Sedativi Ipnotici: I Farmaci per Dormire

I Farmaci per dormire

I farmaci sedativi ipnotici - comunemente definiti come "medicinali per dormire" - sono utilizzati per il trattamento dell'insonnia. Infatti, questi farmaci sono in grado di promuovere e facilitare l'insorgenza e il mantenimento del sonno.
Generalmente, gli effetti terapeutici dei sedativi ipnotici sono dose-dipendenti, cioè dipendono dalla quantità di farmaco somministrato.
A basse dosi, i sedativi ipnotici inducono sedazione, a dosi maggiori provocano ipnosi (cioè sonno) e - aumentando ulteriormente la dose - possono essere impiegati nell'anestesia chirurgica.


Farmaci per dormire

Spesso e volentieri, i sedativi ipnotici vengono associati ai farmaci ansiolitici. Tuttavia, non è corretto fare una tale associazione; infatti, molti sedativi ipnotici hanno anche attività ansiolitica, ma non tutti gli ansiolitici inducono sedazione.
I farmaci sedativi ipnotici sono stati - e sono tuttora - ampiamente studiati, poiché si è alla continua ricerca di farmaci più sicuri, più efficaci e con meno effetti collaterali.
Il farmaco ipnotico ideale dovrebbe possedere determinate caratteristiche. Tali caratteristiche sono:

  • Buon indice terapeutico;
  • Rapidità di assorbimento;
  • Rapidità nell'induzione del sonno;
  • Induzione di un sonno qualitativamente e quantitativamente simile a quello fisiologico;
  • Assenza di effetti residui al risveglio;
  • Assenza di metaboliti attivi che derivano dal metabolismo del farmaco e che potrebbero causare effetti residui;
  • Assenza d'insonnia rebound o insonnia da rimbalzo, cioè, quando viene interrotto il trattamento con il farmaco non si deve verificare la ricomparsa in forma aggravata dell'insonnia (insonnia rebound o da rimbalzo). Tale effetto si manifesta soprattutto quando la terapia è interrotta in maniera brusca, perciò si raccomanda sempre l'interruzione graduale del trattamento;
  • Assenza di dipendenza fisica e psichica;
  • Assenza di assuefazione;
  • Nessuna interazione con etanolo. Infatti, gli effetti sedativi di molti ipnotici vengono notevolmente aumentati dall'assunzione contemporanea di alcool. Tale associazione può causare - di conseguenza - un peggioramento degli effetti avversi indotti dai farmaci stessi;
  • Assenza di depressione respiratoria;
  • Assenza di effetti sulla memoria.

In realtà, l'ipnotico ideale ancora non esiste, benché la ricerca abbia fatto molti passi avanti in questo campo.
In ogni caso, per comprendere come le ricerca dell'ipnotico ideale si sia sviluppata nel tempo, è utile conoscere il sonno e i fattori che lo influenzano.

Le fasi del sonno

Inizialmente, si riteneva che il sonno fosse solo un processo passivo.

Con la scoperta dell'elettroencefalogramma (ECG) negli ultimi anni '20 del secolo scorso, fu possibile lo studio dell'attività elettrica cerebrale durante il sonno. Si scoprì così che il sonno non era affatto un processo passivo, ma che era costituito dall'alternarsi di uno stato passivo e di uno stato caratterizzato da una debole attività cerebrale.
In seguito ai numerosi studi effettuati, si arrivò alla definizione di tre stati ben definiti:

  • Stato di veglia;
  • Sonno ad onde lente (sonno con movimenti oculari non rapidi, anche conosciuto come fase del sonno NREM o non-REM);
  • Sonno paradosso (sonno con movimenti oculari rapidi, conosciuto anche come fase del sonno REM).

La fase di sonno NREM è ulteriormente suddivisa in quattro stadi:

  • Stadi 1 e 2, caratterizzati da un sonno leggero;
  • Stadi 3 e 4, caratterizzati da un sonno più profondo.

Il sonno REM, invece, è la fase in cui si memorizza, si ordina e si impara.
In un adulto normale il sonno inizia con la fase NREM. Tale fase ha una durata media di circa 70-90 minuti. Trascorso questo tempo, ha inizio la fase REM che ha una durata approssimativa di 15-20 minuti. Alla fine della fase REM si conclude il primo ciclo di sonno che complessivamente dura dai 90 ai 120 minuti. Dopodiché, si susseguono altri cicli in cui aumenta gradualmente la fase REM a discapito della NREM e così via fino al risveglio.
Qualsiasi condizione o fattore che porta ad alterazioni di questo normale ciclo del sonno, porta a fenomeni di compensazione del sonno REM o NREM nelle notti successive.
Esistono numerosi fattori in grado di influenzare il sonno, che agiscono in diverse regioni del cervello, sebbene - ancora oggi - non sia completamente chiaro il ruolo di ciascuna delle regioni cerebrali coinvolte nel sonno.
La comprensione di come determinati fattori influiscono sul sonno non è solo utile per capire il meccanismo d'azione degli ipnotici, ma chiarisce anche il motivo per cui esistono farmaci - che nulla hanno a che vedere con gli ipnotici - dotati di attività sedativa. Fra questi farmaci ricordiamo i neurolettici, gli antidepressivi, gli antipsicotici e gli antistaminici.

Tipi di insonnia

L'insonnia è un disturbo del sonno che interessa sia gli uomini che le donne. Tuttavia, ha un tasso d'incidenza maggiore nelle donne.
L'insonnia può essere definita come insonnia primaria (quando la causa è sconosciuta) o insonnia secondaria (quando è dovuta ad altre cause, fra cui lo stress, l'uso di farmaci, disturbi psichiatrici o altre patologie). La più comune è l'insonnia secondaria.
L'insonnia può essere ulteriormente classificata in funzione della sua durata:

  • Insonnia transitoria, quando dura meno di tre giorni;
  • Insonnia a breve termine, la cui durata varia da tre giorni a tre settimane;
  • Insonnia a lungo termine, la cui durata supera le tre settimane.

Pertanto, per eseguire una corretta diagnosi dell'insonnia, è necessaria una valutazione del "periodo del sonno" e del numero di notti in cui l'insonnia stessa si manifesta.

Fattori che influenzano il sonno

Fra i vari fattori endogeni che influenzano il sonno troviamo i neurotrasmettitori e i modulatori neuroormonali.
Di seguito, sono brevemente illustrati gli esponenti principali di queste due categorie di sostanze endogene che regolano gli stati di sonno e di veglia.

Catecolamine

È stato ipotizzato che le catecolamine - in particolare noradrenalina e dopamina - siano coinvolte nello stato di veglia e nel sonno REM.
A tal proposito, sono stati condotti numerosi studi che hanno portato alla luce meccanismi interessanti, anche se non è ancora del tutto chiaro come le catecolamine influiscano sul sonno. In ogni caso, i risultati di questi studi hanno stabilito che:

  • Alcuni agonisti del recettore α1 per la noradrenalina diminuiscono il sonno REM, mentre gli antagonisti di questo recettore lo aumentano;
  • La clonidina (un farmaco impiegato nel trattamento dell'ipertensione), che è un agonista del recettore α2 per la noradrenalina, è coinvolta nell'induzione del sonno, ma è in grado di inibire gli stadi 3 e 4 del sonno NREM;
  • Lo stato di veglia sembra essere mantenuto attraverso l'attivazione dei recettori D2 per la dopamina, mentre una diminuzione dell'attività su questi recettori favorisce l'insorgenza del sonno;
  • I recettori D1 della dopamina sono coinvolti nella regolazione del sonno REM, ma non influiscono sulla sua insorgenza e sul suo mantenimento.

Serotonina

In principio, si riteneva che la serotonina (5-HT) promuovesse il sonno e impedisse il risveglio. In realtà, alcuni studi hanno dimostrato che non è così. Infatti, gli agonisti dei recettori 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3 per la serotonina aumentano lo stato di veglia e inibiscono il sonno. Al contrario, gli antagonisti dei recettori 5-HT2 favoriscono un aumento del sonno NREM e una diminuzione del sonno REM.
Inoltre, è stata proposta una teoria secondo cui i recettori 5-HT1A e i recettori 5-HT2 influiscono sul sonno in quanto promuovono la liberazione di determinati modulatori da parte dell'ipotalamo.

Istamina

Anche l'istamina (H) sembra essere coinvolta nello stato di veglia e nel sonno REM.
In particolare, gli agonisti dei recettori H1 dell'istamina e gli antagonisti dei recettori H3 aumentano lo stato di veglia. Viceversa, gli antagonisti dei recettori H1 e gli agonisti dei recettori H3 diminuiscono lo stato di veglia.
Anche i recettori H2 sembrano essere coinvolti nella regolazione del sonno.

Acetilcolina

Il sistema colinergico è implicato nello stato di veglia e nell'induzione del sonno REM.
Studi condotti su animali hanno dimostrato che gli agonisti colinergici e gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (un enzima deputato al metabolismo dell'acetilcolina) sono in grado di indurre il sonno REM, passando prima per il sonno NREM.
La somministrazione di antagonisti colinergici, invece, ostacola la transizione da sonno NREM a sonno REM.

Adenosina

Alcuni studi hanno dimostrato che l'adenosina è in grado di agire come un neurotrasmettitore nel ciclo sonno-veglia dei mammiferi. Infatti, stimolando i recettori A1 dell'adenosina s'induce un effetto ipnotico con aumento sia del sonno NREM, sia del sonno REM.
A supporto di questa teoria sta il fatto che le metilxantine (come caffeina e teofillina) sono in grado di bloccare i recettori per l'adenosina a livello centrale, ostacolando così l'insorgenza del sonno e aumentando lo stato di veglia.

Acido γ-amminobutirrico (GABA)

L'acido γ-amminobutirrico è il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello. Il GABA svolge le proprie funzioni biologiche legandosi ai suoi specifici recettori, il GABA-A, il GABA-B e il GABA-C.
Quasi tutti i farmaci sedativi ipnotici attualmente utilizzati sono agonisti del recettore GABA-A e - in quanto tali - attivano il recettore promuovendo la cascata di segnali inibitori indotta dal GABA stesso.

Ormone della crescita e prolattina

L'ormone della crescita (GH) e la prolattina (PRL) sembrano essere gli ormoni maggiormente coinvolti nella regolazione del sonno.
Negli individui adulti normali il livello di GH è mantenuto basso. Tuttavia, nella fase del sonno NREM si ha un aumento della secrezione di tale ormone. Pare che ci sia una correlazione fra la quantità di GH secreta e la durata del sonno NREM.
Questa teoria trova un supporto in alcuni studi condotti su persone anziane in stato di buona salute. In questi individui, infatti, è stata osservata una riduzione della secrezione di GH parallela alla diminuzione del sonno NREM. Questo fatto potrebbe anche spiegare la diminuzione del sonno che spesso si osserva nelle persone anziane.
Per quanto riguarda la prolattina, invece, pare che l'insorgenza del sonno stimoli la sua secrezione. Infatti, sembra che ci sia un rapporto reciproco fra la secrezione di PRL e l'inizio del sonno REM o l'insorgenza di episodi di risveglio notturno.

Melatonina

La melatonina influenza il ritmo circadiano e il ciclo del sonno. È sintetizzata dalla ghiandola pineale (o epifisi) ed è secreta durante il sonno. La normale concentrazione plasmatica di melatonina durante il sonno è di 100-200 pg/ml.
Si conoscono tre tipi di recettori della melatonina, MT1, MT2 e MT3.
Il recettore MT1 è coinvolto nell'induzione del sonno, mentre pare che il recettore MT2 sia coinvolto nella regolazione del ritmo circadiano.

Classificazioni dei sedativi ipnotici

Esistono varie tipologie di farmaci che possiedono attività ipnotica. Di seguito, sono illustrate le principali classi di sedativi ipnotici utilizzati per il trattamento dell'insonnia.

Barbiturici

I barbiturici costituiscono la prima tipologia di farmaci sedativi ipnotici a essere stata utilizzata.
I barbiturici esercitano un'azione deprimente a livello cerebro-spinale e deprimono l'attività neuronale, l'attività della muscolatura liscia, della muscolatura scheletrica e del muscolo cardiaco.
Gli effetti indotti dai barbiturici sono dose-dipendenti. Infatti, a seconda del tipo, della quantità e della via di somministrazione scelta, i barbiturici possono essere impiegati come farmaci sedativi ipnotici, come anticonvulsivanti o come anestetici.
I barbiturici esplicano la loro azione aumentando la trasmissione del GABA. In particolare, i barbiturici si legano nel sito per la picrotossina presente sul recettore GABA-A.
La picrotossina è una fitotossina estratta dalla pianta rampicante Anamirta cocculus .
Tale tossina ha proprietà convulsivanti ed esercita un'azione eccitante sul centro del respiro e sul centro vasomotorio del cervello. Uno degli impieghi terapeutici della picrotossina è proprio il trattamento dell'intossicazione acuta da barbiturici.
Comunque, i barbiturici sono raramente utilizzati come sedativi ipnotici a causa del loro ristretto indice terapeutico e per via dell'eccessiva depressione che esercitano sul sistema nervoso centrale. Inoltre, questi farmaci alterano il trasporto degli zuccheri e sono potenti induttori degli enzimi epatici e ciò li rende la causa di possibili interazioni farmacologiche con altri medicinali. Per concludere, i barbiturici inducono dipendenza fisica e psichica, e tolleranza.
Per i motivi sopra citati, i barbiturici trovano più che altro impiego come anestetici e come antiepilettici (come, ad esempio, il fenobarbital che viene impiegato come anticonvulsivante).

Benzodiazepine

Le benzodiazepine sono farmaci dotati di proprietà ipnotiche, sedative, ansiolitiche, anticonvulsivanti, miorilassanti ed anestetiche.
Anche le benzodiazepine - come i barbiturici - agiscono aumentando la trasmissione GABAergica. Sul recettore GABA-A è presente uno specifico sito di legame per le benzodiazepine (BZR) al quale esse si legano. Una volta instaurato il legame, il recettore viene attivato e si assiste ad un aumento dei segnali inibitori indotti dal GABA stesso.
Le benzodiazepine aumentano il sonno totale e le fasi 3 e 4 del sonno NREM. Esercitano, però, una lieve soppressione sulla fase REM.
Le benzodiazepine possono essere classificate in funzione della loro emivita plasmatica:

  • Emivita breve o brevissima (2-6 ore), di questa categoria fanno parte il triazolam e il midazolam;
  • Emivita intermedia (6-24 ore), di questa categoria fanno parte l'oxazepam, il lorazepam, il lormetazepam, l'alprazolam e il temazepam;
  • Emivita lunga (1-4 giorni), di questa categoria fanno parte il clordiazepossido, il clorazepato, il diazepam, il flurazepam, il nitrazepam, il flunitrazepam, il clonazepam, il prazepam e il bromazepam.

Va, però, ricordato che anche le benzodiazepine possono indurre dipendenza fisica, dipendenza psichica e tolleranza. Tuttavia - rispetto ai barbiturici - presentano un indice terapeutico meno ristretto.

Z drugs o farmaci Z

Questi farmaci sono agonisti del recettore GABA-A e possiedono una struttura non benzodiazepinica. Il loro meccanismo d'azione, tuttavia, è sovrapponibile a quello delle benzodiazepine, perciò vengono talvolta definiti come farmaci simil-benzodiazepinici.
I farmaci appartenenti a questa categoria hanno strutture chimiche completamente diverse l'uno dall'altro; ciò che li accomuna è il fatto che i loro nomi cominciano tutti con la lettera Z (da cui il nome Z drugs). Questi farmaci sono:

  • Zolpidem, dal punto di vista chimico questo farmaco è un imidazopiridina;
  • Zaleplon, dal punto di vista chimico è una pirazolopirimidina;
  • Zopiclone, dal punto di vista chimico è un ciclopirrolone. Inizialmente lo zopiclone fu commercializzato come racemo, ma - dal momento che l'attività sedativa è data solo dall'enantiomero S - negli Stati Uniti viene commercializzato solo l'enantiomero puro con il nome di Eszopiclone.

Questi farmaci - benché abbiano lo stesso meccanismo d'azione - possiedono un differente profilo farmacocinetico, una differente biodisponibilità, un differente volume di distribuzione e un differente tempo di emivita.
Rispetto alle benzodiazepine, pare che i farmaci Z possiedano una minor capacità di indurre dipendenza e un minor potenziale d'abuso.

Agonisti del recettore MT1 della melatonina

Come sopra accennato, il recettore MT1 della melatonina è coinvolto nell'induzione del sonno.
In seguito a numerose ricerche, sono state effettuate modificazioni alla struttura chimica della melatonina fino ad ottenere il ramelteon. Questo composto è un potente e selettivo agonista del recettore MT1 della melatonina ed è capace di ridurre il tempo necessario all'addormentamento. Tuttavia, il ramelteon ha una corta emivita plasmatica, pertanto, non è altrettanto efficace nel mantenere il sonno.
Rispetto ai farmaci agonisti del recettore GABA-A, però, il ramelteon non deprime le funzioni cognitive, la memoria o la capacità di concentrazione alle dosi terapeutiche abitualmente impiegate. Inoltre, pare che non sia suscettibile ad abuso.

Melatonina

Anche se la melatonina è una sostanza endogena prodotta dalla ghiandola pineale, esistono preparazioni farmaceutiche che la contengono. Viene principalmente commercializzata come sostanza in grado di conciliare il sonno.

Cloralio idrato

Questo composto fu introdotto come sedativo ipnotico negli anni '50 e '60, poiché era in grado di indurre il sonno rapidamente ed era piuttosto efficace anche nel suo mantenimento.
Il meccanismo del cloralio è simile a quello dei barbiturici. Il sonno compare dopo un'ora dall'ingestione del farmaco e può durare 4-8 ore. Tuttavia, il cloralio non viene più impiegato nel trattamento dell'insonnia a causa della sua capacità di indurre dipendenza, della sua capacità di deprimere l'attività cognitiva e a causa della sua tossicità potenzialmente letale.

Preparazioni vegetali contro l'insonnia

Numerose preparazioni vegetali sono state studiate - e sono tuttora utilizzate - per il trattamento dei disturbi del sonno.
Fra le varie piante che vantano proprietà sedative, ricordiamo la valeriana, la lavanda, la camomilla, la melissa e la passiflora.
Molta attenzione è stata rivolta allo studio della valeriana. Alcuni studi affermano che una dose di 450 mg di estratto acquoso di valeriana sia la quantità di preparato adeguata per poter indurre il sonno. Inoltre, se la valeriana viene assunta durante la notte, sembra che le capacità cognitive e motorie al risveglio non siano influenzate.
Ad alte dosi di valeriana, però, possono insorgere disturbi a carico del cuore e depressione del sistema nervoso centrale.