Ciclofosfamide

La ciclofosfamide - conosciuta anche come citofosfano o CP - è un farmaco antitumorale appartenente alla classe degli agenti alchilanti.

ciclofosfamide

Ciclofosfamide - Struttura Chimica

Data la sua importanza, la ciclofosfamide, rientra nella lista di farmaci essenziali redatta dall'Organizzazione Mondiale della Sanità, un elenco di tutti i farmaci che devono essere presenti in un sistema sanitario di base.

Indicazioni terapeutiche

La ciclofosfamide è indicata nel trattamento di tumori, fra cui:

Ad alte dosi, può essere utilizzata per la terapia preparatoria al trapianto di cellule staminali emopoietiche (cellule progenitrici da cui originano le cellule del sangue).
Grazie alla sua potente azione immunosoppressiva, la ciclofosfamide è anche indicata nel trattamento di patologie autoimmuni come:

La ciclofosfamide è anche impiegata nel trattamento dell'amiloidosi sistemica primaria (o PSA).

Avvertenze

Poiché la ciclofosfamide presenta tossicità renale e delle vie urinarie, è necessario monitorare attentamente e costantemente queste funzionalità nei pazienti in trattamento con il farmaco. Ove richiesto, si riduce la dose somministrata; in alcuni casi, invece, è necessario interrompere il trattamento.
Particolare attenzione va prestata alla somministrazione di ciclofosfamide in soggetti deboli e/o anziani e in pazienti che hanno recentemente ricevuto un trattamento con radioterapia.
Anche i pazienti che hanno un sistema immunitario indebolito o che hanno disfunzioni epatiche devono essere monitorati prima, durante e dopo il trattamento con il farmaco.
I pazienti con un'anamnesi di disturbi cardiaci devono essere attentamente controllati, a causa della cardiotossicità che la ciclofosfamide possiede.

Interazioni con altri farmaci

La ciclofosfamide è un profarmaco, questo significa che prima di svolgere la sua azione citotossica (tossica per le cellule) deve subire delle modifiche che la trasformino in metaboliti attivi. Queste modifiche avvengono in seguito a metabolismo epatico. Esistono, però, farmaci che possono ritardare l'attivazione della ciclofosfamide, riducendone quindi l'attività. Questi farmaci sono:

La somministrazione di ciclofosfamide ad alti dosaggi poco dopo la somministrazione di busuflfano ad alte dosi, può diminuire la velocità di escrezione della ciclofosfamide stessa aumentandone gli effetti tossici.
L'assunzione di antibiotici fluorochinolonici - come, ad esempio, la ciprofloxacina - può determinare una ridotta efficacia della ciclofosfamide con conseguente peggioramento della patologia primaria.
Durante il trattamento con ciclofosfamide può verificarsi un aumento della concentrazione di metaboliti citotossici in seguito ad assunzione di:

Bisogna fare attenzione alla somministrazione di ciclofosfamide in concomitanza a farmaci induttori di enzimi microsomiali epatici ed extraepatici (come, ad esempio, il citocromo P450). Fra questi farmaci troviamo:

Anche il farmaco antiemetico ondansetron sembra interferire con la ciclofosfamide somministrata ad alte dosi.
I pazienti in terapia con ciclofosfamide non devono mangiare pompelmo o berne il succo poiché questo frutto contiene sostanze in grado di ridurre l'efficacia del farmaco.
La somministrazione di ciclofosfamide in concomitanza ad altri farmaci con tossicità similari può causare effetti tossici combinati, quindi maggiori. Perciò, bisogna fare attenzione alla somministrazione contemporanea di ciclofosfamide a farmaci nefrotossici (tossici per i reni) o cardiotossici.
L'alcool può aumentare gli effetti emetici indotti da ciclofosfamide.
La ciclofosfamide può ridurre il potere anticoagulante del warfarin.
L'assunzione di ciclofosfamide può interferire con l'assorbimento intestinale di digossina (farmaco usato per aumentare la forza di contrazione cardiaca) e di verapamil (farmaco impiegato nel trattamento dell'ipertensione).
È necessario informare il medico se si stanno assumendo, se si sono recentemente assunti o se si intende assumere, farmaci di qualsiasi tipo, compresi farmaci da banco, prodotti erboristici e/o prodotti omeopatici.

Ciclofosfamide e vaccini

La ciclofosfamide ha effetti immunosoppressivi, cioè è in grado di sopprimere il sistema immunitario. Questa soppressione potrebbe portare a una risposta ridotta alle vaccinazioni. I pazienti vaccinati con vaccini a virus vivi attenuati, inoltre, possono contrarre infezioni e manifestare effetti collaterali al vaccino più marcati a causa della soppressione delle difese naturali dell'organismo.

Effetti collaterali

La ciclofosfamide può indurre svariati effetti collaterali che dipendono dalla quantità di farmaco somministrato, dalla via di somministrazione scelta, dal tipo di patologia da trattare e dalle condizioni del paziente. Gli effetti collaterali che si possono manifestare e la loro intensità varia da individuo a individuo, questo perché ogni paziente risponde in maniera diversa alla terapia.

Mielosoppressione

La ciclofosfamide può indurre mielosoppressione, cioè sopprime l'attività del midollo osseo; questo provoca una riduzione della produzione di cellule del sangue che può portare a:

  • Anemia (diminuzione dei livelli ematici di emoglobina), il principale sintomo dell'insorgenza di anemia è la sensazione di spossatezza fisica;
  • Leucopenia (diminuzionedei livelli di globuli bianchi), con aumentata suscettibilità alla contrazione d'infezioni;
  • Piastrinopenia (diminuzione del numero di piastrine), questo porta alla comparsa di lividi e sanguinamenti anomali con aumentato rischio di emorragie.

Patologie gastrointestinali

La ciclofosfamide può provocare nausea, vomito e diarrea.
Il vomito può insorgere da poche ore fino ad alcuni giorni dopo l'assunzione del farmaco. Per controllare questo sintomo si utilizzano farmaci antiemetici. Se il sintomo persiste, è necessario informarne il medico oncologo.
La diarrea può essere trattata con farmaci antidiarroici ed è necessario bere molto per reintegrare i liquidi persi.
La ciclofosfamide può, inoltre, causare coliti, enteriti, stomatiti e costipazione.

Patologie della cute

La terapia con ciclofosfamide può causare eritemi, orticaria, dermatiti e vesciche.

Alopecia

Il trattamento con ciclofosfamide può portare a perdita dei capelli e dei peli in generale. Questo effetto collaterale, in genere, scompare dopo la fine del trattamento.

Patologie del cavo orale

La terapia con ciclofosfamide può portare alla comparsa di piccole ulcere del cavo orale, alla sensazione di bocca secca e a dolore. Per prevenire questi sintomi, è importante assumere molti liquidi ed eseguire una regolare pulizia dei denti con uno spazzolino morbido.
Si può anche incorrere in una temporanea perdita del senso del gusto che si riacquista, in genere, al termine della terapia.

Tossicità a carico dell'apparato urinario

La ciclofosfamide presenta tossicità a carico dei reni e delle vie urinarie in generale. Il trattamento col farmaco può, infatti, favorire l'insorgenza di:

Patologie a carico dei polmoni

La ciclofosfamide può causare svariati disturbi a carico dei polmoni come, ad esempio, broncospasmi, dispnea, tosse, polmonite interstiziale, edema polmonare, fibrosi polmonare cronica, insufficienza respiratoria e ipossia.

Patologie epatobiliari

Il trattamento con ciclofosfamide può causare danni a livello del fegato e delle vie biliari. Fra i principali effetti collaterali troviamo disturbi della funzionalità epatica, epatiti, epatomegalia, patologia veno-occlusiva epatica ed ittero.

Patologie cardiovascolari

La ciclofosfamide presenta tossicità nei confronti del sistema cardiocircolatorio. Può scatenare:

Patologie dell'occhio

La terapia con ciclofosfamide può provocare alterazioni della vista, aumento della lacrimazione, congiuntiviti ed edema oculare accompagnato da ipersensibilità.

Tossicità a carico dell'orecchio

La ciclofosfamide può causare disturbi dell'udito e tinnito, ovvero una sensazione di ronzio alle orecchie che può essere percepita come un rumore pulsante, come un fischio, come un tintinnio o come un fruscio.

Infertilità

La ciclofosfamide può causare danni - a volte irreversibili - a carico degli apparati riproduttivi femminili e maschili.
Nelle donne, la ciclofosfamide, può alterare la funzionalità ovarica e indurre oligomenorrea o amenorrea (rispettivamente, una riduzione o un arresto del ciclo mestruale).
Negli uomini, invece, la ciclofosfamide può portare ad atrofia testicolare, oligospermia o azoospermia (rispettivamente, ridotta quantità o assenza di spermatozoi nell'eiaculato).

Patologie del sistema nervoso

Il trattamento con ciclofosfamide può causare vertigini, convulsioni, tremori, parestesia (alterazione della sensibilità degli arti o di altre parti del corpo); può, inoltre, generare confusione ed encefalopatie.

Cancerogenesi

Sembra che il trattamento con ciclofosfamide possa indurre la formazione di tumori secondari, sia benigni che maligni. I tumori che possono insorgere in seguito al trattamento con il farmaco sono leucemie, linfomi, tumori della pelle, tumori renali e della vescica.

Sovradosaggio

I sintomi del sovradosaggio di ciclofosfamide includono manifestazioni di tossicità dose-dipendente come mielosoppressione, urotossicità, cardiotossicità, malattia veno-occlusiva epatica e stomatiti. Non esiste un antidoto ma - poiché la ciclofosfamide può essere dializzata - in caso di sovradosaggio o intossicazione accidentale, è indicata una rapida emodialisi.

Meccanismo d'azione della ciclofosfamide

Come sopra accennato, la ciclofosfamide è un profarmaco, cioè deve essere attivata dal metabolismo epatico per svolgere la sua azione. Solo dopo essere stata trasformata nei suoi metaboliti attivi e citotossici, sarà in grado di esplicare la sua azione.
La ciclofosfamide è un agente alchilante, per cui - come tale - è in grado di intercalare gruppi alchilici all'interno del doppio filamento di DNA attraverso la formazione di legami molto forti difficili da rompere. Le alterazioni così indotte sul DNA impediscono alla cellula di replicarsi correttamente, condannandola ad andare incontro al processo di morte cellulare programmata definito apoptosi.

Modalità d'uso e posologia

La ciclofosfamide è disponibile per la somministrazione orale ed endovenosa.
Per la somministrazione orale è formulata sotto forma di compresse di colore bianco o rosa. Le compresse devono essere assunte senza masticare bevendo molta acqua.
Per la somministrazione endovenosa il farmaco si presenta sotto forma di una polvere che deve essere disciolta in un'adeguata quantità di solvente prima dell'infusione. Può essere somministrato attraverso tre differenti vie:

  • Attraverso una cannula (un sottile tubicino) che viene inserita in una vena di un braccio o di una mano;
  • Attraverso un catetere venoso centrale che viene inserito sottocute in una vena in prossimità della clavicola;
  • Attraverso la linea PICC (Peripherally Inserted Central Catheter), in questo caso, il catetere viene inserito in una vena periferica, di solito di un braccio. Questa tecnica è utilizzata per la somministrazione di farmaci antitumorali per un tempo prolungato.

La somministrazione di ciclofosfamide deve essere effettuata sotto stretta sorveglianza di un medico specializzato nella somministrazione di farmaci antitumorali.
La posologia è stabilita dal medico in base al tipo di patologia che deve essere trattata, in base alle condizioni del paziente e al suo quadro clinico. In pazienti affetti da disfunzioni epatiche bisogna tener conto del fatto che ci potrebbe essere una ridotta attivazione di ciclofosfamide.
È spesso necessario un aggiustamento di dose in pazienti affetti da una precedente mielosoppressione e/o da insufficienza renale. Anche nel caso di pazienti anziani, la dose di farmaco deve essere adattata in base alle condizioni del paziente stesso.

Gravidanza e Allattamento

L'uso di ciclofosfamide in gravidanza è sconsigliato - soprattutto durante il primo trimestre - perché il farmaco può oltrepassare la placenta materna.
L'uso di ciclofosfamide può causare interruzione della gravidanza, ritardo della crescita fetale ed effetti tossici sul feto che si manifestano nel neonato, come pancitopenia, grave ipoplasia del midollo osseo e gastroenterite.
Durante il trattamento con ciclofosfamide e per almeno sei mesi dalla fine del trattamento, è necessario adottare precauzioni per evitare possibili gravidanze.
La ciclofosfamide è, inoltre, in grado di distribuirsi nel latte materno. Le donne in terapia col farmaco non devono, quindi, allattare al seno.

Controindicazioni

L'uso di ciclofosfamide è controindicato nei seguenti casi:

  • Ipersensibilità nota alla ciclofosfamide;
  • Ridotta funzionalità del midollo osseo;
  • Infiammazioni alla vescica (ad esempio, cistiti);
  • Ostruzioni del flusso urinario;
  • Precedente insufficienza renale;
  • Infezioni in atto;
  • Disturbi epatici;
  • In gravidanza;
  • Durante l'allattamento.