreno di coltura acido fenilacetico, si otteneva soprattutto la penicillina G (oggi conosciuta come benzilpenicillina). Se nel terreno di coltura, invece, erano presenti grandi quantità di acido fenossiacetico, si otteneva soprattutto la penicillina V (oggi conosciuta come fenossimetilpenicillina e considerata la capostipite delle penicilline acido-resistenti).
Si scoprì, inoltre, che eliminando determinati elementi dal mezzo di coltura del fungo, si poteva ottenere il nucleo principale di tutte le penicilline: l'acido 6-amminopenicillanico (o 6-APA).
Il 6-APA contiene al suo interno il farmacoforo delle penicilline, cioè quella parte della molecola che conferisce l'attività antibiotica a questo tipo di farmaci. Questo farmacoforo è l'anello β-lattamico.
Grazie alla scoperta del 6-APA fu possibile ottenere - per via sintetica - numerosi nuovi tipi di penicilline, alcuni dei quali sono tuttora impiegati in terapia.
Per quanto riguarda le penicilline completamente naturali, le uniche a essere ancora oggi impiegate in terapia sono la benzilpenicillina e la fenossimetilpenicillina.

Indicazioni terapeutiche

Grazie alla disponibilità di numerosi e diversi tipi di molecole, le penicilline sono indicate per il trattamento di una grande varietà d'infezioni causate da molteplici batteri, sia Gram-positivi che Gram-negativi.

Meccanismo d'azione delle penicilline

Le penicilline esplicano la loro azione antibiotica inibendo la sintesi del peptidoglicano (la parete cellulare batterica).
Il peptidoglicano è un polimero costituito da due catene parallele di carboidrati azotati, unite fra loro da legami trasversali fra residui amminoacidici. Questi legami trasversali si formano grazie ad un particolare enzima chiamato transammidasi.
Le penicilline si legano alla transammidasi impedendo la formazione dei suddetti legami trasversali, generando così delle zone deboli all'interno della struttura peptidoglicanica che conducono a lisi cellulare e alla conseguente morte della cellula batterica stessa.

Resistenza alle penicilline

Alcune tipologie di batteri sono resistenti alle penicilline grazie alla produzione di un particolare enzima, la β-lattamasi. Tale enzima è in grado di idrolizzare l'anello β-lattamico delle penicilline, inattivandole.
Per ovviare a questo fenomeno, le penicilline possono essere somministrate in associazione ad altri particolari tipi di molecole, gli inibitori delle β-lattamasi. Questi composti sono in grado di ostacolare l'azione degli enzimi batterici, permettendo così alle penicilline di esplicare la loro azione terapeutica.
Tuttavia, la resistenza agli antibiotici non è causata solo dalla produzione di questi enzimi da parte dei batteri, ma può essere provocata anche da altri meccanismi.
Questi meccanismi comprendono:

  • Alterazioni nella struttura dei bersagli degli antibiotici;
  • Creazione e utilizzo di una via metabolica differente da quella inibita dal farmaco;
  • Modificazioni della permeabilità cellulare nei confronti del farmaco, in questo modo, si ostacola il passaggio o l'adesione dell'antibiotico alla membrana cellulare batterica.

Lo sviluppo dell'antibiotico-resistenza è notevolmente aumentato negli ultimi anni, soprattutto per colpa dell'abuso e del cattivo uso che ne viene fatto.
Pertanto, anche una classe di molecole così vasta e potente come quella delle penicilline, rischia, ogni giorno di più, di diventare inutilizzabile e inefficace a causa del continuo sviluppo di numerosi ceppi batterici resistenti.

Classificazione delle penicilline

Le penicilline, generalmente, vengono classificate in funzione della loro via di somministrazione, del loro spettro d'azione e delle loro caratteristiche chimico-fisiche.

Penicilline ritardo

Queste penicilline si trovano sotto forma di sali e vengono utilizzate per via parenterale.
La forma salificata del farmaco ne permette un lento rilascio all'interno dell'organismo una volta che è stato somministrato.
Questo tipo di penicilline viene impiegato quando è necessario un rilascio protratto del farmaco per mantenere costante la concentrazione plasmatica di antibiotico nel tempo.
Fanno parte di questa categoria la benzatina benzilpenicillina e la benzilpenicillina procainica.

Penicilline acido-stabili

Le penicilline si degradano facilmente in ambiente acido, quindi, si possono degradare anche all'interno dello stomaco. Infatti, alcuni tipi di penicilline devono essere somministrate per via parenterale, in modo da evitarne la degradazione.
Apportando alcune piccole modifiche nella struttura chimica delle penicilline, si è in grado di ottenere molecole stabili anche in ambiente acido, consentendo, quindi, la somministrazione orale.
Le penicilline acido-stabili derivano tutte dalla fenossimetilpenicillina (penicillina V). Fra queste ricordiamo la feneticillina, la propicillina, la fenbenicillina e la clometocillina.

Penicilline β-lattamasi resistenti

Come dice lo stesso nome, le penicilline appartenenti a questa categoria sono resistenti all'azione delle β-lattamasi.
Questo tipo di penicilline, solitamente, viene somministrato per via parenterale.
Appartengono a questa categoria la meticillina, la nafcillina, l'oxacillina, la cloxacillina, la dicloxacillina e la flucloxacillina.

Penicilline ad ampio spettro

Queste penicilline sono dotate di un ampio spettro d'azione; pertanto, sono utili nel trattare numerosi tipi d'infezioni.
Alcune delle penicilline appartenenti a questa categoria sono somministrabili per via orale, mentre altre sono somministrate per via parenterale, ma tutte sono sensibili alle β-lattamasi batteriche. Perciò, molto spesso, queste penicilline vengono somministrate in associazione ad inibitori delle β-lattamasi.
Appartengono a questa categoria l'ampicillina, la pivampicillina, la bacampicillina, la metampicillina, l'amoxicillina, la carbenicillina, la carindacillina, la carfecillina, la mezlocillina, la piperacillina, l'azlocillina, la sulbenicillina, la temocillina e la ticarcillina.

Inibitori delle β-lattamasi

Questi composti non sono penicilline, ma possiedono una struttura chimica molto simile a quella del 6-APA. Sono in grado di inibire le β-lattamasi batteriche, impedendo così la degradazione delle penicilline e consentendogli di svolgere la loro azione terapeutica. Inoltre, sono anche dotati di una debole azione antibatterica.
Sono inibitori delle β-lattamasi l'acido clavulanico, il sulbactam e il tazobactam.

Allergia alle penicilline

Le penicilline costituiscono una classe di farmaci in grado di scatenare facilmente reazioni allergiche. Generalmente, tali reazioni sono di natura lieve e ritardata e possono manifestarsi sotto forma di eruzioni cutanee e prurito.
Molto raramente, l'intolleranza si manifesta in maniera acuta e grave, ma - qualora ciò avvenisse - l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.
Nei pazienti con una storia di episodi acuti e gravi d'intolleranza alle penicilline, sono controindicati anche i trattamenti con altre tipologie di antibiotici β-lattamici (come, ad esempio, il trattamento a base di cefalosporine).
Tuttavia, possono esserci casi in cui gli individui si sensibilizzano alle penicilline senza esserne a conoscenza; ciò può accadere con l'assunzione di cibi o farmaci contaminati da questi antibiotici.
Le penicilline dovrebbero essere preparate in impianti separati e distinti da quelli utilizzati per la produzione di altri farmaci, onde evitare la contaminazione accidentale e la possibile sensibilizzazione degli individui che andranno poi ad assumere il farmaco contaminato.
Per ciò che riguarda gli alimenti, invece, gli animali cui sono stati somministrati antibiotici, dovrebbero smettere di assumere il farmaco per un lungo periodo prima di poter essere destinati all'alimentazione umana.
In caso di allergia alle penicilline, possono essere somministrati antibiotici alternativi, quali l'eritromicina (il capostipite degli antibiotici macrolidi) o la clindamicina (un antibiotico facente parte della classe delle lincosamidi).