Mieloma Multiplo

Generalità

Il mieloma multiplo è un tumore maligno che colpisce alcune cellule del sistema immunitario, creando danni a vari organi e tessuti. Si sviluppa generalmente in persone di età superiore ai 50 anni ed è spesso accompagnato da dolore, fratture e distruzione ossea.

Mieloma multiploIl mieloma multiplo è caratterizzato dalla proliferazione e dall'accumulo nel midollo osseo di un clone plasmacellulare anomalo. Le plasmacellule appartengono al normale sistema immunitario, in particolare sono il risultato della maturazione dei linfociti B; questi ultimi sono responsabili della produzione di anticorpi (detti anche immunoglobuline), che ci proteggono dalle infezioni. Nella maggior parte dei casi di mieloma multiplo, la mutazione tumorale induce la plasmacellula mielomatosa a produrre ingenti quantità di un'immunoglobulina nota come componente monoclonale (detta anche "paraproteina", "componente M" o "M-protein", dove "M" sta per monoclonale). L'eccesso di questa paraproteina può causare problemi renali e danneggiare altri tessuti ed organi. La crescita incontrollata delle plasmacellule può inoltre causare alterazioni degli altri elementi del sangue (globuli bianchi, eritrociti e piastrine), determinando anemia, disturbi della coagulazione (trombocitopenia) e deficit del sistema immunitario (leucopenia). Infine, una particolare sostanza prodotta dalle cellule del mieloma stimola l'attività degli osteoclasti portando alla progressiva distruzione del tessuto osseo.

Il mieloma multiplo viene diagnosticato con esami del sangue e del midollo osseo, elettroforesi delle proteine nelle urine e indagini radiologiche. Le remissioni della malattia possono essere indotte con steroidi, chemioterapia, inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulanti (come talidomide o lenalidomide) e trapianto di cellule staminali.

Cause

Le cause che provocano il mieloma multiplo sono in parte sconosciute. Dalle statistiche mediche si è scoperto che l'incidenza aumenta in soggetti esposti a radiazioni ionizzanti o a particolari sostanze chimiche (derivati del petrolio ed altri idrocarburi, solventi, pesticidi, asbesto ecc.). Anche fattori genetici familiari, ripetute stimolazioni antigeniche ed agenti virali possono partecipare all'eziologia del mieloma multiplo.

Segni e sintomi

Per approfondire: Sintomi Mieloma Multiplo


Il mieloma multiplo insorge prevalentemente in tarda età (oltre i 50 anni). Segni e sintomi possono variare notevolmente da persona a persona, poiché molti organi possono essere coinvolti dalla malattia. All'esordio, la condizione può non causare alcun sintomo. Col progredire della malattia, è probabile che si verifichino sintomi correlati all'infiltrazione plasmacellulare di organi e all'eccessiva produzione d'immunoglobuline monoclonali:

  • Dolori ossei. Il dolore osseo colpisce quasi il 70% dei pazienti con mieloma multiplo ed è il sintomo più comune. È localizzato soprattutto a livello di colonna vertebrale, bacino, coste, ossa lunghe e cranio. La sintomatologia iniziale è "pseudoreumatica", mentre un dolore localizzato acuto e persistente potrebbe indicare una frattura ossea patologica. Il coinvolgimento delle vertebre può portare alla compressione del midollo spinale. Nel mieloma multiplo, il danno osseo è secondario alla comparsa di lesioni di tipo "litico" e all'osteopenia correlata alla proliferazione delle plasmacellule mielomatose nella cavità midollare. Le cellule del mieloma multiplo, infatti, producono vari fattori (riuniti nella denominazione OAF, Osteoclast Activating Factors) che permettono agli osteoclasti di accelerare la demolizione del tessuto osseo, mediante riassorbimento. Dal momento che gli osteoblasti ("produttori di osso") non subiscono lo stesso stimolo proliferativo, la massa ossea si riduce progressivamente. Questo altera la struttura del tessuto, rendendo le ossa fragili ed inclini a fratture, osteoporosi e schiacciamento (vertebre). Dal punto di vista radiologico, il riarrangiamento osseo è evidente per la comparsa di macchie "perforate", che coincidono con le zone in cui l'osteocondensazione è assente. L'aumento delle lesioni ossee può anche aumentare il rilascio di calcio nel sangue (ipercalcemia).
  • Ipercalcemia. Un elevato livello di calcio nel sangue influenza la funzione dei nervi e provoca sete eccessiva, nausea, costipazione, perdita di appetito e confusione mentale. L'ipercalcemia è dovuta all'infiltrazione delle cellule maligne nelle ossa.
  • Insufficienza renale. Diversi fattori intervengono nel condizionare la funzionalità renale. Alti livelli di immunoglobuline €‹monoclonali anormali (proteine €‹M), possono provocare lesioni tubulari in seguito al loro deposito nei glomeruli (proteinuria di Bence Jones). L'aumentato riassorbimento osseo porta a ipercalcemia e provoca nefrocalcinosi, contribuendo così all'insufficienza renale. Altre cause includono nefropatia iperuricemica (da deposizione di acido urico), infiltrazione locale di cellule tumorali, infezioni ricorrenti (pielonefrite) e amiloidosi.
  • Anemia. Nel mieloma multiplo, la carenza di globuli rossi deriva dalla mancata produzione di cellule ematiche "sane" a favore dei cloni tumorali nel midollo osseo. L'anemia può determinare astenia, debolezza generale e difficoltà respiratoria.

Questi quattro problemi, comuni al mieloma multiplo, sono spesso indicati con l'acronimo CRAB, che si riferisce a livelli di Calcio, Insufficienza renale, Anemia e danni ossei → C = Calcium (elevated), R = Renal failure, A = Anemia, B = Bone lesions
Altri segni e sintomi del mieloma multiplo possono includere:

  • Infezioni: la riduzione dei globuli bianchi (leucopenia) induce alla deficienza immunitaria, quindi ad una minor resistenza alle infezioni. Queste possono essere di diversa gravità clinica (polmonite, sinusite, infezioni di pelle, vescica o rene) e rappresentano la principale causa di decesso dei pazienti con mieloma multiplo. Il periodo di maggior rischio per l'insorgenza di infezioni comprende i mesi iniziali, dopo l'inizio della chemioterapia.
  • Alterazioni dell'emostasi: la carenza di piastrine (trombocitopenia) determina alterazioni del processo di coagulazione, che si manifesta con un'accentuata tendenza al sanguinamento. Nel complesso, l'emivita piastrinica è ridotta e l'interazione con l'endotelio vasale è alterata. Altre anomalie dell'emostasi derivano da una ridotta fibrinolisi.
  • Sindrome da iperviscosità: in alcuni casi di mieloma multiplo, si rileva un incremento del valore della viscosità plasmatica, che determina sintomi emorragici, disturbi neurologici ed ischemia coronarica.
  • Disturbi neurologici: le manifestazioni neurologiche associate al mieloma multiplo sono eterogenee. La comparsa di dolori nevritici e debolezza o intorpidimento degli arti sono i sintomi più comuni. Infine, ci può essere dolore radicolare e compressione del midollo spinale, dovuti al coinvolgimento vertebrale, o sindrome del tunnel carpale e altre neuropatie provocate dall'infiltrazione di depositi di amiloide, a livello dei nervi periferici.

Mieloma multiplo: diagnosi

Il medico può rilevare i segni di mieloma multiplo attraverso le analisi del sangue e delle urine, effettuate nel corso di un esame fisico di routine. Se il paziente è asintomatico, questi test di laboratorio possono essere ripetuti regolarmente, in modo da monitorare l'evoluzione della malattia e determinare il momento migliore per iniziare il trattamento. Il coinvolgimento degli organi è un importante criterio diagnostico per il mieloma multiplo.

Esami di laboratorio

In molti casi, l'esame emocromocitometrico stabilisce la presenza di anemia (Hb <10g/dl). Lo striscio di sangue periferico permette di riscontrare globuli rossi impilati (emazie a rouleaux), conseguenza dell'aumentata viscosità plasmatica. Spesso, coesistono neutropenia e piastrinopenia, che si aggravano nelle fasi terminali della malattia.

L'elettroforesi delle proteine sieriche è in grado di dimostrare la presenza di paraproteine prodotte dal clone tumorale: il sospetto di mieloma è fondato se la banda (picco) è rilevante nel profilo elettroforetico, con componente M >30 g/L. Un altro reperto comune è costituito dalla proteinuria di Bence Jones, caratterizzata dalla presenza nelle urine di paraproteine costituite da catene leggere di tipo monoclonale. Le misurazioni quantitative della componente M sono necessarie per stabilire una diagnosi di mieloma multiplo e monitorare la malattia. Gli esami ematochimici stabiliscono un aumento del tasso di sedimentazione eritrocitaria (VES) e determinano alterazioni dei livelli di calcio (elevati nelle persone con mieloma multiplo avanzato), albumina (bassi livelli correlano con mieloma avanzato), acido urico (uricemia) e creatinina (aumenta a causa della ridotta funzionalità renale). Il medico può anche effettuare altre analisi per verificare la presenza di beta-2-microglobulina, un'altra proteina prodotta dalle plasmacellule mielomatose. Questa può essere un indicatore utile nella stadiazione di un paziente: livelli elevati indicano una malattia più avanzata ed una prognosi peggiore.

Tecniche di imaging

L'indagine radiologica evidenzia il coinvolgimento dello scheletro. La risonanza magnetica è più sensibile della radiografia standard nella rilevazione di lesioni litiche ed è in grado di definire in modo precoce la presenza di riarrangiamenti ossei.

Esame del midollo osseo

L'esame del midollo osseo mette in evidenza numerose plasmacellule: un requisito diagnostico per la definizione di mieloma multiplo prevede che la quantità di cloni tumorali sia superiore al 10%. Una porzione del campione viene testata anche per valutare la presenza di caratteristiche alterazioni del cariotipo, mediante citogenetica convenzionale o l'uso di tecniche di ibridazione in situ fluorescente (FISH). Le anomalie cromosomiche più frequentemente riscontrate nel mieloma multiplo interessano i cromosomi 1, 3, 5, 11, 13 e 14. In particolare, la monosomia del cromosoma 13 correla con una sopravvivenza ridotta, associata ad un elevato ritmo di proliferazione e resistenza ai farmaci.

Stadiazione e prognosi correlata

Le indagini diagnostiche possono confermare il quadro clinico di mieloma multiplo. Inoltre, i risultati di queste prove permettono al medico di classificare la malattia in stadio 1, 2 o 3. Le persone con mieloma in stadio 3 presentano uno o più segni di malattia avanzata, tra cui un maggior numero di cloni tumorali e insufficienza renale. Inoltre, l'esito della biopsia del midollo osseo, permette al medico di determinare il profilo di rischio complessivo del paziente e sviluppare il miglior piano terapeutico.


Stadiazione del mieloma multiplo (secondo Durie-Salmon)
Stadio clinico Parametri Massa tumorale (n° di cellule)
Stadio 1

Tutti i seguenti:

  • Hb > 10 gr/dl
  • Calcemia normale
  • Struttura ossea normale, osteoporosi o lesione litica solitaria
  • Bassa produzione di componente M:
    • IgG < 5 gr/dl
    • IgA < 3 gr/dl
    • Proteinuria di Bence Jones < 4 gr/24h
< 0,5x1012/m2
Stadio 2 Nessuno dei criteri dello stadio I e III 0,5-1,2x1012/m2
Stadio 3

Uno o più dei seguenti:

  • Hb <8,5 gr/dl
  • Elevato livello di calcio nel sangue >12mg/dl
  • Tre o più lesioni litiche o frattura patologica
  • Elevata produzione di componente M:
    • IgG > 7 gr/dl
    • IgA < 5 gr/dl
    • Proteinuria BJ> 12 gr/24h
>1,2x1012/m2

Gli stadi 1, 2 e 3 del sistema di stadiazione Durie-Salmon possono essere ulteriormente suddivisi in A o B, a seconda della creatinina sierica:

Recentemente è stato proposto un altro sistema di stadiazione chiamato Sistema internazionale di stadiazione del mieloma multiplo.

 

Indice prognostico internazionale per il mieloma (pubblicato dall'International Staging System - 2005)

Stadio

Criteri

Sopravvivenza media (mesi)

I

  • β2-microglobulina (β2M) <3,5 mg/L
  • Albumina ≥ 3,5 g / dl

62

II

h42-microglobulina <3,5 mg/L e albumina <3,5 g/dl
oppure
β2-microglobulina 3,5-5,5 mg/L indipendentemente dall'albumina sierica

44

III

β2-microglobulina ≥ 5,5 mg / L

29

Trattamento

Per approfondire: Farmaci per la cura del Mieloma Multiplo


Il trattamento del mieloma multiplo è focalizzato su terapie che riducono la popolazione clonale. Se la malattia è del tutto asintomatica, la gestione è limitata all'osservazione clinica. In presenza di sintomi, il trattamento può aiutare ad alleviare il dolore, controllare le complicazioni, stabilizzare la condizione e rallentare la progressione del tumore.

Terapia di prima linea

Negli ultimi anni, il trattamento chemioterapico ad alte dosi, con trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (autotrapianto) è diventato l'opzione terapeutica più indicata per i pazienti di età inferiore ai 65 anni. Prima dell'autotrapianto, viene somministrato un ciclo iniziale di chemioterapici di induzione, in grado di ridurre la massa neoplastica. I regimi più comunemente utilizzati prevedono la somministrazione di talidomide (+ desametasone), bortezomib e lenalidomide (+ desametasone). Il trattamento con alte dosi di chemioterapia e supporto di cellule staminali (autotrapianto) non è curativo, ma può prolungare la sopravvivenza globale e determinare la remissione completa. Il trapianto allogenico di cellule staminali, cioè da una persona sana al paziente affetto, rappresenta una potenziale cura, ma è disponibile solo per una piccola percentuale di casi clinici. I pazienti con più di 65 anni di età e con significativa malattia concomitante, spesso, non possono tollerare il trapianto di cellule staminali. Per queste persone, spesso, il trattamento standard comporta la chemioterapia con melphalan (per 4-7 giorni) associato a prednisone (5-10 giorni), in cicli ripetuti ogni 6 settimane, seguiti da un periodo di riposo. In alcuni pazienti, può essere utile l'associazione di questo protocollo con nuovi regimi terapeutici, che comprendono, ad esempio, la somministrazione di bortezomib. Questo farmaco è un inibitore del proteasoma (un complesso multiproteico presente in tutte le cellule), che consente di ottenere risposte cliniche complete in pazienti con malattia refrattaria o in rapida progressione. Il meccanismo d'azione del bortezomib si basa sull'induzione dell'apoptosi nelle cellule tumorali, bloccando l'azione dei proteosomi. Una risposta clinica significativa è riscontrabile in circa il 50% dei casi

Terapia di supporto

In aggiunta al trattamento diretto del mieloma multiplo, i bifosfonati (es. pamidronato o acido zoledronico) vengono regolarmente somministrati per controllare le lesioni litiche e prevenire le fratture ossee. Le trasfusioni a base di emazie e l'eritropoietina sono utili nella correzione dei sintomi associati all'anemia, mentre la somministrazione di concentrati piastrinici può prevenire emorragie determinate dalla trombocitopenia. Gli steroidi e i bifosfonati assumono importanza anche nel trattamento delle crisi ipercalcemiche, mentre gli antibiotici sono di supporto nella gestione delle infezioni.



Ultima modifica dell'articolo: 04/10/2016