Metotrexato

Il metotrexato è un farmaco antitumorale appartenente alla classe degli antimetaboliti. È un antagonista dell'acido folico, sostanza che riveste un ruolo fondamentale in molti processi cellulari. Il metotrexato possiede anche proprietà antiinfiammatorie e immunosoppressive, che lo rendono indicato anche per il trattamento di patologie diverse da quelle neoplastiche.


Metotrexato

Metotrexato - Struttura Chimica

Indicazioni terapeutiche del metotrexato

Il metotrexato può essere usato, da solo o in associazione, per trattare vari tipi di tumore, fra cui:

Grazie alle sue proprietà antiinfiammatorie e immunosoppressive, il metotrexato è impiegato anche per il trattamento di altre patologie, quali:

Avvertenze

La somministrazione di metotrexato dev'essere effettuata sotto stretta sorveglianza medica.
Più precisamente, la somministrazione di metotrexato a dosi elevate per il trattamento di tumori dev'essere eseguita a livello ospedaliero da medici specializzati nella somministrazione di agenti chemioterapici antitumorali.

Interazioni con altri farmaci

La somministrazione concomitante di metotrexato ad alte dosi e di FANS (Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei) può comportare un aumento dei livelli ematici del farmaco. In alcuni casi - questo aumento di concentrazione di metotrexato nel sangue - può portare a mielosoppressione (soppressione del midollo osseo) o ad anemia aplastica.

L'uso concomitante di antibiotici amminoglicosidici e metotrexato può diminuirne l'assorbimento intestinale.

È indispensabile prestare attenzione alla somministrazione di sulfamidici, salicilati, tetracicline o cloramfenicolo in concomitanza a metotrexato. Queste molecole, infatti, hanno la capacità di spiazzare il farmaco dal legame che forma con le proteine plasmatiche, aumentandone così la tossicità.

La somministrazione di acido folico o folati in concomitanza a metotrexato sembra essere in grado di ridurre alcuni dei suoi effetti collaterali, come l'alopecia o gli effetti a livello gastrointestinale. Tuttavia, sembra che queste sostanze riducano la risposta al metotrexato quando somministrato per via sistemica.
L'assunzione di acido folico o folati, inoltre, potrebbe mascherare i sintomi di un'eventuale carenza di vitamina B12.

Effetti collaterali del metotrexato

Come per tutti i farmaci, gli effetti collaterali che si possono manifestare in seguito ad assunzione di metotrexato variano da individuo a individuo. Dipendono, inoltre, dalla via di somministrazione (orale o endovenosa), dalla dose somministrata e dal tipo di patologia che si deve trattare.
Di seguito è riportato un elenco dei principali effetti collaterali che possono manifestarsi in seguito alla terapia con metotrexato.

Mielosoppressione

Il metotrexato può indurre mielosoppressione. La soppressione del midollo osseo provoca una riduzione della produzione di cellule del sangue, che può portare a:

La mielosoppressione è un effetto collaterale dose-dipendente, cioè dipende dalla quantità di farmaco somministrata. Quando il metotrexato è usato in associazione ad altri chemioterapici antitumorali, il rischio di mielosoppressione aumenta.
Sono, perciò, necessarie periodiche analisi del sangue per valutare e tenere sotto controllo la funzionalità del midollo osseo.

Epatotossicità

La terapia con metotrexato può indurre epatotossicità, cioè tossicità per il fegato. Può verificarsi un aumento dei livelli ematici di transaminasi (enzimi utilizzati come indicatori per individuare la presenza di un eventuale danno epatico).
L'uso prolungato di metotrexato può, inoltre, favorire l'insorgenza di fibrosi e cirrosi epatiche. Durante la terapia è quindi necessario tenere sempre sotto controllo la funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

L'uso di metotrexato può causare una temporanea disfunzione renale, che si manifesta con un aumento dei livelli di creatinina (un prodotto di degradazione del metabolismo della creatina) nel sangue. Di solito, l'aumento di creatinina nel sangue è transitorio e la funzionalità renale non risulta danneggiata. Se, però, i valori ematici di creatinina sono persistentemente elevati, potrebbe essere necessario modificare o sospendere la terapia.

Patologie del sistema respiratorio

La terapia con metotrexato può causare tossicità a livello polmonare, inducendo fibrosi. La fibrosi può essere reversibile e scompare progressivamente sospendendo la terapia.
Il metotrexato può, inoltre, indurre polmonite interstiziale acuta o cronica, che non sempre è reversibile con la sospensione del trattamento.
Il sintomo che, di solito, è indice di danno polmonare è la tosse secca, per questo - in caso di comparsa - è bene informare il medico ed effettuare tutte le analisi necessarie.
metotrexatoLa tossicità polmonare è aumentata nei pazienti affetti da pre-esistenti patologie polmonari.

Astenia

Quasi tutti gli antitumorali causano astenia (sensazione di fatica), accompagnata da diminuzione dell'appetito. L'astenia potrebbe anche essere causata da anemia.

Dolore o ulcere del cavo orale

La terapia con metotrexato può portare alla comparsa di piccole ulcere del cavo orale, alla sensazione di bocca secca e a dolore. Inoltre, può capitare di incorrere in una temporanea perdita del senso del gusto, che si riacquista, in genere, al termine della terapia.

Patologie gastrointestinali

Il metotrexato può provocare stomatite ulcerosa o enterite emorragica, che potrebbe provocare la perforazione della mucosa intestinale.
La terapia con metotrexato può anche provocare diarrea, in forma sia lieve che severa. Per la forma lieve, di solito, è sufficiente l'utilizzo di antidiarroici; per la forma severa potrebbe essere necessaria la sospensione del farmaco o la riduzione della dose somministrata.
È compito del medico valutare il da farsi nel caso si presentino questi effetti indesiderati. In ogni caso, è bene introdurre molti liquidi per evitare la disidratazione.

Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei

L'uso di metotrexato può causare eruzioni cutanee che danno prurito. È consigliabile l'utilizzo di prodotti per l'igiene personale neutri e delicati.
La somministrazione endovenosa di metotrexato può, inoltre, dare problemi nel sito in cui viene fatta l'iniezione, come dolori, arrossamenti o fuoriuscita di liquido. È indispensabile informare il personale sanitario qualora si verificasse qualcuno di questi eventi.

Nausea e vomito

Questi effetti collaterali sono tipici degli agenti antitumorali. L'intensità con cui si manifestano varia da individuo a individuo e possono durare da poche ore fino ad alcuni giorni. Di solito - in concomitanza alla terapia antitumorale - vengono somministrati farmaci antiemetici (antivomito) per cercare di evitare, o perlomeno limitare, l'insorgenza di questi effetti.

Alopecia

La terapia con metotrexato può portare a perdita dei capelli e dei peli in generale. Questo effetto collaterale, in genere, scompare dopo la fine del trattamento.

Reazioni allergiche

Il metotrexato - come qualsiasi altro farmaco - può causare allergie in soggetti sensibili. Le reazioni allergiche che si possono manifestare includono eruzioni cutanee pruriginose, febbre, brividi, rossore localizzato al volto, cefalea, ansia, mancanza di respiro. Questi sintomi si manifestano sia in forma lieve, sia severa; nel caso compaiano, è indispensabile informarne il medico.

Meccanismo d'azione del metotrexato

Dna

Il DNA è costituito da due filamenti uniti l'uno intorno all'altro a formare una doppia elica.

Il DNA è costituito da molti monomeri, chiamati nucleotidi. Esistono 4 tipi di nucleotidi: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T), che si abbinano a coppie esclusive AT (adenina-timina) e CG (citosina-guanina) tenute insieme da legami idrogeno.

La sequenza di basi presenti lungo la molecola del DNA trasporta l'informazione genetica.

Il metotrexato è considerato un farmaco antitumorale appartenente alla classe degli agenti antimetaboliti. È un antagonista dell'acido folico, una sostanza che svolge funzioni importanti in svariati processi cellulari. In particolare, l'acido folico riveste un ruolo fondamentale in alcuni passaggi della sintesi del DNA.

Il metotrexato è in grado di inibire tutta la sintesi delle basi puriniche che - insieme alle basi pirimidiniche - sono le molecole costituenti il doppio filamento di DNA.
Inibendo la sintesi delle basi puriniche, il metotrexato è quindi in grado di inibire la sintesi di DNA e RNA e, conseguentemente, inibisce la sintesi proteica portando a morte cellulare.
Grazie alla sua azione antiinfiammatoria e immunomodulatoria, il metotrexato può essere impiegato - a basse dosi - nel trattamento di patologie a carattere infiammatorio e/o autoimmune.

Modalità d'uso e posologia

Il metotrexato può essere somministrato sia per via orale che per via parenterale.
Il metotrexato per la somministrazione orale si presenta sottoforma di compresse di colore giallo. Per la somministrazione parenterale si presenta, invece, come un liquido giallo.

Il tipo di somministrazione e la dose di farmaco dipendono dal tipo, dalla gravità e dallo stadio della patologia che s'intende trattare (tumori, psoriasi, artrite reumatoide, ecc.). La quantità di farmaco somministrata dipende anche dalle condizioni del paziente.
È compito del medico individuare la strategia terapeutica che più si adatta a ciascun individuo.

Indicazioni oncologiche

Le dosi di metotrexato variano a seconda del tipo di tumore e dello stadio in cui si trova, oltre che delle condizioni del paziente. In genere, si preferisce somministrare metotrexato per via orale - perché assorbito molto velocemente - ma può anche essere somministrato per via endovenosa, intraarteriosa, intramuscolare, intratecale o intratumorale.
La posologia, di solito, è la seguente:

  • Neonati: da 1,25 mg a 2,5 mg, somministrati da 3 a 6 volte a settimana.
  • Bambini: da 2,5 mg a 5 mg, somministrati da 3 a 6 volte a settimana.
  • Adulti: da 5 mg a 10 mg, somministrati da 3 a 6 volte a settimana.

Indicazioni per artrite reumatoide e artrite psoriasica

Per questo tipo di patologie, la dose raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato per via orale, una volta a settimana.
In alternativa, si possono somministrare 2,5 mg di farmaco ogni dodici ore, per un totale di tre dosi, somministrate una volta a settimana. In ogni caso, non dovrebbe mai essere superata la dose settimanale di 20 mg.
Per la somministrazione parenterale è considerato standard il dosaggio di 5-15 mg di metotrexato intramuscolo, una volta a settimana.

Indicazioni per artrite giovanile poliarticolare

La dose di metotrexato raccomandata è, di solito, di 10 mg/m2 di superficie corporea, somministrata una volta a settimana. Nella maggioranza dei casi la somministrazione è orale, ma può anche essere somministrato per via intramuscolare.

Indicazione per la psoriasi

Anche in questo caso, la somministrazione di metotrexato avviene una volta a settimana. Di solito, si somministra metotrexato in compresse da 2,5 mg. Se la risposta non è ottimale, si può incrementare la dose orale oppure proseguire il trattamento con la somministrazione parenterale. La dose somministrata viene gradualmente aumentata finché non si raggiunge una risposta ottimale alla terapia. Una volta raggiunta la risposta desiderata, sarebbe bene ridurre la dose di farmaco fino alla dose di mantenimento più bassa possibile.
Non bisognerebbe comunque superare i 30 mg di metotrexato settimanali.

Gravidanza e Allattamento

Il metotrexato può causare embriotossicità (tossicità per l'embrione), anomalie congenite, morte fetale e aborto. Per questo, la somministrazione di metotrexato a donne in età fertile può essere effettuata solo dopo aver escluso lo stato di gravidanza. Dovrebbero, inoltre, essere prese precauzioni da entrambi i sessi per evitare una gravidanza, sia durante il trattamento con metotrexato sia dopo la fine dello stesso, per un periodo che va dai tre mesi a un anno.
Poiché il metotrexato è escreto nel latte materno, questo farmaco non dev'essere utilizzato durante l'allattamento, in quanto potrebbe avere gravi effetti tossici sul lattante.
A causa di questi effetti, la Food and Drug Administration (FDA) ha inserito il metotrexato nella cosiddetta classe X. Di questa classe fanno parte tutti quei farmaci per i quali è stato scientificamente evidenziato lo sviluppo di anomalie fetali (sia negli animali che nell'uomo) e che, quindi, non devono essere utilizzati durante il periodo di gravidanza e allattamento.

Controindicazioni

Il metotrexato è controindicato in pazienti allergici al principio attivo stesso o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica.
A causa dei suoi effetti collaterali, l'uso di metotrexato è controindicato in pazienti affetti da disfunzioni renali o epatiche, da anemia, leucopenia o piastrinopenia, o affetti da patologie gastrointestinali quali stomatite ulcerosa, colite ulcerosa e ulcera peptica.
Per i motivi sopra citati, inoltre, il metotrexato è controindicato in gravidanza e allattamento.