Antimicotici - Farmaci Antimicotici

Gli antimicotici - o antifungini - sono farmaci utilizzati per il trattamento delle infezioni provocate da funghi, compresi lieviti e muffe. Tali infezioni sono dette micosi.

Introduzione

Farmaci antimicoticiInizialmente, la richiesta di sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento delle micosi non fu molto elevata. Infatti, negli individui sani - dotati di un sistema immunitario perfettamente funzionante - le infezioni fungine potenzialmente letali sono decisamente poche.
Tuttavia, questo discorso non vale per gli individui immunocompromessi. Infatti, la diffusione dell'AIDS e l'utilizzo di potenti farmaci immunosoppressori nella prevenzione dei rigetti nei trapianti e nella chemioterapia antitumorale, hanno aumentato l'incidenza delle infezioni micotiche potenzialmente letali. Pertanto, è sorta la necessità di sviluppare farmaci antifungini sempre più efficaci e sicuri.
La difficoltà nello sviluppo di farmaci antifungini risiede nell'elevata selettività che questi devono avere. Infatti, le differenze fra cellule fungine e cellule dei mammiferi sono veramente poche, dal momento che entrambe sono cellule eucariotiche.
Tuttavia, anche se minime, esistono alcune diversità fra queste due tipologie di cellule:

  • La presenza della parete cellulare nelle cellule fungine, ma non in quelle di mammifero;
  • La composizione delle membrane cellulari. In particolare, le membrane cellulari fungine si differenziano da quelle di mammifero per gli steroli presenti al loro interno. Gli steroli sono componenti indispensabili della membrana cellulare; nelle cellule fungine è presente l'ergosterolo, mentre nelle cellule di mammifero è presente il colesterolo.

Appare chiaro, quindi, il motivo per cui la parete cellulare e l'ergosterolo costituiscano due dei principali bersagli della terapia antimicotica.

Classi di farmaci antifungini

Riassumendo, i target per una terapia antimicotica che sia selettiva solo per le cellule fungine sono essenzialmente due: la parete cellulare fungina e l'ergosterolo contenuto nella membrana cellulare.
Pertanto, la maggior parte dei farmaci antimicotici agisce distruggendo o interferendo con la sintesi di questi due componenti fondamentali per le cellule fungine.
Di seguito, saranno brevemente illustrate le classi di farmaci antifungini attualmente in commercio.

Antimicotici che alterano la membrana cellulare

Dal punto di vista chimico, questi farmaci antimicotici sono dei polieni, cioè sono degli idrocarburi alifatici contenenti numerosi doppi legami carbonio-carbonio all'interno della loro struttura chimica.
Questi polieni possiedono elevata affinità per le membrane cellulari contenenti steroli. Più in particolare, i polieni possiedono una grande affinità per le membrane contenenti ergosterolo (come quelle fungine).
Questi farmaci sono in grado di inserirsi all'interno della membrana cellulare e di aumentarne la permeabilità. Quest'aumento fa sì che le cellule perdano costituenti per loro essenziali (come ioni e piccole molecole organiche) e - di conseguenza - muoiano.
Appartengono a questa classe di farmaci la nistatina, l'amfotericina B e la natamicina.

Inibitori della biosintesi dell'ergosterolo

Questi farmaci agiscono inibendo uno degli enzimi chiave della sintesi dell'ergosterolo, la 14α-demetilasi.
Con l'inibizione di quest'enzima si ha un accumulo di precursori dell'ergosterolo; tale accumulo genera alterazioni della permeabilità della membrana cellulare e provoca alterazioni nel funzionamento delle proteine di membrana, condannando così la cellula fungina a morte certa.
I farmaci che appartengono a questa classe sono numerosi; fra questi ricordiamo il ketoconazolo, l'itraconazolo, il terconazolo, il fluconazolo, il voriconazolo e il posaconazolo.

Inibitori della squalene epossidasi

La squalene epossidasi è un enzima coinvolto nel processo di sintesi dell'ergosterolo.
In particolare, questo enzima converte lo squalene (un precursore dell'ergosterolo) in squalene epossido (un altro precursore dell'ergosterolo) che - in seguito ad altre reazioni enzimatiche - viene poi trasformato in ergosterolo.
L'inibizione della squalene epossidasi provoca:

  • Una riduzione del contenuto totale di ergosterolo all'interno della membrana cellulare fungina, ciò causa alterazioni della permeabilità della membrana stessa e malfunzionamenti delle proteine di membrana implicate nel trasporto di nutrienti e nella regolazione del pH cellulare;
  • Un accumulo di squalene all'interno della cellula fungina che - quando raggiunge quantità troppo elevate - diventa tossico per la cellula stessa.

Tutto ciò porta alla morte della cellula micotica.
Appartengono a questa classe di antimicotici la naftifina, la terbinafina, il tolnaftato e l'amorolfina.

Inibitori della biosintesi della parete cellulare fungina

Questi agenti antimicotici inibiscono uno degli enzimi coinvolti nella sintesi della parete cellulare fungina, la β-1,3-glucano sintetasi. Quest'enzima è responsabile della sintesi del β-glucano, che è un elemento fondamentale della parete cellulare. Una diminuzione della quantità di β-glucano all'interno della parete fa sì che questa s'indebolisca fino a causare la lisi della cellula fungina.
Appartengono a questa classe di farmaci la caspofungina, l'anidulafungina e la micafungina.

Farmaci antimicotici che agiscono con altri meccanismi

Esistono anche farmaci antimicotici che non interferiscono con la sintesi della parete cellulare o degli steroli di membrana, ma che agiscono con meccanismi differenti.
Fra questi farmaci, troviamo:

  • Flucitosina: è un potente antifungino che però non ha attività citotossica (tossica per la cellula) di per sé. La flucitosina, infatti, è un profarmaco che viene internalizzato nelle cellule fungine e qui viene metabolizzato a 5-fluorouracile (un agente citotossico) che - in seguito a ulteriore metabolismo - viene convertito in 5-fluorodesossiuridina, un metabolita in grado di interferire con la sintesi proteica. Il 5-fluorouracile è anche utilizzato come tale nella chemioterapia antitumorale.
  • Griseofulvina: questo farmaco è un antibiotico antifungino derivante da un particolare ceppo del genere Penicillium. La griseofulvina è impiegata, perlopiù, nel trattamento delle micosi superficiali. Una volta somministrata per via orale, la griseofulvina è in grado di incorporarsi all'interno della cheratina e di impedire la crescita fungina. Inoltre, pare che questo farmaco possa interferire con la sintesi del DNA micotico.
  • Ciclopirox: questo farmaco è impiegato soprattutto nel trattamento d'infezioni fungine superficiali. Il ciclopirox ha un meccanismo d'azione molto particolare, ossia, è in grado di chelare (cioè di legare attraverso particolari tipi di legami definiti "coordinativi" o "di coordinazione") cationi polivalenti - come, ad esempio, il Fe3+ - provocando così l'inibizione di enzimi metallo-dipendenti che si trovano all'interno della cellula fungina.
  • Acido undecilenico: questo antimicotico è impiegato principalmente in infezioni causate da dermatofiti (i funghi responsabili delle infezioni della pelle, delle unghie e dei capelli). L'acido undecilenico, però, non è in grado di uccidere la cellula fungina, ma ha un'azione fungistatica (cioè inibisce la proliferazione micotica) ed esplica la sua azione interagendo in maniera non specifica con i componenti della membrana cellulare.

Ultima modifica dell'articolo: 20/09/2016