Neutropenia

Generalità

La neutropenia è una riduzione del numero dei granulociti neutrofili circolanti nel sangue. Se di grave entità, questa condizione aumenta la suscettibilità alle infezioni.
NeutropeniaLa neutropenia può dipendere da molteplici cause, quali, ad esempio, malattie del sangue, carenze vitaminiche, esposizione ad agenti tossici, uso di alcuni farmaci e reazioni immunitarie.

Esistono anche forme di neutropenia a carattere familiare (associate ad alterazioni genetiche) e idiopatiche (di cui non si conosce la causa).
Di solito, la neutropenia rimane asintomatica fino a quando non si sviluppa uno stato infettivo. Le manifestazioni che ne conseguono possono essere variabili, ma la febbre è sempre in atto durante le infezioni più gravi.
La diagnosi viene effettuata attraverso la valutazione dell'emocromo con formula leucocitaria; tuttavia, è importante identificare anche la causa scatenante, per poter correggere, dove possibile, la situazione e instaurare il trattamento più adeguato.
In presenza di marcata neutropenia, è necessario iniziare immediatamente un'antibiotico-terapia empirica ad ampio spettro.

Il trattamento può prevedere anche la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e l'adozione di misure di supporto.

Cosa sono i neutrofili?

I neutrofili costituiscono il 50-80% della popolazione leucocitaria (insieme di globuli bianchi presenti nel sangue).

In condizioni fisiologiche, queste cellule immunitarie giocano un ruolo cruciale nei meccanismi di difesa dell'organismo contro gli agenti estranei, soprattutto infettivi.
I neutrofili sono capaci di operare la fagocitosi, ossia inglobano e digeriscono microrganismi e particelle anomale presenti nel sangue e nei tessuti. Le loro funzioni sono perfettamente concatenate ed integrate con quelle del sistema monocito-macrofagico e dei linfociti.
Il sangue del soggetto adulto contiene normalmente dai 3.000 ai 7.000 neutrofili per microlitro. L'organo che produce queste cellule è il midollo osseo, dove le cellule staminali proliferano e differenziano ad elementi riconoscibili morfologicamente come mieloblasti. Attraverso una serie di processi maturativi, questi diventano granulociti (così definiti per la presenza nel loro citoplasma di vescicole contenenti complessi enzimatici organizzati in granuli ben evidenti).
I neutrofili neoformati circolano nel sangue per 7-10 ore, per migrare nei tessuti, dove vivono solo per pochi giorni.

Rischio di infezioni

Il minimo valore dei granulociti neutrofili considerato normale è pari a 1.500 per microlitro di sangue (1,5 x 109/l). 

La gravità della neutropenia è direttamente correlata al relativo rischio di infezioni, che risulta tanto maggiore quanto più il numero dei neutrofili per microlitro si avvicina a zero.
La neutropenia dipende, in ogni caso, dalla conta assoluta dei neutrofili, definita moltiplicando il numero di globuli bianchi totali per la percentuale di neutrofili e dei loro precursori.
In base al valore così calcolato, è possibile suddividere le neutropenie in:

  • Lievi (neutrofili = da 1.000 a 1.500/microlitro di sangue);
  • Moderate (neutrofili = da 500 a 1.000/microlitro);
  • Gravi (neutrofili < 500/microlitro);

Quando la conta scende a valori inferiori di 500/microlitro, la flora microbica endogena (come quella presente nel cavo orale o a livello intestinale) può instaurare delle infezioni.

Se il valore dei neutrofili diminuisce oltre i 200/microlitro, la risposta infiammatoria potrebbero essere inefficiente o assente.

La forma più estrema di neutropenia si dice agranulocitosi.

Cause

La neutropenia può dipendere dai seguenti meccanismi fisiopatologici:

  • Difetto di produzione dei granulociti neutrofili: può essere l'espressione di una carenza nutrizionale (es. vitamina B12) o di un orientamento in senso neoplastico della cellula staminale emopoietica (es. mielodisplasie e leucemie acute).
    Inoltre, la mancata o ridotta produzione di neutrofili può essere l'effetto di alterazioni genetiche (come accade nell'ambito di differenti sindromi congenite), danni a carico della cellula staminale (aplasia midollare) o sostituzione del tessuto emopoietico da parte di cellule neoplastiche (es. malattie linfoproliferative o tumori solidi).
  • Abnorme distribuzione: si può verificare per un eccessivo sequestro nella milza dei neutrofili circolanti; tipico esempio è l'ipersplenismo caratteristico delle epatopatie croniche.
  • Ridotta sopravvivenza per aumentata distruzione o maggiore utilizzazione: la marginazione nei tessuti ed il sequestro dei neutrofili riconosce una genesi di varia natura (es. farmaci, infezioni virali, idiopatica, malattie autoimmuni ecc.).

Neutropenia acuta e cronica

La neutropenia può essere di breve o lunga durata.

  • La neutropenia acuta si manifesta entro un periodo di alcune ore o pochi giorni; questa forma si sviluppa prevalentemente quando l'utilizzo dei neutrofili è rapido e la produzione degli stessi è carente.
  • La neutropenia cronica ha un durata di mesi o anni ed, in genere, deriva da una ridotta produzione o da un eccessivo sequestro splenico dei neutrofili.

Classificazione

Le neutropenie possono essere distinte in:

  • Neutropenie dovute a difetti intrinseci delle cellule mieloidi o dei loro precursori;
  • Neutropenie da cause acquisite (cioè dovute a fattori estrinseci ai progenitori mieloidi).

Classificazione della neutropenia

Neutropenia da difetti intrinseci

  • Neutropenia severa congenita (o sindrome di Kostmann)
  • Neutropenia familiare benigna di Gänsslen
  • Neutropenia familiare severa di Hitzig
  • Disgenesia reticolare (neutropenia alinfocitica)
  • Sindrome di Shwachman-Diamond-Oski
  • Neutropenia ciclica familiare
  • Discheratosi congenita
  • Neutropenia associata a disgammaglobulinemia
  • Mielodisplasia

Neutropenia acquisita

Neutropenie da difetti intrinseci

La neutropenia da difetti intrinseci delle cellule mieloidi o dei loro precursori è una forma rara, ma, quando presente, le cause più comuni comprendono:

  • Neutropenia cronica idiopatica: gruppo eterogeneo di disturbi rari e poco conosciuti che coinvolgono cellule staminali orientate in senso mieloide.
  • Neutropenia congenita: comprende vari disordini ematologici presenti fin dalla nascita, essenzialmente dovuti a difetti a carico delle cellule staminali e che possono manifestarsi con una granulocitopenia costante (es. neutropenia congenita severa) o ciclica.
    La neutropenia congenita severa (o sindrome di Kostmann) è una malattia genetica caratterizzata da un arresto maturativo nel midollo osseo della serie granulocitaria allo stadio promielocitico. Da ciò consegue una conta assoluta di neutrofili inferiore a 200 unità per microlitro. La sindrome di Kostmann è associata alla mutazione di diversi geni, tra cui ELA2 che codifica l'elastasi neutrofila (enzima rilasciato dai neutrofili durante il processo infiammatorio).
    La neutropenia ciclica familiare è un raro disordine granulocitopoietico congenito, di solito trasmesso con modalità autosomica dominante, in cui si osservano episodi di neutropenia ad intervalli regolari di circa 21 giorni.

La neutropenia può derivare anche da un'insufficienza midollare, dovuta a sindromi rare (es. ipoplasia capelli-cartilagine, discheratosi congenita, glicogenosi di tipo IB e sindrome di Shwachman-Diamond).
La neutropenia rappresenta, inoltre, un aspetto rilevante della mielodisplasia e dell'anemia aplastica e può essere presente anche nella disgammaglobulinemia e nell'emoglobinuria parossistica notturna.

Neutropenie acquisite

La neutropenia acquisita può derivare da numerose cause; le più frequenti comprendono: uso di farmaci, infezioni e processi infiltrativi del midollo.

Neutropenie post-infezioni

Le infezioni che provocano neutropenia sono più frequentemente quelle virali, in particolare varicella, rosolia, morbillo, mononucleosi, influenza, citomegalovirus, malattia di Kawasaki ed epatite A, B e C.

I meccanismi possono compromettere la produzione, la distribuzione o la sopravvivenza (inducendo una distruzione immuno-mediata o un rapido utilizzo) dei neutrofili. Inoltre, i virus possono indurre la formazione di anticorpi e causare una neutropenia immune cronica.
Altre infezioni che possono provocare una moderata riduzione dei neutrofili circolanti sono quelle da Staphylococcus aureus, brucellosi, tularemia, rickettsiosi e tubercolosi.

Neutropenia da farmaci

Quella indotta da farmaci è una delle più frequenti forme di neutropenia.

Alcuni medicinali possono diminuire la produzione o aumentare la distruzione di neutrofili, attraverso un'inibizione diretta e/o anticorpo mediata a livello dei precursori midollari o dei granulociti periferici. Certi farmaci possono produrre, inoltre, reazioni di ipersensibilità.
In alcuni casi, la neutropenia può essere dose-dipendente, soprattutto quando si instaurano protocolli terapeutici che sopprimono l'attività del midollo osseo.
Tra i farmaci che possono indurre neutropenia rientrano antiblastici (antracicline ciclofosfamide e metotrexato etoposide), antibiotici (penicillamine, cafalosporine e cloramfenicolo) antiaritmici (amiodarone, procainamide e tocainide), antiepilettici (carbamazepina e fenilidantoina), fenotiazine (clorpromazina e promazina) ed ACE-inibitori (captopril ed enalapril).

Neutropenia da infiltrazione del midollo osseo

L'infiltrazione del midollo osseo da parte di leucemia, mieloma, linfoma o tumori solidi metastatici (come quelli della mammella o della prostata) può compromettere la produzione dei neutrofili.

Neutropenie autoimmuni

Le neutropenie autoimmuni possono essere acute, croniche o episodiche. Queste possono dipendere dalla produzione di anticorpi diretti contro i neutrofili circolanti o i loro precursori.

La maggior parte dei pazienti affetti da questa forma di neutropenia presenta una sottostante malattia autoimmune o linfoproliferativa (es. LES e sindrome di Felty).

Altre cause

  • La neutropenia dovuta ad un'inefficace produzione da parte del midollo osseo può manifestarsi in corso di anemie causate da deficit di vitamina B12 o di folati.
  • L'alcol può contribuire alla neutropenia inibendo la risposta in senso neutrofilo da parte del midollo durante alcune infezioni.
  • La neutropenia si può osservare in associazione con chetoacidosi in soggetti con iperglicemia.
  • L'ipersplenismo secondario a qualunque causa può determinare una modesta neutropenia.

Sintomi

La neutropenia di per sé non provoca alcun sintomo, ma aumenta il rischio e la gravità di contrarre infezioni, soprattutto batteriche e fungine; questa predisposizione è strettamente correlata alle cause, al grado e alla durata della condizione.

La febbre è spesso la sola indicazione di un'infezione in atto.
Il paziente con neutropenia può soffrire di otite media, tonsillite, faringite, stomatite, gengivite, infiammazione perianale, colite, sinusite, paronichia e rash cutanei. Queste complicazioni infettive sono spesso pericolose per i soggetti che presentano una compromissione del sistema immunitario, in quanto possono manifestarsi gravi setticemie rapidamente fatali.
Anche l'integrità di cute e mucose, la vascolarizzazione dei tessuti e lo stato nutrizionale del paziente influenzano il rischio di infezioni; i più comuni batteri coinvolti sono gli stafilococchi coagulasi-negativi e lo Staphylococcus aureus.

Pazienti con neutropenia prolungata dopo un trapianto di midollo osseo o chemioterapia, e soggetti trattati con alte dosi di corticosteroidi, sono maggiormente predisposti alle infezioni micotiche.

Diagnosi

La presentazione clinica consente un iniziale orientamento diagnostico: la neutropenia va sospettata in soggetti che manifestano infezioni frequenti, gravi o atipiche, soprattutto se considerati a rischio (es. pazienti in terapia con farmaci citotossici).
La conferma è data dall'emocromo con formula leucocitaria (o emogramma), un semplice esame del sangue che permette la determinazione percentuale dei vari tipi cellulari di leucociti (globuli bianchi) presenti nello striscio di sangue periferico.

Comunemente, la diagnosi di neutropenia si pone quando il numero assoluto dei granulociti neutrofili è inferiore a 1.500 per microlitro di sangue (1,5 x 109/l). L'osservazione dello striscio del sangue periferico permette anche un primo inquadramento patogenetico, che andrà poi approfondito attraverso l'esame istologico e citologico del midollo osseo.
Per verificare se è presente un'infezione, le indagini di laboratorio devono essere eseguite rapidamente. Ai fini della valutazione, sono necessarie emocolture, analisi delle urine e studi di imaging (RX del torace, TC dei seni paranasali e dell'addome ecc.).
Successivamente, vanno determinati il meccanismo e la causa della neutropenia, per instaurare il trattamento più adeguato. L'anamnesi ha lo scopo di accertare l'assunzione di farmaci e la possibile esposizione a tossine. L'esame obiettivo deve valutare, invece, la presenza di splenomegalia e segni di altri disturbi occulti (es. artrite o linfoadenopatia).
Lo studio del campione di aspirato midollare o di biopsia osteomidollare consente di stabilire se la neutropenia è dovuta ad una ridotta produzione oppure se è secondaria ad un'incrementata distruzione o utilizzo dei granulociti. L'analisi citogenetica e gli studi immunofenotipici sul midollo emopoietico possono contribuire anche ad identificare la causa specifica (es. anemia aplastica, mielofibrosi e leucemie).
La scelta di ulteriori indagini è determinata dalla durata e dalla gravità della neutropenia e dai risultati dell'esame obiettivo.

Trattamento

In presenza di una neutropenia grave, è necessaria la tempestiva somministrazione di un'antibiotico-terapia empirica ad ampio spettro. La terapia antifungina (es. azoli, echinocandine o polieni) va aggiunta se la febbre persiste dopo 4 giorni dall'applicazione del regime antibiotico.

Il trattamento va poi adattato in base ai risultati delle colture e dell'antibiogramma, a causa del rischio di selezione di microrganismi resistenti.
La terapia antibiotica/antimicotica può essere associata all'utilizzo di fattori di crescita mieloidi - come il G-CSF (fattore stimolante le colonie dei granulociti) o il GM-CSF (fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche) - che favoriscono la differenziazione dei precursori dei neutrofili e attivano la mobilitazione nel midollo osseo delle staminali.
A volte, per influenzare la produzione, la distribuzione e la distruzione dei neutrofili, possono essere utilizzate vitamine, immunoglobuline, farmaci immunosoppressivi, corticosteroidi e trasfusioni di granulociti.



Ultima modifica dell'articolo: 13/08/2016