Distrofia Muscolare di Duchenne

Generalità

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una patologia genetica, talvolta a carattere ereditario, che colpisce i muscoli. I pazienti perdono il tono muscolare, per l'assenza di un proteina fondamentale: la distrofina. Distrofia Muscolare duchenneIn pochi anni, l'interessamento dei muscoli è totale, tanto che i malati sono costretti alla sedia a rotelle e a una respirazione assistita.
Purtroppo, non esiste una cura per la distrofia muscolare di Duchenne. I trattamenti attuali riescono, soltanto, ad alleviare i sintomi e a ritardarne la progressione. Tuttavia, la sperimentazione è attiva per trovare una terapia specifica.

I cromosomi umani

Per capire la distrofia muscolare di Duchenne, serve una premessa che descriva il corredo cromosomico umano.

Ogni cellula di un essere umano sano contiene 23 paia di cromosomi. Un paio di questi cromosomi è di tipo sessuale, cioè determina il sesso dell'individuo; le restanti 22 paia, invece, sono composte da cromosomi autosomici. In tutto, quindi, il genoma umano presenta 46 cromosomi.

LE ALTERAZIONI DEI CROMOSOMI

Ciascun paio di cromosomi contiene determinati geni.
Quando avviene una mutazione in un cromosoma, un gene può risultare difettoso. Tale gene difettoso, di conseguenza, esprime una proteina difettosa.
Quando, al contrario, a variare è il numero di cromosomi, si parla di aneuploidia. In questo caso, anziché due, i cromosomi possono essere tre (trisomie) o uno soltanto (monosomia).

I CROMOSOMI SESSUALI

I cromosomi sessuali sono fondamentali nello stabilire il sesso, maschile o femminile, di una persona. La donna possiede, nelle cellule del suo corpo, due copie del cosiddetto cromosoma X; l'uomo, al contrario, presenta un cromosoma Xeun cromosoma Y. Come per i cromosomi autosomici, anche quelli sessuali sono ereditati dai genitori: una copia è donata dal padre, un'altra dalla madre. Esistono diverse patologie genetiche dovute ai cromosomi sessuali. Esse presentano o alterazioni della struttura cromosomica o modificazioni del numero dei cromosomi.

Cos'è la distrofia muscolare di Duchenne

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia genetica ereditaria che indebolisce i muscoli del corpo, deputati al movimento. In medicina, tale indebolimento muscolare è detto ipostenia.
Nonostante il paziente nasca con la DMD, essa fa la sua comparsa durante la prima infanzia, tra i 2 e i 5 anni di vita. Agli esordi, i sintomi sono lievi e sopportabili; con gli anni, però, diventano più gravi e debilitanti: vengono coinvolti, infatti, anche i muscoli lisci dell'apparato respiratorio e di quello circolatorio.

QUALI SONO I MUSCOLI COLPITI?

I bersagli della distrofia muscolare di Duchenne sono i muscoli volontari degli arti inferiori e superiori, aventi una parte (inserzione prossimale) situata vicina al tronco. Più precisamente, sono i muscoli che si sviluppano attorno alle anche (quadricipiti, ileopsoas, glutei ecc) e alle spalle (deltoide, pettorali, sottoscapolare ecc).
I primi deficit muscolari compaiono agli arti inferiori. Soltanto in un momento successivo, insorgono anche a carico di quelli superiori.

EPIDEMIOLOGIA

L'incidenza della distrofia muscolare di Duchenne è di circa un individuo ogni 3.500 nuovi nati. In Italia, sono circa 20 mila le persone affette.
Esistono diverse forme di distrofia, ma la DMD è la più comune.
Colpisce soprattutto il sesso maschile. Tuttavia, la malattia si manifesta anche in alcune donne. Il motivo di tutto ciò verrà spiegato nel capitolo dedicato alle cause.

Cause

La causa della distrofia muscolare di Duchenne è una mutazione genetica a carico del cromosoma sessuale X. In questo cromosoma, risiede il gene della distrofina, una proteina essenziale dei muscoli. La mutazione genetica determina la completa assenza, nel tessuto muscolare, di distrofina.

LA DISTROFINA

La distrofina è una proteina contenuta nelle cellule che costituiscono la fibra muscolare. Essa svolge diverse funzioni, in particolare:

In assenza di distrofina, quindi, vengono meno questi processi e la cellula muscolare subisce uno stress ossidativo letale.

PATOGENESI E ANATOMIA PATOLOGICA

Distrofina

Figura: la distrofina all'interno del muscolo. Dal sito: actionduchenne.org

Cosa avviene di preciso all'interno della cellula muscolare (miocita) priva di distrofina?
Il controllo del calcio viene meno e, a pagare le conseguenze di questo, sono i mitocondri. Le membrane cellulari, invece, diventano fragili e si rompono più facilmente. Questi eventi conducono alla morte (necrosi) della cellula muscolare.
Inoltre, il meccanismo cellulare di riparazione e sostituzione non è abbastanza veloce, di conseguenza si osserva un progressivo peggioramento della situazione.
Tutto ciò porta alla perdita delle fibre muscolari, osservabile nell'ipostenia del paziente, e al rimpiazzo dei miociti con tessuto connettivo (fibrosi) e cellule adipose. Il paziente, in questo stato, mostra alcuni muscoli ingrossati: ne sono responsabili il tessuto connettivo e adiposo. Si tratta della cosiddetta pseudoipertrofia.

GENETICA

Per quale motivo la distrofia muscolare di Duchenne colpisce prevalentemente il sesso maschile?
La donna possiede due cromosomi X. Se solo uno dei due cromosomi è mutato e non produce distrofina, interviene l'altro cromosoma X, quello ancora sano, che compensa le mancanze del primo.
L'uomo, invece, possiede un solo cromosoma X nelle sue cellule. Se tale cromosoma è mutato, non vi è una fonte alternativa di distrofina, dalla quale attingere. Pertanto, questa proteina fondamentale è del tutto assente e si manifestano i disturbi muscolari.
In realtà, anche alcune donne con un solo cromosoma X mutato manifestano dei disturbi simili a quelli dell'uomo. La ragione precisa è, al momento, in fase di studio.

EREDITARIETÀ E TRASMISSIONE

La distrofia muscolare di Duchenne appartiene alla categoria di malattie genetiche, la cui ereditarietà è legata al cromosoma X.

La donna, con un cromosoma X mutato, è detta portatrice sana della malattia. Ciò significa che può svolgere una vita normale e avere figli, dopo l'unione con un uomo sano. Tuttavia, i figli possono ereditare il cromosoma X mutato e:

  • Se sono maschi, hanno il 50% di possibilità di nascere o malati o sani.
  • Se sono femmine, hanno il 50% di possibilità di nascere o portatrici sane o sane.
Trasmissione distrofia Duchenne

Figura: l'unione tra una portatrice sana della distrofia muscolare di Duchenne e un maschio sano. I figli hanno il 50% di possibilità di ereditare il cromosoma X mutato. Una femmina può essere sana o portatrice sana; un maschio può essere sano o malato. Dal sito: fsrmm.ch

N.B: viene considerata solo l'unione tra una donna portatrice e un uomo sano, in quanto un uomo malato di DMD non è nelle condizioni di avere una vita normale.

LA MADRE È SEMPRE PORTATRICE SANA?

Grazie ai moderni test genetici, si è visto che circa metà dei genitori dei malati di DMD non presenta alcuna anomalia cromosomica.
Pertanto, quando muta il cromosoma X nei figli?
L'ipotesi è che insorga una mutazione spontanea nell'ovocita materno o durante lo sviluppo embrionale del feto.

Sintomi e segni

Per approfondire: Sintomi Distrofia di Duchenne


La distrofia muscolare di Duchenne determina indebolimento (ipostenia) e atrofizzazione dei muscoli volontari, che dipartono dal tronco e consentono i movimenti degli arti inferiori e superiori.
La comparsa dei primi sintomi avviene tra il 2° e il 4° anno di vita. Dopodiché, lo stato di salute peggiora progressivamente.
All'inizio, il paziente ha difficoltà a camminare e a correre. Successivamente, fatica anche a muovere le braccia e il collo. Tra i 10 e 20 anni, l'ipostenia progredisce e interessa la quasi totalità dei muscoli, compresi quelli involontari-lisci.
Infine, seppur siano meno frequenti, possono insorgere deficit cognitivi/comportamentali.

DISTURBI MOTORI

Le manifestazioni motorie caratteristiche sono:

  • Ritardo dei primi passi (N.B: si può verificare anche in bambini sani)
  • Difficoltà a camminare, correre, saltare e fare le scale, per l'ipostenia dei muscoli degli arti inferiori
  • La camminata è dondolante, simile a quella di un'oca. È detta andatura "anserina" o "basculante"
  • Ipostenia dei muscoli degli arti superiori e del collo
  • Difficoltà ad alzarsi da terra. Il paziente "si arrampica" su se stesso, puntellando gli arti superiori e le ginocchia (segno di Gower)
  • Ingrossamento dei polpacci, a causa della pseudoipertrofia
  • Scoliosi e iperlordosi lombare, per l'ipostenia dei muscoli flessori dell'anca
  • Contratture, dovute alla prolungata immobilità

Di fronte a questi sintomi, il paziente è costretto alla sedia a rotelle. L'uso della carrozzina può cominciare già durante la pubertà.

DISTURBI COGNITIVI

Pazienti con DMD patiscono, in alcuni casi, dei deficit di natura cognitiva e comportamentale. I più comuni sono la dislessia e il disturbo da deficit dell'attenzione e iperattività (DDAI).

COMPLICAZIONI

A partire dagli 8-10 anni, il quadro sintomatologico dei malati di DMD comincia a complicarsi.
L'ipostenia interessa tutti i muscoli del corpo, compresi quelli involontari-lisci. Si indeboliscono i muscoli respiratori, quelli del miocardio (il muscolo del cuore), i masticatori ecc. Gli effetti di tali complicanze sono drammatici: il paziente respira con difficoltà e non riesce ad alimentarsi.
Pian piano, quindi, le capacità motorie si riducono progressivamente e l'immobilità forzata, che ne scaturisce, determina osteoporosi e diversi disturbi articolari. Già a 20 anni, i pazienti sono fortemente debilitati e "fisicamente" fragili.

La tabella seguente riassume le principali complicazioni della distrofia muscolare di Duchenne:


Complicazioni Breve descrizione
Disturbi respiratori I muscoli respiratori si indeboliscono. Il paziente presenta "respiro corto" e fatica a tossire.
La tosse difficoltosa predispone alle infezioni polmonari, poiché non si espellono più i germi.
Disturbi cardiaci Cardiomiopatia, dovuta al miocardio debole. Le conseguenze sono:
Osteoporosi Le ossa diventano deboli, a causa dell'immobilità forzata e del trattamento terapeutico a base di steroidi
Disturbi digestivi
  • Costipazione (stitichezza), dovuta all'immobilità forzata del paziente
  • Difficoltà a masticare e ingerire il cibo
Disturbi articolari L'ipostenia e l'immobilità determinano una contrazione dei tendini. Mancano i riflessi tendinei, in particolare quello achilleo

Diagnosi

Una prima diagnosi di distrofia muscolare di Duchenne può basarsi sull'osservazione dei segni caratteristici sopraccitati: infatti, l'andatura "anserina" del paziente e come quest'ultimo si alza da terra (segno di Gower) sono avvisaglie dell'ipostenia a livello degli arti inferiori.
Esistono, inoltre, diversi test di laboratorio, il cui esito è da ritenersi assai affidabile.
Essi consistono in:

ESAMI DEL SANGUE

Nel sangue è contenuto un enzima, la creatinchinasi (CK). I pazienti con DMD risultano avere dosi assai elevate di creatinchinasi, dalle 10 alle 100 volte in più, rispetto al normale. Viceversa, livelli enzimatici non alterati, escludono la distrofia muscolare di Duchenne. Pertanto, si tratta di un esame affidabile, sebbene vada specificato che ogni distrofia muscolare, non solo quella di Duchenne, determina un incremento di creatinchinasi.

BIOPSIA MUSCOLARE

La biopsia muscolare è il passo successivo al test della creatinchinasi. Infatti, l'analisi di un campione di tessuto muscolare permette di conoscere le cellule che lo compongono, lo stato delle fibre muscolari e i livelli di distrofina. La sezione di un pezzo di muscolo si esegue in anestesia locale.


Quali caratteristiche deve avere la biopsia, per confermare la diagnosi di DMD?

  • Completa assenza di distrofina (bassi livelli caratterizzano altre forme di distrofia muscolare).
  • Presenza di tessuto fibro-adiposo, al posto di quello muscolare (segno di pseudoipertrofia).
  • Fibre muscolari degenerate.

ELETTROMIOGRAFIA

L'elettromiografia serve a valutare i potenziali d'azione, che innescano la contrazione muscolare. Il principio, su cui si basa questo esame strumentale, è alquanto complicato. Basti sapere che si fa uso di elettrodi di superficie, che misurano la capacità dei muscoli respiratori.

TEST GENETICI

I test genetici evidenziano eventuali mutazioni del materiale genetico (DNA), che compone i cromosomi. Si possono effettuare su un campione di sangue del paziente, oppure prima della nascita su un campione di liquido amniotico.
Nel primo caso, si esegue un semplice e veloce prelievo.
Nel secondo caso, al vantaggio di una diagnosi pre-natale si contrappone un pericolo per la salute del feto legato alla procedura.

Terapia

Purtroppo, non esiste una terapia specifica per la distrofia muscolare di Duchenne.
Il trattamento, ad oggi, consiste solo nel controllo dei sintomi descritti, allo scopo di migliorare la vita dei pazienti con DMD. Attualmente, sono comunque in fase di sperimentazione alcuni approcci terapeutici, basati su tecniche di biologia molecolare.

Controllare i sintomi della distrofia muscolare di Duchennesignifica:

  • Favorire l'attività motoria del paziente e rallentare l'indebolimento muscolare, ricorrendo anche a:
    • Fisioterapia e apparecchiature ortopediche
    • Farmaci steroidi
  • Trattare, con tempestività, gli effetti delle complicazioni respiratorie, cardiache, digestive e osteo-articolari

L'ATTIVITÀ € MOTORIA E LA RIABILITAZIONE

Sono entrambe fondamentali, se si vuole rallentare l'atrofizzazione e l'indebolimento dei muscoli.
Incentivare il paziente al movimento, nei limiti del possibile, serve a mantenere il tono muscolare e a prevenire alcune complicazioni. L'esercizio fisico, infatti, preserva da osteoporosi, costipazione e scoliosi.
La fisioterapia costante, l'educazione posturale e l'uso di speciali tutori conservano, almeno in parte, la mobilità articolare, tendinea e muscolare.

FARMACI

I pazienti con DMD assumono steroidi (o corticosteroidi) orali, per mantenere la massa e la forza muscolare. Questo trattamento comincia all'età di 5-8 anni. Senza tale assunzione, i muscoli andrebbero incontro, molto rapidamente, a degenerazione. Gli steroidi più usati sono il prednisolone e il deflazacort.

N.B: uno degli effetti collaterali degli steroidi è il sovrappeso. Tuttavia, i pazienti con DMD perdono progressivamente tono muscolare, di conseguenza sono di solito molto "magri".

TRATTAMENTO DELLE COMPLICAZIONI E PREVENZIONE

Le complicazioni respiratorie e cardiache sono le conseguenze più drammatiche della distrofia muscolare di Duchenne, poiché mettono in serio pericolo la vita del paziente. Pertanto, si sono messe a punto delle contromisure terapeutiche e preventive. Tali rimedi consistono in vaccinazioni, che proteggano dalle infezioni virali delle vie respiratorie, farmaci e apparecchi respiratori portatili.
Per le complicanze osteo-articolari, si è già accennato ai benefici dell'attività motoria. A questi, si aggiungano le cure a base di integratori vitaminici e la chirurgia.
Infine, anche i disturbi digestivi possono richiedere un piccolo intervento chirurgico e l'assunzione di determinati farmaci, che facilitino la digestione.
La tabella seguente riporta il trattamento e le misure preventive delle complicazioni più frequenti.


Complicazione Trattamento Prevenzione
Disturbi respiratori Vaccini: Ventilazione non invasiva, attuata mediante l'uso di una maschera respiratoria portatile. Controlli periodici:
Disturbi cardiaci Farmaci per il trattamento della cardiomiopatia: Controlli periodici:
Disturbi digestivi Farmaci: Chirurgia: Dieta ad alto contenuto di fibre
Osteoporosi Per rendere le ossa "più forti": Incentivare l'attività motoria
Disturbi articolari Chirurgia:
  • Tenotomia dei flessori dell'anca
  • Allungamento dei tendini, in particolare quello achilleo
Incentivare l'attività motoria

Prognosi

La distrofia muscolare di Duchenne incide, in modo sensibile, sulla lunghezza e sulla qualità della vita dei pazienti. Attorno ai 10 anni, serve già la carrozzina; a 20 anni, le complicazioni respiratorie e cardiache sono a uno stadio più che avanzato e, spesso, causano la morte. La prognosi, pertanto non è mai positiva.
Tuttavia, i progressi nel campo della medicina e della fisioterapia hanno prolungato le aspettative di vita dei malati. Oggi, la speranza di vita media, per un individuo con DMD, è di 27-30 anni. Esistono, però, delle eccezioni. Qualche paziente, infatti, raggiunge i 40-50 anni. Ciò dipende da diversi fattori, quali: la severità della DMD (diversa da paziente a paziente), l'assistenza familiare e il trattamento tempestivo delle complicazioni.

La ricerca

Capire i meccanismi che causano una malattia è di grande aiuto nella sperimentazione di nuove terapie. Diversi gruppi di ricerca, nel mondo (Italia compresa), stanno studiando in dettaglio la distrofia muscolare di Duchenne, per elaborare approcci terapeutici più efficaci di quelli attuali.
Al momento (Marzo 2014), risultati promettenti provengono da:

  • Ricerche riguardanti il miglioramento della terapia steroidea. Si sta valutando il tipo e la dose di steroide più efficace a mantenere il tono e la forza muscolare.
  • Una terapia genica, detta "exon skipping". Si tratta di una particolare tecnica di biologia molecolare in grado di ripristinare la sintesi proteica di distrofina. La sperimentazione è arrivata alla fase umana.
  • Una terapia cellulare, basata sull'utilizzo di cellule staminali. La sperimentazione è alla fase animale.
  • Trials farmacologici. Si stanno valutando diversi farmaci, il più noto è il PTC124. Le sperimentazioni sono alla fase animale.

È necessario attendere ancora qualche anno, per conoscere l'effettiva efficacia di queste terapie. L'obiettivo dei ricercatori è sostituire i trattamenti attuali, che alleviano soltanto i sintomi, con una cura specifica per la distrofia muscolare di Duchenne.



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Ultima modifica dell'articolo: 31/08/2016