Anemia Aplastica

L'anemia aplastica è una malattia del midollo osseo che provoca pancitopenia, cioè una riduzione numerica di tutte le cellule del sangue. In presenza di anemia aplastica si assiste quindi ad un calo simultaneo del numero di globuli rossi (anemia), globuli bianchi (leucopenia) e piastrine (trombocitopenia). Tale riduzione consegue al calo generalizzato del numero di cellule staminali ematopoietiche e della loro capacità di generare gli elementi maturi del sangue.
Si riconoscono tre principali meccanismi per cui il midollo osseo diventa insufficiente:

  • Un difetto intrinseco delle cellule del comparto staminale;
  • Un'inibizione immuno-mediata della proliferazione e della differenziazione ematopoietica;
  • Un danno al microambiente midollare, secondario a malattie immunitarie o infezioni, o all'esposizione a particolari agenti fisici o chimici

Anemia AplasticaLa patologia è relativamente rara (5-10 casi/milione di persone all'anno) ed è più comune in adolescenti e giovani adulti. I sintomi derivano dalla grave anemia associata a trombocitopenia (petecchie ed emorragie) e leucopenia (infezioni). La diagnosi richiede la dimostrazione del calo dei precursori delle tre principali filiere proliferative nel midollo osseo, oltre alla conseguente pancitopenia periferica. La conferma definitiva è fornita dalla biopsia del midollo osseo. In condizioni normali, il campione prelevato presenta circa il 30-70% di cellule staminali del sangue, ma nel caso dell'anemia aplastica queste sono in gran parte assenti e sostituite da adipociti.

Il trattamento è basato sul grado di citopenia e può essere suddiviso in primario e di supporto. La terapia di supporto (es. trasfusioni o antibiotici) ha lo scopo di correggere i sintomi dell'anemia aplastica, senza gestire, in realtà, la causa sottostante. L'intervento primario può invece basarsi sul trapianto di midollo osseo o sulla somministrazione di farmaci immunosoppressori, tipicamente un siero anti-linfocitario in combinazione con ciclosporina.

Anemia aplastica: cause

L'anemia aplastica ha un'eziologia varia e comprende forme sia ereditarie che acquisite (idiopatiche e secondarie). Tra le forme ereditarie si ricordano l'anemia di Fanconi e la discheratosi congenita, mentre tra le acquisite molto spesso non è possibile riscontrare un preciso fattore scatenante (anemia aplastica idiopatica). Ad oggi è stata identificata una moltitudine di sostanze di sintesi il cui potenziale mielotossico può generare la malattia in soggetti geneticamente predisposti. Vediamole nel dettaglio.
Farmaci e sostanze mielotossiche. Il rischio di anemia aplastica acquisita può aumentare con l'esposizione ad alcune sostanze chimiche e/o con l'assunzione di alcuni farmaci. Questi fattori possono produrre un'azione tossica dose-dipendente o su base occasionale (per effetto imprevedibile e indipendente dalla dose somministrata). Nella prima categoria sono incluse tutte le sostanze citostatiche che agiscono direttamente sulla replicazione cellulare. Pesticidi (organofosfati e carbammati) e solventi organici, quali benzene, toluene e trinitrotoluene, sono implicati nell'eziologia.

Anche l'esposizione accidentale o per scopi terapeutici alle radiazioni ionizzanti può produrre un'aplasia midollare. Marie Curie, nota per i suoi studi nel campo della radioattività, morì di anemia aplastica dopo aver lavorato a lungo senza protezione con materiali radioattivi; a quei tempi, gli effetti dannosi delle radiazioni ionizzanti erano ancora sconosciuti.

Numerosi farmaci possono indurre sporadicamente l'insorgenza dell'anemia aplastica. Questi comprendono: tolbutamide (antidiabetico), metilfenildantoina (anticonvulsivante), fenilbutazone (analgesico), cloramfenicolo e chinacrina (antimicrobici). È importante considerare che questi farmaci sono sicuri per la maggior parte delle persone e la probabilità che possano causare la malattia è estremamente bassa.
Infezioni. Alcuni agenti virali possono provocare anemia aplastica acquisita: Parvovirus (Parvovirus B19), Herpes virus (virus di Epstein-Barr, citomegalovirus), Flavivirus (Virus epatite B, Virus epatite C, Dengue) e Retrovirus (HIV). L'anemia aplastica si manifesta in circa il 2% dei pazienti colpiti da una grave epatite virale. La malattia può anche rappresentare l'esito di un'infezione del Parvovirus B19, che causa eritema infettivo o quinta malattia, nei bambini. Questo agente virale blocca temporaneamente la completa produzione di globuli rossi (eritroblastopenia). Nella maggior parte dei casi, questo effetto passa però inosservato, poiché i globuli rossi vivono in media 120 giorni e il calo della produzione non influenza significativamente il numero totale degli eritrociti circolanti. Tuttavia, in pazienti che presentano condizioni associate, come l'anemia falciforme, dove il ciclo di vita cellulare è ridotto, l'infezione da Parvovirus B19 può portare ad una grave carenza di globuli rossi. L'HIV può infettare direttamente i progenitori ematopoietici e provocare ipoplasia midollare.
Altri fattori di rischio. L'anemia aplastica può essere concomitante ad altre condizioni, come:

L'anemia aplastica può essere associata ad alcuni tipi di cancro e trattamenti antineoplastici (radioterapia o chemioterapia).

Patogenesi

La ricerca medica ha cercato di capire come farmaci, prodotti chimici e virus possono causare l'anemia aplastica. La spiegazione più comunemente accettata è che questi agenti sono in grado di innescare una reazione immunitaria anomala nel corpo di alcune persone geneticamente predisposte. La reazione è sostenuta da linfociti T citotossici attivati, che iniziano a rilasciare citochine in eccesso, in particolare, interferone-γ e TNF-α; tali sostanze possono quindi innescare l'apoptosi delle cellule staminali del midollo osseo.

La risposta ematologica positiva al trattamento con farmaci che sopprimono il sistema immunitario (terapia immunosoppressiva), conferma la partecipazione di una componente auto-immune nell'anemia aplastica.

Segni e sintomi dell'anemia aplastica

I sintomi dell'anemia aplastica dipendono dalla gravità della pancitopenia periferica. L'esordio può essere improvviso (acuto) o graduale, quindi può progredire nel corso di settimane o mesi.
Il ridotto numero di eritrociti (anemia), globuli bianchi (leucopenia) e piastrine (trombocitopenia) causa la maggior parte dei segni e sintomi:

L'anemia aplastica può provocare anche segni e sintomi che non sono direttamente collegati al basso numero di cellule del sangue, come nausea ed eruzioni cutanee. La splenomegalia è assente, così come i dolori ossei, tipici, invece, della leucemia. Le principali cause di mortalità da anemia aplastica includono infezioni ed emorragie.

Diagnosi

I pazienti con anemia aplastica presentano un quadro di ipoplasia delle tre principali filiere proliferative midollari (eritrociti, globuli bianchi e piastrine). La diagnosi di anemia aplastica comprende anamnesi, esame emocromocitometrico e biopsia del midollo osseo.

Il primo approccio è volto a differenziare la condizione dall'aplasia eritroide pura. Nell'anemia aplastica, il paziente presenta una pancitopenia (cioè anemia, leucopenia e trombocitopenia) associata alla conseguente diminuzione di tutti gli elementi maturi del sangue, che restano comunque entro un certo range. Al contrario, l'aplasia eritroide pura è caratterizzata dalla riduzione selettiva o dall'assenza completa dei precursori dei globuli rossi.

Il paziente viene sottoposto ad esami del sangue per trovare indizi diagnostici, tra cui il conteggio completo delle cellule ematiche, il dosaggio di elettroliti ed enzimi epatici, i test di funzionalità tiroidea e renale, ed i livelli di ferro, vitamina B12 ed acido folico.
La diagnosi può essere confermata mediante biopsia del midollo osseo (o agoaspirato midollare). Il campione così prelevato viene esaminato al microscopio per escludere altre patologie ematologiche. L'esame consente, infatti, di valutare la quantità e i tipi di cellule presenti e di individuare eventuali anomalie cromosomiche. In caso di anemia aplastica, la biopsia ossea consente una quantificazione precisa dell'ipoplasia cellulare (cellularità ridotta rispetto ai valori normali) e mostra un incremento degli adipociti, mentre le anomalie cromosomiche non sono tipicamente riscontrate.
Le seguenti indagini possono contribuire a stabilire la diagnosi di anemia aplastica:

  • Aspirato midollare e biopsia: per escludere altre cause di pancitopenia (cioè infiltrazione neoplastica o mielofibrosi significativa);
  • Storia di recenti esposizioni iatrogene alla chemioterapia citotossica: possono provocare soppressione transitoria del midollo osseo;
  • Raggi X, tomografia computerizzata (TC) o test di imaging ad ultrasuoni: possono evidenziare un ingrossamento di linfonodi (segno di linfoma), reni e ossa delle braccia e delle mani (anormali nell'anemia di Fanconi);
  • Radiografia del torace: può essere utilizzata per escludere infezioni;
  • Test epatici: per verificare la presenza di malattie del fegato;
  • Analisi microbiologiche: per riscontrare la presenza di infezioni;
  • Determinazione dei livelli di vitamina B12 e folati: una carenza di queste vitamine può ridurre la produzione delle cellule del sangue nel midollo osseo;
  • Citometria a flusso ed esami del sangue per stabilire l'eventuale quadro clinico di emoglobinuria parossistica notturna (EPN);
  • Dosaggio degli anticorpi: per misurare la competenza immunitaria.

Trattamento

L'obiettivo del trattamento consiste nella correzione dei sintomi correlati alla pancitopenia periferica (terapia di supporto) e nella ripresa della normale attività midollare (terapia primaria).
L'anemiae la trombocitopenia sono gestite con trasfusioni a base di emazie e concentrati piastrinici, soprattutto per prevenire emorragie fatali in situazioni di emergenza. In caso di infezione, è prescritta un'appropriata terapia antibiotica per via endovenosa.

L'anemia aplastica ad eziologia tossica risulta transitoria, quindi reversibile, ma è necessario sospendere tempestivamente il contatto con la sostanza chimica o farmacologica responsabile.
Il trattamento primario dell'anemia aplastica è volto a guarire la malattia e prevede il trapianto di midollo osseo o l'uso di immunosoppressori.

Il trapianto di midollo osseo allogenico (TMO) è considerato il miglior trattamento per bambini e giovani adulti con anemia aplastica. Le cellule staminali multipotenti, prelevate da un donatore compatibile (es. fratello HLA-identico) e trasferite al paziente, sono infatti in grado di ricostituire le linee proliferative midollari. Tuttavia, il trapianto di midollo osseo è una procedura che presenta molti rischi ed effetti collaterali. Oltre al possibile fallimento del trapianto, esiste la possibilità che i globuli bianchi neoformati possano attaccare il resto del corpo (condizione nota come "graft versus host disease", cioè malattia del trapianto contro l'ospite). Per questo, molti medici preferiscono adottare la terapia immunosoppressiva, come trattamento di prima linea, per le persone di età superiore a 30-40 anni (poiché potrebbero tollerare con difficoltà la procedura). L'esito del trapianto di midollo osseo varia a seconda dell'età del paziente e dipende dalla disponibilità di un donatore compatibile.

La terapia farmacologica dell'anemia aplastica comporta la soppressione del sistema immunitario e spesso include un breve ciclo di globuline antilinfocitarie (ALG) o anti-timociti (ATG), in combinazione con un trattamento di diversi mesi con ciclosporina, per modulare il sistema immunitario. Questo protocollo terapeutico induce risposte in circa il 75% dei casi. I corticosteroidi possono essere necessari per controllare le reazioni allergiche da ATG, mentre alcuni farmaci stimolanti l'ematopoiesi, tra cui il G-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie), sono spesso usati in combinazione con la terapia immunosoppressiva per stimolare la ripresa ematopoietica.

Prognosi

Il decorso della malattia è difficile da prevedere. La prognosi nella malattia severa non trattata è infausta nella maggior parte dei casi, mentre l'interruzione del contatto col tossico può essere sufficiente per risolvere i casi più lievi. Fortunatamente, la terapia può controllare in modo efficace l'anemia, se iniziata prontamente, ed il trattamento con farmaci immunosoppressori o trapianto di midollo osseo garantisce mediamente una sopravvivenza a 5 anni per circa il 70% dei pazienti. Il tasso di sopravvivenza dopo trapianto di midollo osseo è più favorevole ai soggetti giovani, di età inferiore ai 20 anni.

Le recidive sono comuni ed il paziente deve sottoporsi a regolari controlli medici per determinare se è ancora in uno stato di remissione. La ricaduta dopo il trattamento con ATG/ciclosporina, a volte, può essere controllata con la ripetizione del ciclo terapeutico.

Alcuni pazienti con anemia aplastica sviluppano emoglobinuria parossistica notturna (EPN, anemia emolitica cronica con trombocitopenia e/o neutropenia). L'insorgenza della EPN potrebbe essere interpretata come un meccanismo per ovviare alla distruzione del microambiente midollare, mediata dal sistema immunitario.

L'anemia aplastica severa può evolvere in sindromi mielodisplasiche e leucemia.



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Ultima modifica dell'articolo: 17/11/2016