Leucemia mieloide cronica: Definizione, Cause, Sintomi

Premessa: le cellule del sangue hanno origine nel midollo osseo, un tessuto liquido che alla nascita è presente in tutto lo scheletro, mentre nell'adulto è localizzato prevalentemente all'interno delle ossa piatte, quali lo sterno, il bacino, il cranio e le coste.

Il processo di formazione e maturazione delle cellule del sangue è definito emopoiesi.

L'emopoiesi avviene grazie alla capacità del midollo osseo di produrre in modo controllato cellule emopoietiche immature, dette cellule staminali multipotenti o totipotenti del sangue. Queste cellule hanno la potenzialità di differenziarsi in tutte le linee cellulari che compongono il sangue (eritrociti o glubi rossi, globuli bianchi e piastrine).

EmopoiesiLa formazione di queste cellule staminali è infatti la prima di una serie di eventi, sequenziali e ordinati, di crescita e maturazione cellulare.

Tutti i tipi di cellule del sangue derivano quindi da un'unica cellula staminale emopoietica, la quale - a seconda dello stimolo o del mediatore che ne condiziona il differenziamento cellulare - può seguire linee di "differenziazione" diverse, fino a caratterizzare morfologicamente e funzionalmente i diversi precursori (dei globuli bianchi, dei globli rossi e delle piastrine). Successivamente da questi precursori si sviluppano le cellule del sangue completamente funzionanti attraverso un processo di “maturazione”.

Le linee di "differenziazione" e "maturazione" possono procedere verso due direzioni principali (figura):

  • la linea linfoide da cui sia avvia la linfopoiesi che origina i linfociti (un tipo di globuli bianchi, nello specifico (linfociti B, T ed NK ovvero "NATURAL KILLER")
  • la linea mieloide da cui si sviluppa la mielopoiesi, processo che porta alla produzione di altri globuli bianchi - che sono i monociti ed i granulociti (neutrofili, basofili, eosinofili) - ma anche di megacariociti (piastrine) e globuli rossi maturi.

In presenza di leucemia il processo appena descritto non funziona correttamente: una cellula midollare “impazzita” prolifera in modo illimitato ed autonomo in un'unica direzione, in base alla quale si parlerà di leucemia linfoide o mieloide. In entrambi i casi, questa proliferazione neoplastica (le leucemie sono tumori "del sangue") sovverte - in maniera acuta ed improvvisa (leucemie acute) oppure lenta e graduale (leucemie croniche) - il normale equilibrio e la funzionalità delle cellule ematiche, con conseguenze spesso drammatiche per la salute dle paziente.

 

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una sindrome mieloproliferativa, caratterizzata dalla proliferazione e dal progressivo accumulo di cellule granulocitarie a livello midollare.
La malattia deriva dall'anomala trasformazione di cellule staminali emopoietiche multipotenti, le quali mantengono la capacità iniziale di proliferare e differenziarsi ma solo verso la linea leucocitaria. Una popolazione clonale di granulociti immaturi si accumula quindi nel midollo osseo e nel sangue come conseguenza all'eccessiva espansione clonale, che può riguardare anche altre serie cellulari, come quelle destinate alla produzione di megacariociti (piastrine), monociti e talora anche linfociti. Inizialmente le cellule leucemiche conservano parte della capacità di maturare e di produrre cellle del sangue "normali" questo spiega in parte il decorso meno aggressivo della LMC rispetto alle leucemie acute. Inoltre, nella leucemia mieloide cronica le cellule staminali normali non scompaiono totalmente e possono ricomparire dopo la soppressione, mediante terapia farmacologica, del clone leucemico.


In breve. Le sindromi mieloproliferative.

Le sindromi mieloproliferative sono malattie neoplastiche del sistema emopoietico caratterizzate dall'alterata produzione di cellule mature o immature delle linee mieloidi (granulo-monocitica, piastrinica, eritrocitica). Queste neoplasie possono essere distinte in acute, subacute e croniche: tale distinzione è riferita al decorso e alla durata della malattia.
In particolare, tutte le sindromi mieloproliferative croniche sono associate ad alterazioni del midollo e tendono a trasformarsi, nelle fasi avanzate, in acute (ad esempio, la leucemia mieloide cronica, se non trattata, è destinata a evolvere in media in 5 anni in leucemia acuta).

Cause della leucemia mieloide cronica

La causa della patologia risiede in un'anomalia clonale della cellula staminale mieloide. La leucemia mieloide cronica è una delle prime malattie in cui è stato possibile individuare una specifica alterazione cromosomica quale fattore scatenante: il cromosoma Philadelphia, dal nome della città in cui è stato scoperto e descritto nel 1960. Tale alterazione non è ereditaria, quindi non è presente dalla nascita e viene acquisita nel corso della vita.
Non è chiaro il primo episodio che contribuisce a determinare l'inizio dell'evoluzione neoplastica, ma sono stati scoperti e definiti gli eventi che promuovono la progressione della malattia:

  1. Si sviluppa un cromosoma anomalo: il cromosoma Philadelphia.

Le cellule umane normalmente contengono 23 coppie di cromosomi, le unità strutturali in cui è organizzato il DNA, il quale contiene le istruzioni (geni) che controllano le cellule nel nostro corpo.
Nei pazienti con leucemia mieloide cronica, i cromosomi delle cellule ematiche scambiano in modo reciproco dei segmenti di genoma tramite un processo definito traslocazione; in particolare un frammento che si stacca dal cromosoma 9 va ad attaccarsi alla porzione rotta del cromosoma 22, mentre il frammento che si stacca dal cromosoma 22 si posiziona sulla porzione rotta del cromosoma 9. Avviene così una traslocazione bilanciata che coinvolge le estremità delle braccia lunghe dei cromosomi 9 e 22, con formazione di:

  • un cromosoma 22 dalle dimensioni più piccole rispetto a quelle presenti nei soggetti sani (detto cromosoma Philadelphia)
  • un cromosoma 9 che risulta allungato.

Illustration showing creation of Philadelphia chromosome


Rappresentazione della traslocazione bilanciata e reciproca tra le braccia lunghe dei cromosomi 9 e 22, t(9;22)(q34;q11). Sono coinvolti l'oncogene ABL, sul cromosoma 9, ed il gene BCR, Breakpoint Cluster Region sul cromosoma 22

 

NOTA BENE: Questa traslocazione interviene unicamente nelle cellule staminali e nella sua progenie (quindi in tutte le cellule del sangue), mentre i cromosomi delle cellule dei tessuti che non appartengono al sangue sono normali).

La traslocazione t(9;22) è l'anomalia genetica che più frequentemente si riscontra nelle leucemie mieloidi croniche, presente nelle cellule ematiche di circa il 90% dei pazienti. Quest'alterazione genetica rappresenta un importante marcatore nella patogenesi e nell'espressione della malattia, in quanto identifica la fase cronica, consente di valutare la risposta alla terapia (studio della malattia minima residua) e permette di monitorare la progressione della neoplasia nel paziente.

  1. Il cromosoma anomalo crea un nuovo gene.

Concetti chiave: la rottura sul cromosoma 9 avviene a livello del gene definito “ABL” (Abelson). La rottura sul cromosoma 22 invece coinvolge il gene “BCR” (“breakpoint cluster region”).

ABL, che subisce una mutazione a causa della rottura, si lega alla porzione rimanente del gene BCR presente sul cromosoma 22; da questa fusione origina un gene anomalo chiamato "BCR/ABL".

 

Approfondimento: la traslocazione reciproca che crea il cromosoma Philadelphia coinvolge il proto-oncogene c-ABL (Abelson, un gene in grado di diventare un oncogene dopo aver subìto un'alterazione), che viene rimosso dal cromosoma 9 e inserito sul cromosoma 22, in corrispondenza del gene BCR (Breakpoint Cluster Region): questo evento corrisponde alla creazione del gene anomalo di fusione BCR/ABL (nella sua nuova sede ABL è fuso con il gene BCR), il quale viene trascritto producendo una proteina tirosin-chinasica, capace di stimolare potentemente la proliferazione cellulare e di ridurre l'apoptosi.

  1. Il nuovo gene promuove la proliferazione clonale di cellule neoplastiche.

Concetti chiave: Il gene di fusione BCR-ABL induce la produzione di una proteina anormale, che interviene nella trasformazione della cellula staminale da normale a leucemica.

 

Approfondimento: il problema è che il prodotto della traslocazione forma il gene BCR-ABL, che si comporta da oncogene, quindi è in grado di determinare la modalità dominante della trasformazione tumorale, codificando per una proteina (p210) con forte attività tirosin-chinasica, che rende "immortali" i blasti (cellule indifferenziate, che contengono nella maggior parte il cromosoma anomalo Philadelphia).
L'attività chinasica provoca un vantaggio proliferativo, che corrisponde ad un disordine clonale: il risultato principale è un'iperplasia dei precursori mieloidi nel midollo osseo, mentre si assiste all'esaltata immissione nel sangue periferico di elementi maturi della serie granulocitaria neutrofila e dei loro precursori, un aumento del numero di eosinofili, di monociti e dei basofili.

Epidemiologia

La leucemia mieloide cronica è la più frequente delle sindromi mieloproliferative: costituisce il 15-20% circa di tutte le leucemie dell'adulto, con un'incidenza di 1-2 casi su 100.000 individui ogni anno.
La malattia può manifestarsi ad ogni età, ma è rara nei soggetti di età inferiore ai 10 anni e solo il 10% dei casi interessa soggetti di età compresa tra 5 e 20 anni. L'età media alla diagnosi è di 45-55 anni. La leucemia mieloide cronica può insorgere in entrambi i sessi, sebbene sia leggermente più frequente nell'uomo che nella donna.

Sintomi della leucemia mieloide cronica

All'esordio, la leucemia mieloide cronica può essere totalmente asintomatica. La maggior parte dei pazienti avverte un progressivo scadimento delle condizioni generali.
I sintomi, quando presenti, sono generici e di modesta entità e possono dipendere dall'espansione di granulociti e piastrine - legati quasi esclusivamente all'aumento di volume nella milza (si noti che tutte le malattie mieloproliferative croniche sono caratterizzate da splenomegalia) - oppure essere causati dall'anemizzazione. Nella maggior parte dei casi la diagnosi è casuale: difronte ad un semplice esame emocromocitometrico di routine che presenti leucocitosi o valori anomali di emoglobina o piastrine, si può sospettare la presenza di leucemia mieloide cronica. Nell' 85% dei casi la patologia viene diagnosticata in fase cronica.

I segni clinici che si possono riscontrare sono:

  • Presenza di cromosoma Philadelphia;
  • Fosfatasi alcalina leucocitaria ridotta;
  • Calo ponderale;
  • Febbre;
  • Aumento della suscettibilità alle infezioni, a causa della diminuita attività leucocitaria;
  • Sudorazioni notturne;
  • Artralgie (dolore che colpisce un'articolazione e il tessuto circostante alla medesima);
  • Iperuricemia (accumulo patologico di acido urico nel sangue);
  • Dolore addominale all'ipocondrio destro per infarti splenici;
  • Dolori ossei, se vi è un'intensa proliferazione midollare (specie nelle fasi tardive della patologia).

Criteri prognostici negativi

  • Età avanzata;
  • Elevata leucocitosi, poiché indica una grossa massa tumorale;
  • Splenomegalia;
  • Sintomi di blocco della maturazione cellulare midollare e aumentata proliferazione (fase accelerata);
  • Aumento dei blasti periferici, aumento dell'anemizzazione, piastrinopenia, febbre, dolore osseo, aumento di basofili e di eosinofili.

Principali caratteristiche cliniche della LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Emorragia

+ +

FATTORI PROGNOSTICI

Trombosi

-

  • Età
  • Dimensioni della milza
  • Numero delle piastrine
  • Percentuale dei mieloblasti
  • Percentuale degli eosinofili e dei basofili

Febbre

+

Dolori ossei

+

Ipertensione

-

Splenomegalia

95%

Fasi di leucemia mieloide cronica

Il tempo che intercorre tra l'inizio biologico della malattia e la sua manifestazione clinica può variare da mesi a qualche anno. Infatti, è possibile distinguere nel decorso clinico naturale della leucemia mieloide cronica quattro fasi, che si riferiscono all'aggressività della malattia: fase iniziale, fase cronica, fase accelerata e crisi blastica. Il medico determina la fase misurando la percentuale di cellule malate su quelle sane, nel sangue o nel midollo osseo. Una percentuale maggiore di cellule patologiche caratterizza le fasi più avanzate della neoplasia.

Le fasi della leucemia mieloide cronica sono:

  • Fase iniziale: asintomatica. La leucocitosi è modesta e la presenza del cromosoma Philadelphia non supera il 20%.
  • Fase cronica (dura circa 3-5 anni): in genere, è la fase che presenta la migliore risposta al trattamento. La qualità di vita è generalmente buona e si assiste all'espansione clonale della popolazione leucemica, ancora in grado di differenziarsi normalmente.
  • Fase accelerata: rappresenta uno stadio intermedio, dove si assiste alla progressione della malattia: la cellula leucemica perde la capacità di maturare e si assiste alla riduzione, fino alla scomparsa, di cellule staminali normali, oltre ad assistere alla diffusione di specifiche anomalie cromosomiche e molecolari addizionali.
  • Crisi blastica. La malattia evolve in modo chiaro in sindrome mieloproliferativa acuta, con accumulo di blasti trasformati, bloccati ad uno stadio precoce di differenziamento e da ulteriori alterazioni cromosomiche come un secondo cromosoma Philadelphia, la trisomia del cromosoma 8, l'isocromosoma 17 e altre modifiche a carico dei cromosomi 1, 3, 19, 20 e 21.
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Ultima modifica dell'articolo: 17/06/2016