Morbo di Paget (Malattia ossea di Paget)

Generalità

Il morbo di Paget è una malattia metabolica dell'osso, nota anche come osteite deformante o malattia ossea di Paget. La patologia comporta un'alterazione del rimodellamento osseo, che avviene con un ritmo esagerato e disordinato, minando l'integrità strutturale dello scheletro e predisponendo alle fratture e alle malformazioni osee.

Il rinnovamento (o rimodellamento) osseo è un processo metabolico di distruzione e ricrescita dell'osso, finalizzato al suo continuo rinnovamento, quindi al mantenimento della sua integrità funzionale e strutturale. Morbo di pagetNegli individui affetti da morbo di Paget, l'equilibrio tra distruzione e deposizione di nuova matrice ossea mineralizzata viene perturbato e l'osso diviene via via più debole. Questo processo distruttivo, protraendosi nel tempo, provoca dolore, indebolimento, deformità ed aumentato rischio di frattura.

Introduzione

L'osso è un tessuto metabolicamente attivo. La natura dinamica delle strutture ossee è evidente, non solo durante l'età della crescita, ma anche per la capacità di adattare la propria struttura in risposta a forze esterne e di ripararsi dopo una frattura.

La ristrutturazione dell'osso è definita rimodellamento ed avviene grazie alla presenza di due diversi tipi di cellule, localizzati sulla superficie esterna e nelle cavità delle strutture ossee. Gli osteoblasti ("produttori di osso") sono responsabili della costruzione di massa ossea attraverso un processo di deposizione, mentre gli osteoclasti ("demolitori dell'osso") sono responsabili della demolizione del tessuto osseo mediante un processo definito riassorbimento. Quando l'attività degli osteoblasti supera quella degli osteoclasti si verifica la crescita ossea, viceversa qaundo a prevalere sono gli osteoclasti si ottiene una riduzione della massa ossea.

Nei pazienti con malattia ossea di Paget, il normale processo di turnover osseo viene sconvolto. L'equilibrio dinamico presente tra osteoblasti e osteoclasti viene infatti a mancare: la demolizione del tessuto osseo avviene molto rapidamente ed è seguita da una neoformazione anormale, dove la struttura ossea è disorganizzata e deformata. Inizialmente, vi è un marcato aumento del riassorbimento osseo in aree localizzate, a causa dell'attività di numerosi osteoclasti. L'osteolisi è seguita da un aumento compensatorio della neoformazione ossea, indotta dagli osteoblasti reclutati nella zona. L'intensa e accelerata attività osteoblastica produce un tessuto grossolano, formato da spesse lamelle e trabecole che si dispongono in modo caotico (modello "a mosaico"), anziché rispettare il normale modello lamellare. Il tessuto osseo riassorbito viene sostituito e gli spazi midollari sono riempiti da un eccesso di tessuto connettivo fibroso, con un marcato aumento di nuovi vasi sanguigni (ipervascolarizzazione dell'osso neoformato). L'ipercellularità ossea può, quindi, provocare una degenerazione maligna (osso pagetico).

L'alterazione patologica del ciclo di riassorbimento e neoformazione delle ossa rende il nuovo osso più grande e più morbido, quindi fragile e soggetto a fratture. Il morbo di Paget è tipicamente localizzato e come tale interessa solo una o poche ossa, al contrario, per esempio, dell'osteoporosi (malattia ossea generalizzata). La malattia colpisce più frequentemente le ossa di bacino, cranio, colonna vertebrale e gambe. Le possibili complicanze dipendono dal segmento osseo interessato e possono includere fratture ossee, artrosi, perdita dell'udito e compressione delle strutture nervose per aumento di volume delle ossa coinvolte.
Il rischio che il morbo di Paget insorga è correlato all'aumentare dell'età: la malattia è raramente diagnosticata in persone con età inferiore ai 40 anni. Inoltre, alcuni fattori genetici ereditari sembrano influenzare la predisposizione alla malattia e gli uomini sono più colpiti rispetto alle donne (3:2). La malattia ossea di Paget si verifica in tutto il mondo, ma è più comune in Europa, Australia e Nuova Zelanda. A livello mondiale, il Regno Unito presenta la più alta prevalenza.
Anche se non esiste una cura per il morbo di Paget, alcuni farmaci possono aiutare a controllare la malattia e a ridurre il dolore ed altri sintomi. In particolare, i bifosfonati, usati anche per rafforzare le ossa indebolite dall'osteoporosi, rappresentano il cardine della terapia. Nei casi più gravi, può essere necessario ricorrere ad una procedura chirurgica. Attualmente, la diagnosi precoce e la terapia farmacologica, soprattutto se applicate prima che insorgano le complicazioni, sono misure che consentono di controllare efficacemente la malattia.

Cause

La causa della malattia ossea di Paget è ancora sconosciuta, anche se non si esclude che la genesi della malattia possa essere multifattoriale. La malattia di Paget può essere sporadica o familiare.
Le ipotesi eziologiche attualmente più accreditate sono due:

  • Alcuni geni sembrano essere collegati al disturbo. Considerata l'evidente familiarità in numerosi soggetti colpiti, la causa del morbo di Paget potrebbe avere a che fare con l'espressione di alcuni geni, trasmessi come carattere autosomico dominante. Le alterazioni genetiche che si riscontrano più frequentemente interessano l'espressione di RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor k B, che attiva gli osteoclasti e avvia il loro differenziamento) ed il gene Sequestosome1 (SQSTM1), che codifica la proteina p62, coinvolta, assieme all'ubiquitina e ad altre proteine citoplasmatiche, nel modulare la funzione del fattore di crescita nucleare NFkB, importante per il reclutamento dei pre-osteoclasti e l'attivazione degli osteoclasti stessi.
  • Infezione virale. Un virus a lenta replicazione si localizzerebbe a livello delle cellule ossee molti anni prima della comparsa dei sintomi. Questo agente infettante potrebbe attaccare gli osteoclasti ed indurre una risposta iper-reattiva rispetto a fattori attivanti, quali vitamina D e RANKL (cioè il ligando recettoriale di RANK). Anche il patologo James Paget, che per primo fornì una precisa descrizione del morbo (da cui il nome), suggerì che la malattia era potenzialmente dovuta ad un processo infiammatorio. Dati recenti sostengono questa ipotesi eziologica e suggeriscono che la causa della malattia di Paget potrebbe essere dovuta all'infezione di un paramyxovirus. Tuttavia, nessun virus infettivo è stato ancora isolato dai tessuti colpiti e identificato come agente causale, perciò questa ipotesi rimane ancora da confermare.

Sintomi e condizioni associate

Per approfondire: Sintomi Morbo di Paget


Molti pazienti non sanno di essere affetti da morbo di Paget, poiché il disturbo può presentarsi in forma subdola, asintomatica o con sintomi lievi. In molti casi, la diagnosi viene definita accidentalmente o solo dopo l'insorgenza delle complicazioni. Quando i sintomi si verificano, il disturbo più comune è il dolore osseo. La malattia può colpire singole ossa (ad esempio: cranio, tibia, ileo, femore, omero e vertebre) o essere diffusa a più zone del corpo. In alcuni casi, la temperatura cutanea può aumentare in corrispondenza delle aree dove la malattia è attiva.
Sintomi comuni del morbo di Paget possono includere:

  • Dolore alle ossa e rigidità articolare (il dolore può essere grave e presente per la maggior parte del tempo);
  • Intorpidimento, formicolio e debolezza;
  • Deformità ossee: allargamento dei segmenti interessati ed altre deformità visibili, come quelle che colpiscono il cranio (bozze frontali, mascella allargata o dimensioni della testa aumentate).

Altri segni meno comuni dipenderanno dalla parte del corpo interessata, tra cui:

Nella maggior parte dei casi, la malattia ossea di Paget progredisce lentamente e può essere gestita in modo efficace in quasi tutte le persone.
Il morbo di Paget, specie se trascurato, può indurre altre condizioni mediche, tra cui:

  • Fratture ossee complete o fissurazioni dell'osso corticale. Le rotture patologiche possono produrre una copiosa perdita di sangue a causa della tipica ipervascolarizzazione dell'osso pagetico.
  • Osteoartrite ed artrosi secondaria: le ossa deformi possono aumentare la quantità di stress sulle articolazioni adiacenti all'osso colpito dalla malattia. Ad esempio, l'artrite può essere causata dall'incurvamento delle ossa lunghe delle gambe, distorcendo il loro allineamento e aumentando la pressione sulle articolazioni vicine (ginocchio, anca e caviglia). Inoltre, l'osso pagetico può aumentare le proprie dimensioni, causando l'usura delle cartilagini articolari e la lacerazione del ginocchio o dell'anca. In questi casi, il dolore può essere dovuto ad una combinazione di morbo di Paget e osteoartrite.
  • Osteosarcoma (tumore maligno dell'osso): la trasformazione neoplastica è un'evenienza molto rara, descritta nelle forme più gravi, che dovrebbe essere considerata quando il dolore insorge o peggiora improvvisamente e in maniera sensibile.
  • La sordità in una o entrambe le orecchie si può verificare quando la malattia ossea di Paget colpisce il cranio e l'osso che circonda l'orecchio interno. Il trattamento può rallentare o arrestare l'ipoacusia e gli apparecchi acustici possono supportare tale condizione.
  • Alcune malattie cardiovascolari possono derivare da una grave malattia di Paget (con coinvolgimento scheletrico superiore al 15%). Nell'osso si possono spesso formare connessioni arterovenose, quindi, il cuore deve aumentare il proprio carico di lavoro (cioè pompare più sangue) per garantire un adeguato apporto di ossigeno ai tessuti. Questo aumento della portata cardiaca può portare alla calcificazione della valvola aortica. La conseguente stenosi aortica può provocare un'ipertrofia ventricolare e potenzialmente condurre ad un'insufficienza cardiaca.
  • Altre complicanze neurologiche: sindromi da compressione nervosa e sindrome della cauda equina. Se la sede colpita è la base cranica si può verificare la paralisi dei nervi cranici, mentre se il morbo di Paget colpisce la colonna vertebrale può verificarsi paraplegia con carenza funzionale o paralisi motoria. Raramente, quando il cranio è coinvolto, può sussistere un interessamento dei nervi oculomotori, con conseguenti disturbi del campo visivo.

Il morbo di Paget non è correlato all'osteoporosi: sebbene la malattia ossea di Paget e l'osteoporosi possano verificarsi nello stesso paziente, si tratta di disturbi diversi. Nonostante le loro differenze marcate, diversi trattamenti per il morbo di Paget sono utilizzati efficacemente anche per il trattamento dell'osteoporosi.

Diagnosi

La diagnosi del morbo di Paget può derivare dall'indagine di specifici segni clinici sospetti oppure essere del tutto casuale.
La malattia ossea può essere diagnosticata utilizzando una o più delle seguenti indagini:
Indagini radiografiche. L'esame Rx è l'indagine di prima scelta per la diagnosi del morbo di Paget. Consente di ottenere il rilievo radiologico del segmento scheletrico interessato dal disturbo (aree di riassorbimento osseo, allargamento delle ossa e deformità) e rappresenta lo strumento diagnostico più importante per individuare eventuali complicanze. L'indagine radiografica può essere total body, pelvica o alla colonna lombare, in base alla sede della malattia. La scintigrafia ossea con radionuclidi è utile per determinare l'estensione e l'attività della malattia. L'indagine scintigrafica viene raccomandata solo dopo aver confermato la diagnosi con l'esame radiologico tradizionale, poiché molte patologie caratterizzate da rimodellamento osseo possono fornire un esito positivo. La sua specificità è scarsa, ma è più sensibile della radiologia nel valutare l'estensione scheletrica del morbo di Paget. Infine, la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) può essere di supporto nella diagnosi differenziale (artrosi, osteoporosi, osteomalacia e metastasi ossee), è utile per integrare le informazioni acquisite con l'esame Rx e consente di monitorare il decorso della malattia.
Analisi istologica. La biopsia ossea è un'indagine richiesta in rari casi, necessaria soprattutto se si sospetta un'evoluzione maligna. L'osso pagetico è istologicamente caratterizzato da un aspetto "a mosaico".
Analisi del sangue e delle urine. In un paziente, valori superiori alla norma di fosfatasi alcalina in combinazione con parametri non alterati di calcio, fosfato e aminotransferasi possono essere indice della malattia ossea di Paget. L'aumento di fosfatasi alcalina dosabile nel sangue indica l'attivazione cellulare per la sintesi del tessuto osseo e rappresenta il marker con maggiore sensibilità diagnostica. La fosfatasi alcalina totale sierica rappresenta, quindi, il marcatore di prima scelta per la diagnosi ed il monitoraggio del morbo di Paget.L'aumento dei livelli urinari di idrossiprolina attesta la decomposizione ossea (si riscontra nelle patologie scheletriche e in particolare nell'osteoporosi). Altri marcatori di turnover osseo anomalo, riscontrabili in campioni di urina, possono essere anche la deossipiridinolina e il N-telopeptide (entrambi elevati). L'escrezione urinaria dei frammenti isomerizzati di C-telopeptide sono, invece, indicatori molto sensibili per il monitoraggio dell'attività della malattia e consentono di valutare l'efficacia del trattamento. Il dosaggio di calcemia, fosforo e ormone paratiroideo è di solito normale, ma l'immobilizzazione può portare ad ipercalcemia, con conseguente alterazione anche di questi parametri.


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