IMAO: Inibitori delle monoamino ossidasi

Depressione e Neurotrasmettitori

La depressione è una patologia psichiatrica grave, che colpisce molte persone. Coinvolge l'umore, la mente e il corpo dei pazienti, che si sentono senza speranza e avvertono un senso di disperazione, d'inutilità e d'incapacità.
Mao InibitoriSono state formulate molte ipotesi circa la possibile causa della depressione. Una di queste è l'ipotesi monoaminergica. Secondo tale ipotesi, la depressione sarebbe causata da un deficit di neurotrasmettitori monoaminergici (quindi di monoamine), quali serotonina (o 5-HT), noradrenalina (o NA) e dopamina (o DA). Pertanto, la terapia antidepressiva dev'essere mirata a colmare in qualche modo la carenza di tali neurotrasmettitori.
I neurotrasmettitori vengono sintetizzati all'interno della terminazione nervosa presinaptica, stoccati in vescicole e, infine, liberati nel vallo sinaptico (lo spazio presente fra la terminazione nervosa presinaptica e quella postsinaptica) in risposta a determinati stimoli.
Una volta rilasciate dai depositi, le monoamine interagiscono con i propri recettori - sia presinaptici che postsinaptici - in modo da svolgere la loro attività biologica.

In questo modo è resa possibile la trasmissione dell'impulso nervoso da un neurone all'altro.
Dopo aver esplicato la loro funzione, le monoamine vengono captate da specifici trasportatori e riportate all'interno della terminazione nervosa presinaptica.
A questo punto, intervengono le monoamino ossidasi (o MAO) che sono gli enzimi responsabili del metabolismo e della degradazione delle monoamine.


Gli inibitori delle monoamino ossidasi (o IMAO) sono in grado di bloccare questi enzimi; in questo modo aumentano la concentrazione - di conseguenza l'attività - dei neurotrasmettitori monoaminergici. Tale aumento fa sì che la patologia depressiva migliori.


Monoammino-ossidasi

Storia

La scoperta degli IMAO è avvenuta per caso, grazie allo sviluppo di derivati di un farmaco impiegato per il trattamento della tubercolosi, l'isoniazide (idrazide dell'acido nicotinico).

Iproniazide

Iproniazide - Struttura Chimica

Il primo analogo dell'isoniazide ad essere sintetizzato fu l'iproniazide. Durante le fasi di sperimentazione clinica di questo derivato, si notò un considerevole miglioramento dell'umore in pazienti affetti da tubercolosi. Tuttavia, l'iproniazide risultò essere epato-tossica alle dosi terapeutiche necessarie per ottenere sia un'azione antitubercolare, sia un'azione antidepressiva.
La scoperta dell'azione antidepressiva dell'iproniazide, però, diede impulso alla ricerca di nuovi inibitori delle monoamino ossidasi. Tale impulso portò alla sintesi di derivati idrazinici e di derivati non idrazinici con una tossicità inferiore rispetto all'iproniazide.

Classificazione

La classificazione degli inibitori delle monoamino ossidasi può essere fatta sostanzialmente in due modi.
La prima suddivisione è quella che divide gli IMAO in:

  • Derivati idrazinici, come la fenelzina;
  • Derivati non idrazinici, come la tranicilpromina, la clorgilina e la selegilina.

La seconda classificazione è quella effettuata sulla base della selettività o meno nei confronti delle varie isoforme delle monoamino ossidasi.

Infatti, si conoscono due isoforme delle MAO, le monoamino ossidasi di tipo A (MAO-A) e quelle di tipo B (MAO-B).
MAO-A e MAO-B si differenziano per la specificità verso determinati substrati e per la diversa distribuzione all'interno dei tessuti dell'organismo. In base a questa suddivisione possiamo, quindi, distinguere:

  • Inibitori non selettivi e irreversibili delle MAO, come la fenelzina e la tranicilpromina;
  • Inibitori selettivi e reversibili delle MAO-A, come la moclobemide;
  • Inibitori selettivi e reversibili delle MAO-B, come la selegilina. Tuttavia, questo farmaco non è tanto impiegato nel trattamento della depressione, bensì nella terapia del morbo di Parkinson che è caratterizzato da una ridotta trasmissione dopaminergica a livello centrale, nelle aree nigrostriatali.

Meccanismo d'azione degli IMAO

Le monoamino ossidasi sono enzimi principalmente presenti nei tessuti nervosi, nel fegato e nei polmoni.

Il loro compito è quello di catalizzare la deaminazione ossidativa (cioè l'eliminazione di gruppi amminici) di alcuni substrati endogeni (monoamine), fra cui adrenalina, noradrenalina, serotonina, dopamina, tiramina e feniletilammina.
Come detto, sono note due isoforme delle monoamino ossidasi, le MAO-A e le MAO-B che si differenziano per la specificità verso particolari monoamine e per la distribuzione in diversi tessuti.

  • Le MAO-A sono più selettive per il metabolismo di noradrenalina e serotonina.
  • Le MAO-B, invece, mostrano una maggior selettività per il metabolismo di tiramina e dopamina.

Le altre monoamine vengono metabolizzate da entrambe le isoforme.
A prescindere dal tipo d'isoforma enzimatica che viene inibita, il meccanismo d'azione degli IMAO è sempre lo stesso. Questi farmaci sono in grado di inibire le monoamino ossidasi impedendo metabolismo e degradazione delle monoamine endogene.
Se le monoamine non vengono metabolizzate, la loro concentrazione aumenta; pertanto, aumenta anche la loro attività biologica. Ciò comporta un miglioramento della patologia depressiva.
Tuttavia, prima di espletare la propria azione farmacologica, gli IMAO possono necessitare di un primo periodo di latenza cha va da pochi giorni fino a qualche mese.
Per contro, una volta innescato, l'effetto antidepressivo può durare anche dopo settimane dall'interruzione della terapia.

Indicazioni terapeutiche

Gli IMAO sono indicati per il trattamento di pazienti affetti da depressione atipica e per il trattamento di pazienti che non rispondono ad altre terapie farmacologiche.

Oggi, gli inibitori delle monoamino ossidasi sono raramente farmaci di prima scelta.
Gli IMAO, inoltre, vengono impiegati come farmaci off-label (cioè farmaci per i quali le evidenze scientifiche suggeriscono un loro uso anche in patologie non espressamente indicate nel foglietto illustrativo), nel trattamento di:

Interazioni

Le principali interazioni degli IMAO irreversibili sono soprattutto quelle che s'instaurano con alcuni cibi.
L'ingestione di determinati tipi di cibi - contenenti grandi quantità di tiramina e triptofano - in concomitanza alla terapia con IMAO, può infatti provocare crisi ipertensive a causa del potenziamento del segnale della tiramina.
La gravità e le conseguenze di queste interazioni, però, variano da individuo a individuo; possono essere solo piccoli incrementi della pressione sanguigna arteriosa, oppure rapidi e bruschi aumenti della stessa. I pazienti in cui si manifestano questi effetti, comunque, sono maggiormente a rischio di infarto o di emorragie cerebrali.
I pazienti dovrebbero evitare l'assunzione di cibi proteici che possono aver subìto una parziale degradazione in seguito a processi di invecchiamento, affumicamento, fermentazione, conservazione in salamoia e/o contaminazione batterica. Fra questi cibi incontriamo:

I pazienti in terapia con IMAO irreversibili devono, pertanto, prestare molta attenzione alla propria dieta. Infatti, l'inibizione irreversibile delle MAO-A epatiche e intestinali fa sì che la tiramina ingerita con la dieta non venga degradata, aumentandone così la concentrazione e aumentando il rischio di crisi ipertensive.
Gli inibitori reversibili delle MAO-A, invece, non creano legami molto forti con l'enzima e possono facilmente essere spiazzati dalla tiramina. Per questo, nei pazienti in terapia con questo tipo di farmaci non è necessario imporre restrizioni alla dieta.

Gli IMAO, inoltre, possono potenziare l'effetto di farmaci quali decongestionanti nasali, barbiturici, anestetici generali e farmaci simpaticomimetici.

Effetti collaterali

I principali effetti collaterali degli IMAO non selettivi sono:


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