Leucemia: approccio generale alla patologia

La leucemia è una malattia che colpisce le cellule progenitrici dei globuli bianchi, perturbando i meccanismi che ne regolano la sintesi ed il differenziamento. AIL - Associazione italiana contro la leucemiaA causa di questa mutazione, si formano dei cloni neoplastici immaturi che si riproducono in modo rapido ed invasivo, sostituendo nel midollo osseo le cellule emopoietiche normali.

Per comprendere questa breve introduzione è necessario conoscere i concetti base dell'emopoiesi (processo che porta alla formazione e alla maturazione delle cellule del sangue a partire dai loro precursori); vediamoli nel dettaglio prima di passare all'analisi delle cause e dei sintomi della leucemia.

Il midollo ematopoietico, le cellule staminali e l'emopoiesi

Il midollo ematopoietico

Le cellule circolanti nel sangue originano da precursori staminali presenti nel midollo osseo, un tessuto morbido e "spugnoso" che si trova nell'interno cavo delle ossa (presente nelle vertebre, nelle coste, nel bacino, nel cranio e nelle epifisi delle ossa lunghe).
Il midollo osseo è il principale organo ematopoietico, deputato quindi alla formazione di globuli rossi (eritropoiesi), dei granulociti (granulopoiesi, forma leucociti polimorfonucleati - neutrofili, eosinofili e basofili), dei monociti (monocitopoiesi, da cui derivano anche i macrofagi tissutali), dei linfociti (linfocitopoiesi) e delle piastrine (megacariocitopoiesi).
Il midollo osseo, in quanto attivamente proliferante, è molto suscettibile ai danni al DNA operati da radiazioni, terapie citostatiche o fattori tossici ambientali.

Le cellule staminali

Le cellule staminali emopoietiche presenti nel midollo osseo sono dotate di due proprietà fondamentali:

  • Automantenimento;
  • Capacità di differenziarsi.

Il midollo osseo, grazie a queste caratteristiche, mantiene per tutto l'arco della vita dell'individuo la capacità di sostituire regolarmente l'enorme numero di cellule ematiche senescenti (dopo la loro immissione nel sangue periferico vanno incontro a progressiva perdita di capacità replicativa). Questa attività è svolta da cellule staminali emopoietiche pluripotenti, morfologicamente indifferenziate e capaci di generare tutte le cellule mature circolanti nel sangue periferico.Le cellule staminali pluripotenti danno origine a cellule figlie che seguono vie differenti: una si manterrà in uno stato quiescente impedendo l'esaurimento della quota di progenitori indifferenziati (pari a circa lo 0,05% delle cellule presenti nel midollo osseo); la seconda andrà incontro ad un processo di differenziazione, dando origine ai progenitori "committed" orientati in un senso mieloide o linfoide, capostipiti delle diverse filiere ematiche. EmopoiesiQuesti progenitori sono forniti di minore potenzialità evolutiva e non sono in grado di automantenersi (sono, infatti, progenitori oligo- o uni-potenti).

 

La produzione delle cellule del sangue.

Durante la prima fase del differenziamento delle cellule staminali emopoietiche, si creano due linee cellulari che hanno origine dalla cellula staminale mieloide e dalla cellula staminale linfoide. La prima linea porta alla formazione di tutte le cellule ematiche (globuli rossi, piastrine, neutrofili, basofili, eosinofili e monociti), ad eccezione dei linfociti che derivano dalla seconda.
I primi stadi dell'ematopoiesi risentono del controllo da parte di una serie di fattori di crescita, le cosiddette citochine, sintetizzate e secrete da svariate cellule midollari, stromali e del sistema immunitario; tali citochine regolano, in un complesso sistema di cooperazione, la differenziazione e la proliferazione delle cellule progenitrici. Il fattore che stimola la produzione degli eritrociti è l'eritropoietina (EPO), mentre a indurre la produzione dei leucociti sono fattori stimolanti le colonie (CFU) e interleuchine (IL).
Le cellule emopoietiche mature sono rilasciate dal midollo osseo nel sangue periferico.
A livello midollare, le tre principali filiere ematopoietiche, vale a dire quella eritroide, quella granulo-monocitaria e quella megacariocitaria, producono rispettivamente, al giorno, circa 3x109 eritrociti/kg, 0,8x109 leucociti/kg e 1,5 x109 piastrine/kg di peso corporeo.


Riassumendo, l'organizzazione del sistema ematopoietico è basata sulla presenza di cellule staminali pluripotenti (capaci di generare tutte le cellule mature del sangue periferico) e, in successione, di cellule staminali a progressiva restrizione di filiera, fino alle cellule capostipiti delle singole serie cellulari, le quali producono:

  • globuli bianchi (o leucociti): sono elementi attivi del sistema immunitario; svolgono una funzione di difesa dagli agenti patogeni di varia natura, per preservare l'integrità biologica dell'organismo. Esistono diversi tipi di globuli bianchi (neutrofili, linfociti, monociti, eosinofili e basofili; il termine granulociti raggruppa neutrofili, eosinofili e basofili).
  • globuli rossi (o eritrociti): contengono l'emoglobina che trasporta l'ossigeno e l'anidride carbonica nell'organismo.
  • piastrine: importanti per l'emostasi e il processo della coagulazione.

Questi elementi cellulari proliferano, invecchiano, vanno incontro ad apoptosi e sono rimpiazzati da nuove cellule del sangue: i leucociti vivono solo 1 giorno, le piastrine 4-6 giorni e gli eritrociti circa 120 giorni. In condizioni normali, esiste un equilibrio, modulato dai fattori di crescita emopoietici, tra il numero di cellule del sangue che vanno incontro a differenziazione ed il numero che è destinato a morire.

Cellule del Sangue

Componente Funzione primaria
Eritrociti Trasporto di O2 e CO2
Leucociti Funzione di difesa contro patogeni
Piastrine Emostasi

I leucociti adulti circolanti comprendono popolazioni cellulari molto diverse tra loro:


Componente Quantità % Funzione primaria Funzione nell'immunità
Neutrofili 50-80% Fagocitosi Fagocitano microrganismi, cellule anomale e particelle estranee.
Eosinofili 1-4% Distruzione di parassiti Contribuiscono alle difese contro le infestazioni parassitarie; partecipano al danno tissutale nelle reazioni allergiche.
Basofili 1% Produzione di mediatori chimici durante l'infiammazione e le reazioni allergiche Liberano molecole tossiche contro gli agenti invasori e partecipano in maniera significativa a reazioni allergiche liberando istamina, eparina ad altri composti.
Monociti 2-8% Fagocitosi; maturano in macrofagi nei tessuti. Secernono citochine; fagocitano microrganismi.
Linfociti 20-40% Cellule B - secernono anticorpi (Ab) e mediano la risposta immunitaria umorale (depositari della memoria immunologica); Cellule T - inducono una risposta cellulo-mediata, producono citochine che supportano la risposta immune di altre cellule e fattori che distruggono cellule infettate o neoplastiche. Le plasmacellule (forme mature di cellule B) producono Ab; i linfociti T-helper producono citochine che attivano diversi tipi cellulari, amplificando la risposta immunitaria; le cellule T citotossiche aggrediscono le cellule infettate o tumorali e inducono la loro lisi; le cellule "natural killer" (NK) producono fattori che inducono la morte cellulare di cellule riconosciute come infette e sono in grado di uccidere alcune cellule tumorali.

Cos'è la leucemia?

La leucemia è una neoplasia (tumore) delle cellule del sangue che interessa i tessuti emopoietici del corpo, incluso il midollo osseo ed il sistema linfatico. La parola "leucemia" deriva dal greco: leukos, "bianco" e aima, "sangue", letteralmente "sangue bianco", poiché la maggior parte delle leucemie comporta una significativa alterazione della morfologia e della funzione dei leucociti (globuli bianchi). In base alle caratteristiche cliniche e al tipo di cellule coinvolte nel processo tumorale, le leucemie sono classificate in acute, croniche, mieloidi e linfoidi.

Nel caso insorga la malattia, è importante identificare esattamente da quali cellule prende origine, poiché la prognosi e le opzioni terapeutiche variano in relazione al diverso tipo di tumore.

Cellule Leucemiche

Quando una cellula emopoietica immatura inizia a riprodursi in maniera incontrollata, viene favorita l'insorgenza della leucemia: il midollo osseo produce globuli bianchi anomali (cellule leucemiche o tumorali), di conseguenza questa componente cellulare non svolge la normale funzione difensiva da infezioni e tossine giunte dall'esterno. Inoltre, lo sviluppo di globuli rossi e piastrine viene "soffocato" dai cloni tumorali. Il differenziamento delle cellule staminali anomale risulta più veloce e scoordinato rispetto alle cellule normali, persistendo anche dopo la cessazione degli stimoli che hanno provocato la mutazione.

Nel corso del tempo, le cellule leucemiche, che non rispondono ai normali meccanismi di controllo, possono espandersi nel midollo osseo, riversarsi nel flusso sanguigno e interferire significativamente con la crescita e lo sviluppo delle cellule normali del sangue. Questo può portare a gravi problemi come anemia, emorragie ed infezioni. La proliferazione incontrollata delle cellule leucemiche consente anche la diffusione ai linfonodi o ad altri organi generando gonfiore o dolore.

Tipi di Leucemia

Le leucemie sono classificate in relazione al tipo di cellule interessato dal processo tumorale, al grado di maturazione raggiunto dalle cellule leucemiche, al decorso della malattia e alle caratteristiche della sintomatologia clinica. Dal punto di vista dell'andamento clinico, sono classificate come acute (a decorso molto rapido e prognosi più severa) o croniche (a decorso lento e progressivo, controllabile con la terapia farmacologica). Un'altra importante distinzione riguarda le cellule da cui prende origine il tumore.
In base al tipo cellulare interessato dalla proliferazione, si distinguono:

  • leucemie linfoidi (o linfatiche): quando il tumore colpisce i linfociti o le cellule della linea linfoide;
  • leucemie mieloidi: quando la trasformazione maligna riguarda le componenti della linea mieloide (eritrociti, piastrine e leucociti).

I quattro tipi principali di leucemia sono:

Leucemie Acute

Le leucemie acute sono malattie rapidamente progressive, caratterizzate da un decorso rapido e dalla comparsa precoce dei sintomi. In queste forme neoplastiche, si assiste ad un accumulo di cellule immature a livello del midollo osseo e del sangue periferico; il midollo osseo, infatti, non riesce più a produrre le normali cellule del sangue (leucociti, eritrociti e piastrine). Le leucemie acute, di solito, si presentano con emorragia, anemia, infezioni o infiltrazione di organi.

  • Leucemia mieloide acuta (o LMA): le cellule leucemiche derivanti da linee cellulari mieloidi si espandono nel midollo osseo e determinano un'alterazione della differenziazione e della proliferazione delle normali cellule emopoietiche. Ne deriva una compromessa produzione di eritrociti (anemia), granulociti (neutropenia) e piastrine (trombocitopenia). In seguito, i blasti invadono il sangue periferico, infiltrandosi in diversi organi.
  • Leucemia linfoblastica acuta (o LLA): rappresenta un disordine clonale neoplastico ad altissima aggressività, originato dai precursori linfopoietici nel midollo osseo, nel timo e nei linfonodi. I linfoblasti non sono dei veri e propri blasti, ma delle cellule non ancora completamente differenziate. L'80% circa delle LLA sono proliferazioni maligne della filiera B, mentre il 20% comprende quadri derivanti dal coinvolgimento di precursori della filiera T.

Leucemie Croniche

Le leucemie croniche hanno un decorso più lento e stabile nel tempo rispetto alle forme acute. Sono caratterizzate dal progressivo accumularsi, nel midollo osseo e nel sangue periferico, di cellule relativamente mature, in parte ancora funzionanti. Nelle forme croniche la proliferazione è meno rapida, per poi diventare più aggressiva con il tempo portando al progressivo aumento dei cloni neoplastici all'interno del flusso sanguigno; tutto ciò si correla al peggioramento graduale della sintomatologia tipica della leucemia. Molti pazienti con leucemie croniche sono asintomatici, mentre in altri casi la patologia si presenta con splenomegalia, febbre, perdita di peso, malessere, infezioni frequenti, emorragie, trombosi o linfoadenopatia. Alcune leucemie croniche tendono a progredire in una particolare fase, dove le manifestazioni cliniche sono simili alle leucemie acute (esempio: fase blastica della leucemia mieloide cronica).

  • Leucemia mieloide cronica (o LMC): deriva dalla trasformazione neoplastica della cellula staminale pluripotente, che mantiene però la capacità di differenziarsi verso la linea leucocitaria. La LMC è caratterizzata dalla proliferazione e dal progressivo accumulo di cellule mature granulocitarie a livello midollare. In genere, la malattia si sviluppa e progredisce lentamente, nel corso di mesi o anni, anche senza trattamento. La LMC è la più rara dei quattro tipi principali di leucemia ed occorre soprattutto negli adulti.
  • Leucemia linfatica cronica (o LLC): è una proliferazione monoclonale di piccoli linfociti (B), apparentemente maturi, ma immunologicamente non funzionanti, che circolano nel sangue periferico, nel midollo osseo, nella milza, nel fegato e occasionalmente in altre sedi linfatiche o extra linfatiche. La LLC è la forma di più frequente incidenza nei Paesi occidentali a sviluppo industriale e rappresenta il 25-35% di tutte le leucemie umane; essa colpisce con un rapporto maschi/femmine 2:1 e soggetti anziani di età superiore ai 50 anni.

Evoluzione

La gravità della leucemia dipende dall'uso della malattia, dalla risposta alla terapia medica e dal coinvolgimento dei vari organi. In generale, la sopravvivenza a cinque anni nella leucemia linfatica supera il 63%, mentre nella leucemia mieloide arriva al 26%.


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