Cisplatino

Il cisplatino è un farmaco chemioterapico appartenente alla classe degli agenti alchilanti. È considerato un potente agente antitumorale, tanto da rientrare nella lista dei farmaci essenziali redatta dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization); cisplatinotale lista contiene i nomi di tutti i farmaci considerati essenziali in un sistema sanitario di base.

Indicazioni terapeutiche del cisplatino

Il cisplatino può essere utilizzato da solo, o in associazione ad altri antitumorali, per il trattamento di varie tipologie di tumore, fra cui:

Il cisplatino risulta particolarmente efficace nel trattamento del cancro al testicolo: se impiegato in associazione a bleomicina (un antibiotico citotossico) o vinblastina (un antimitotico) aumenta notevolmente le probabilità di guarigione.

Il cisplatino può anche essere utilizzato in combinazione alla terapia Auger, un particolare tipo di radioterapia che utilizza fasci di elettroni a bassa energia per irradiare le cellule maligne che costituiscono il tumore.

Studi svolti ed efficacia clinica

1. Terapia combinata con cisplatino nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Zhongliu Yaoxue (2013), 3(4), 293-296
Observation on the clinical efficacy of pemetrexed and docetaxel, respectively combined with cisplatin in the treatment of advanced non-€‹small cell lung cancer
Ma, Qing; Zhang, Junfeng; Li, Jianjun; Bai, Qinxia; Liu, Yantang

Il cisplatino è spesso impiegato in associazione ad altri farmaci antitumorali.
Questo studio è stato condotto per stabilire l'efficacia e la sicurezza di terapie combinate con pemetrexed, docetaxel e cisplatino.
È stato compiuto su 97 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi; ad un gruppo è stato somministrato cisplatino in associazione a pemetrexed (un agente antimetabolita), mentre all'altro gruppo è stato somministrato cisplatino in associazione a docetaxel (un agente antimitotico).
Lo studio ha mostrato che le due strategie terapeutiche hanno la medesima efficacia. La terapia con pemetrexed e cisplatino, però, ha mostrato un tasso di incidenza di effetti collaterali - quali leucopenia, anemia, piastrinopenia, nausea e vomito - significativamente inferiore rispetto alla terapia con docetaxel.


2. Terapia combinata con cisplatino, fluorouracile ed emulsione di elemi nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato

Zhongguo Yaoye (2014), 23(20), 53-55
Clinical evaluation on elemi oral emulsion combined with cisplatin and fluorouracil in treating advanced gastric cancer in 64 cases
Dai, Xiaohui

L'elemi è un'oleoresina che si ottiene incidendo il tronco di piante appartenenti alla famiglia delle Burseraceae.
In questo studio 64 pazienti - affetti da carcinoma gastrico avanzato - sono stati sottoposti ad una terapia combinata a base di cisplatino e fluorouracile a cui è stata aggiunta la somministrazione orale di un'emulsione di elemi. Lo studio ha evidenziato che la combinazione farmaci-emulsione può migliorare significativamente l'efficacia curativa della terapia senza aumentare le reazioni avverse. Nella terapia con solo cisplatino e fluorouracile, infatti, il tasso di sopravvivenza a un anno è risultato essere del 45%; aggiungendo l'emulsione, invece, il tasso di sopravvivenza sembra aumentare al 56%.


3. Attenuazione degli effetti collaterali dati da cisplatino in seguito ad assunzione di olio di Vetiver

Food and Chemical Toxicology (2015), 81, 120-128
Vetiver oil (Java) attenuates cisplatin-€‹induced oxidative stress, nephrotoxicity and myelosuppression in Swiss albino mice
Sinha, Sonali; Jothiramajayam, Manivannan; Ghosh, Manosij; Jana, Aditi; Chatterji, Urmi; Mukherjee, Anita

L'utilizzo del cisplatino, nonostante la sua efficacia, è limitato a causa dei pesanti effetti collaterali che comporta.

Lo scopo di questo studio è stato quello di indagare gli effetti protettivi dell'olio di Vetiver Java. La valutazione è stata condotta su topi svizzeri albini cui è stato somministrato olio di Vetiver per via orale, per sette giorni, prima della somministrazione di cisplatino. Trascorso questo periodo è stato somministrato il farmaco. Lo studio ha dimostrato un'attenuazione significativa della tossicità renale e della mielosoppressione indotta da cisplatino. Questo studio mette, quindi, in evidenza interessanti capacità protettive da parte dell'olio di Vetiver nei confronti degli effetti collaterali indotti dalla terapia con cisplatino.

Avvertenze

Il cisplatino dev'essere somministrato sotto stretta supervisione di un medico specializzato nella somministrazione di agenti chemioterapici antitumorali.
Il farmaco è confezionato in bottiglie scure poiché fotosensibile; dev'essere quindi conservato al riparo dalla luce.
Il cisplatino è in grado di reagire con l'alluminio metallico formando un precipitato nero di platino. Il farmaco, perciò, va somministrato evitando l'uso di aghi, siringhe e cateteri contenenti alluminio.
Prima, durante e dopo l'intero periodo di terapia devono essere monitorate le funzioni renali, epatiche, ematopoietiche (quantità di cellule del sangue) e gli elettroliti sierici (calcio, magnesio, sodio, potassio).

Interazioni con altri farmaci

La somministrazione di cisplatino in concomitanza ad altre sostanze nefrotossiche (cioè tossiche per i reni) - come, ad esempio, cefalosporine, aminoglicosidi o mezzi di contrasto - ne potenzia l'effetto tossico a carico dei reni.
Durante e dopo il trattamento con cisplatino si consiglia l'utilizzo con cautela di altri farmaci escreti principalmente per via renale.

La somministrazione in concomitanza di farmaci ototossici (tossici per l'orecchio) - come aminoglicosidi e diuretici dell'ansa - può intensificare la tossicità del cisplatino a carico dell'orecchio.
L'ifosfamide (un agente alchilante antitumorale) può aumentare il rischio di perdita dell'udito dovuto al trattamento con cisplatino.

L'uso contemporaneo di agenti mielosoppressori o la radioterapia possono aumentare l'attività mielosoppressiva del cisplatino.

Se il cisplatino è somministrato in associazione a vinblastina o bleomicina può causare il fenomeno di Raynaud.

La somministrazione concomitante di cisplatino e docetaxel può indurre effetti neurotossici (tossici per il sistema nervoso) più gravi rispetto a quelli indotti dall'assunzione singola dei due farmaci.

L'efficacia del cisplatino può essere ridotta dall'assunzione di alcuni agenti chelanti, come, ad esempio, la penicillamina.

Effetti collaterali del cisplatino

Gli effetti collaterali dovuti alla somministrazione di cisplatino possono variare secondo la dose somministrata e a seconda che il farmaco sia impiegato in monoterapia o in chemioterapia di associazione. Inoltre, c'è una grande variabilità di risposta anche fra un individuo e l'altro.
Di seguito sono riportati alcuni degli effetti collaterali dovuti al trattamento con cisplatino.

Nefrotossicità

Il cisplatino è estremamente nefrotossico (tossico per il rene), soprattutto in quei pazienti affetti da disfunzioni renali preesistenti. La nefrotossicità del cisplatino è un effetto collaterale dose-limitante: significa che questo tipo di tossicità riduce la dose di farmaco che può essere somministrata al paziente.

Neurotossicità

La neurotossicità causata da cisplatino è dose-dipendente, cioè aumenta con l'aumentare della dose di farmaco assunta. Può manifestarsi con l'insorgenza di parestesia (perdita della sensibilità di arti o altre zone del corpo), di areflessia (perdita totale dei riflessi) e di perdita della propriocezione, cioè perdita della capacità di percezione e di riconoscimento della posizione del proprio corpo nello spazio.
È necessario eseguire controlli neurologici regolari durante e dopo il trattamento con cisplatino.

Ototossicità

Si manifesta, di solito, sottoforma di acufeni (fischi, ronzii, fruscii o pulsazioni all'orecchio) e/o con perdita dell'udito. La perdita dell'udito può essere unilaterale o bilaterale e tende a diventare più severa con dosi ripetute. Non esistono trattamenti efficaci per prevenire questo effetto collaterale, che può essere più marcato nei bambini rispetto agli adulti.
È necessario eseguire un attento controllo audiometrico prima di cominciare la terapia con cisplatino e fra una somministrazione e l'altra.

Mielosoppressione

Il cisplatino può indurre mielosoppressione, ossia favorire la soppressione del midollo osseo. Questa soppressione si traduce in una ridotta ematopoiesi (ridotta sintesi delle cellule del sangue).

La diminuita sintesi di cellule ematiche può portare a:

  • anemia (ridotta quantità di emoglobina nel sangue);
  • leucopenia (ridotto numero di globuli bianchi) con conseguente aumentata suscettibilità alla contrazione di infezioni;
  • piastrinopenia (ridotto numero di piastrine) con aumentato rischio di emorragie.

La mielosoppressione è un effetto collaterale dose-dipendente.

Nausea e vomito

Il cisplatino è un potente emetogeno (induce il vomito) e - a meno che non si somministrino farmaci antiemetici (antivomito) - questo effetto collaterale compare quasi sempre.
In genere, per prevenire questo effetto vengono utilizzati antiemetici (come, ad esempio, ondansentron) in combinazione a corticosteroidi (come, ad esempio, desametasone).

Disturbi elettrolitici

Il cisplatino può causare ipomagnesemia, ipopotassiemia e ipocalcemia, ovvero - rispettivamente - una diminuzione dei livelli di magnesio, potassio e calcio nel sangue.

Patologie cardiache

La terapia con cisplatino può provocare aritmie cardiache, incluse bradicardia e tachicardia. In particolare, questi effetti sono stati osservati quando il cisplatino è utilizzato in associazione ad altri farmaci citotossici.
Può manifestarsi ipertensione e, in alcuni casi, può verificarsi infarto del miocardio anche alcuni anni dopo la fine della terapia.

Patologie vascolari

È molto comune che si possa manifestare flebite nell'area in cui viene iniettato il cisplatino.
Potrebbero, inoltre, verificarsi ischemia cerebrale o del miocardio.

Patologie respiratorie

In seguito al trattamento con cisplatino possono manifestarsi dispnea, insufficienza respiratoria e, in alcuni casi, polmonite.

Patologie epato-biliari

Il cisplatino può causare un'alterazione della funzionalità epatica e un aumento dei livelli ematici di transaminasi (enzimi utilizzati come indicatori per rilevare un eventuale danno epatico) e di bilirubina (pigmento di colore giallo contenuto nella bile, prodotto dal catabolismo dell'emoglobina).

Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei

Possono manifestarsi eritemi, ulcere ed eruzioni cutanee nell'area in cui il cisplatino è stato iniettato. Inoltre, può insorgere alopecia.

Meccanismo d'azione del cisplatino

Il cisplatino - come tutti gli agenti alchilanti - è in grado di formare legami con i due filamenti che costituiscono il DNA.

Dna

Il DNA è costituito da due filamenti uniti l'uno intorno all'altro a formare una doppia elica.

Il DNA è costituito da molti monomeri, chiamati nucleotidi. Esistono 4 tipi di nucleotidi: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T), che si abbinano a coppie esclusive AT (adenina-timina) e CG (citosina-guanina) tenute insieme da legami idrogeno.

La sequenza di basi presenti lungo la molecola del DNA trasporta l'informazione genetica.

Il doppio filamento di DNA è costituito da quattro unità fondamentali chiamate basi azotate: queste molecole sono citosina, timina, adenina e guanina. Il cisplatino esplica la sua azione citotossica legandosi ad un atomo di azoto presente nella struttura della guanina, ma è in grado di formare legami anche con l'adenina. Il legame del cisplatino ai filamenti di DNA impedisce che questo sia trascritto e replicato, condannando le cellule ad andare incontro al meccanismo di morte cellulare programmata (apoptosi).

Modalità d'uso e posologia

Il cisplatino è un liquido limpido, di colore giallo chiaro. La somministrazione avviene, di solito, per infusione endovenosa nell'arco di 6-8 ore.
La dose di cisplatino somministrata dipende dal tipo di tumore che s'intende trattare e se il farmaco è impiegato in monoterapia o in associazione ad altri farmaci.

Monoterapia

Il cisplatino in monoterapia può essere somministrato in due differenti modi:

  • Dose unica, in una quantità che varia dai 50 ai 120 mg/m2 di superficie corporea ogni 3-4 settimane;
  • Dosi frazionate, in una quantità che varia dai 15 ai 20 mg/m2 al giorno, per cinque giorni consecutivi, ogni 3-4 settimane.

Queste dosi possono essere somministrate sia ad adulti sia a bambini.

Chemioterapia di associazione

Qualora il cisplatino sia utilizzato in chemioterapia di associazione, la dose somministrata dev'essere ridotta. In genere, la dose abituale è di 20 mg/m2 o più, somministrati in dose unica, ogni 3-4 settimane.

Nel caso del trattamento del cancro del collo dell'utero, il cisplatino, di solito, viene impiegato in combinazione alla radioterapia. In questo caso, la dose abituale somministrata è di 40 mg/m2 a settimana, per sei settimane.

A causa della tossicità renale del cisplatino, nei pazienti affetti da disfunzioni renali è necessario diminuire la dose somministrata.
Per evitare, o perlomeno contenere, i danni renali provocati da cisplatino, i pazienti dovrebbero essere idratati con soluzioni contenenti cloruri. Possono essere somministrati diuretici salini o mannitolo per promuovere una continua escrezione del farmaco durante e dopo la terapia.

Gravidanza e allattamento

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di cisplatino da parte di donne in gravidanza, ma si sospetta che possa provocare gravi malformazioni alla nascita.
Studi condotti su animali hanno comunque evidenziato tossicità riproduttiva e carcinogenicità transplacentare. Il cisplatino può quindi essere tossico per il feto se somministrato a una donna in gravidanza, per cui è fortemente consigliabile evitarne l'uso.
Durante la terapia con cisplatino e per almeno sei mesi dopo la fine della stessa dovrebbero essere adottate precauzioni da parte di entrambi i sessi per evitare gravidanze.
Poiché il cisplatino viene escreto anche attraverso il latte materno, se ne sconsiglia l'assunzione durante l'allattamento.

Controindicazioni

L'uso di cisplatino è controindicato nei pazienti allergici al farmaco stesso o ad altri composti contenenti platino.

Il cisplatino è controindicato nei pazienti con mielosoppressione, nei pazienti affetti da disfunzioni renali e nei pazienti disidratati. È, inoltre, controindicato in pazienti con compromissione dell'udito.

La scoperta del cisplatino

Come molte delle scoperte che hanno rivoluzionato il mondo della chimica e della medicina, anche la scoperta dell'azione citotossica del cisplatino è avvenuta per caso.
In origine, il cisplatino è stato descritto per la prima volta nel 1845 dal chimico italiano Michele Peyrone e per molto tempo fu conosciuto come “cloruro di Peyrone”.
Cisplatino struttura chimicaNel 1965, il chimico americano Barnett Rosenberg e i suoi colleghi dell'Università del Michigan condussero esperimenti per studiare i possibili effetti di un campo elettrico sulla crescita di colture cellulari batteriche.
L'esperimento venne condotto su colture batteriche di Escherichia coli incubate in un mezzo di coltura contenente cloruro d'ammonio (necessario per la crescita batterica) all'interno di una camera contenente due elettrodi al platino.
Gli scienziati notarono che nel momento in cui il campo elettrico veniva applicato si assisteva ad un arresto della replicazione batterica. La crescita dei batteri non veniva interrotta, ma questi non crescevano più in modo normale, bensì in maniera anomala. Gli scienziati dedussero che applicando il campo elettrico si generassero specie chimiche in grado di alterare la crescita batterica e di bloccarne la replicazione. Gli studi di Rosenberg continuarono finché non arrivò a capire che l'azione citotossica era dovuta alla formazione di un complesso organometallico: il cisplatino.
In seguito, furono compiuti numerosi studi per valutare il potenziale del cisplatino nel trattamento di tumori.
Nel dicembre del 1978, la United States Food and Drug Administration approvò l'uso del cisplatino per il trattamento del cancro al testicolo e all'ovaio e l'anno successivo fu approvato in altri paesi europei.



Ultima modifica dell'articolo: 15/11/2016