Amiloidosi

Generalità

Amiloidosi è il termine usato per definire un gruppo di malattie caratterizzate dall'accumulo, spesso in sede extracellulare, di un materiale proteico fibrillare, definito come amiloide. Le fibrille amiloidi insolubili formano depositi particolarmente stabili a livello di numerosi organi.

I sintomi e la gravità della malattia dipendono dall'organo prevalentemente interessato dall'accumulo dell'amiloide e dal tipo di amiloidosi. Tuttavia, la maggior parte dei casi sono sistemici. In altre parole, i depositi fibrillari sono diffusi e potenzialmente possono compromettere la funzione di molti tessuti e organi dell'organismo. La diagnosi è definita mediante biopsia, esaminando un piccolo campione di tessuto al microscopio. I potenziali fattori eziologici variano in base alla variante di amiloidosi. I trattamenti disponibili consentono di aiutare a gestire i sintomi e limitare la produzione di amiloide.

Caratteristiche dei depositi amiloidi

L'amiloidosi deriva da disordini della struttura secondaria delle proteine (con configurazione a foglietto β-ripiegato). In condizioni normali, infatti, le proteine €‹sono sintetizzate in una stringa lineare di aminoacidi, la quale, ripiegandosi, assume una conformazione spaziale specifica (protein folding). Grazie alla sua struttura, quindi al corretto ripiegamento proteico, la proteina è in grado di svolgere le funzioni fisiologiche per la quale è deputata. Le proteine €‹amiloidi derivano da un precursore elaborato dalle cellule in modo incorretto (a causa del "misfolding"). Le proteine che formano le fibrille sono diversificate in base a dimensioni, sequenza amminoacidica e struttura nativa, ma diventano aggregati insolubili che sono simili nella struttura e nelle proprietà. I precursori delle fibrille sono rappresentati da molecole primarie (esempio: catena leggera delle immunoglobuline, β2-microglobulina, apolipoproteina A1 ecc.) o da prodotti che riflettono un'alterazione nella sequenza aminoacidica. L'aberrante struttura secondaria predispone alla formazione delle fibrille, le quali possono depositarsi localmente in tessuti e organi e portare alla compromissione della loro normale funzione fisiologica. Sono stati individuati più di 20 diversi precursori proteici che possono assumere una conformazione amiloide, motivo per cui esistono molti diversi tipi di amiloidosi.
In base alla localizzazione dei depositi amiloidi, la malattia può essere distinta in:

  • Forma localizzata: confinata ad un particolare organo o tessuto (cuore, reni, tratto gastrointestinale, sistema nervoso e derma) e, di solito, è meno grave delle forme sistemiche (diffuse). Ad esempio, l'amiloidosi può colpire solo la pelle, causando depigmentazione e/o prurito. Un particolare tipo di proteina amiloide è stata riscontrata anche nel cervello di pazienti con malattia di Alzheimer. L'amiloidosi localizzata è tipica della senescenza e di pazienti affetti da diabete di tipo 2 (dove proteina si accumula nel pancreas).
  • Forma sistemica: i depositi di amiloide sono presenti in vari organi e, generalmente, riconoscono l'origine neoplastica, infiammatoria, genetica o iatrogena. L'amiloidosi sistemica è spesso molto grave: danneggia comunemente cuore, reni, intestino e nervi, causando progressiva insufficienza d'organo.

Classificazione

Esistono molte forme di amiloidosi, classificate in base alla natura delle proteine che costituiscono i depositi fibrillari.
Le varianti più comuni sono:

  1. Amiloidosi primaria (detta anche amiloidosi a catena leggera, AL);
  2. Amiloidosi secondaria (detta anche amiloidosi acquisita, AA);
  3. Amiloidosi ereditaria;
  4. Amiloidosi associata all'invecchiamento (o amiloidosi sistemica senile).

Amiloidosi AL

Vedi anche: Sintomi Amiloidosi


La forma più comune di amiloidosi sistemica è la primaria (AL). L'amiloidosi AL è causata dall'accumulo di fibrille contenenti catene leggere delle immunoglobuline derivate da plasmacellule monoclonali. La malattia è spesso conseguenza di gammopatie monoclonali e può associarsi a mieloma multiplo o ad altri disordini linfoproliferativi della filiera B.
Nell'amiloidosi AL, i depositi fibrillari possono depositarsi gradualmente a livello degli organi molti anni prima della presentazione clinica. I sintomi sono variabili e, oltre alle manifestazioni generali (affaticamento, edema e perdita di peso), dipendono dall'organo prevalentemente interessato e dalle dimensioni dei depositi di amiloide. Ad esempio, se questi si depositano nei reni, possono causare insufficienza renale cronica, mentre se si localizzano nel cuore possono compromettere la capacità di fornire il sangue in quantità adeguata a tutto l'organismo. L'amiloide si localizza tipicamente a livello di rene, cuore, fegato, sistema nervoso periferico e sistema nervoso autonomo. Altri distretti che possono essere interessati sono: polmoni, pelle, lingua, tiroide, intestino e vasi sanguigni.
L'amiloidosi AL può potenzialmente causare i seguenti sintomi:

Amiloidosi secondaria, senile ed ereditaria

Le forme meno comuni di amiloidosi sistemica sono brevemente descritte di seguito:

  • Amiloidosi secondaria (AA): è conosciuta anche come amiloidosi acquisita e può svilupparsi come complicazione di varie malattie che causano una condizione infiammatoria persistente (come tubercolosi, artrite reumatoide, lebbra e febbre mediterranea familiare) e certe forme di cancro (esempio: carcinoma a cellule renali). In questi processi, l'intervento di citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6 e TNF) stimola la produzione epatica di amiloide serica A (SAA). La SAA può essere riscontrata in concentrazioni elevate nel siero di pazienti con artrite reumatoide, malattia di Chron e nelle forme ereditarie di febbre periodica, almeno fino all'attenuazione della fase infiammatoria di queste condizioni croniche. Luoghi tipici di accumulo di amiloide sono milza, fegato, reni, ghiandole surrenali e linfonodi. L'amiloidosi secondaria, infatti, presenta in modo caratteristico proteinuria e/o epatosplenomegalia, a manifestare l'interessamento di questi organi. Curare la condizione di base, spesso, impedisce all'amiloidosi di peggiorare.
  • Amiloidosi sistemica senile (cardiaca): l'amiloidosi associata al normale processo di invecchiamento si riscontra, generalmente, nei pazienti con età superiore ai 60 anni. I depositi, in questa forma, si depositano a livello cardiaco. Le cause non sono ancora note e nuovi test diagnostici e trattamenti sono al momento in fase di sviluppo.
  • Amiloidosi ereditaria: è stato notata in alcune famiglie, come il risultato di un difetto genetico. Queste mutazioni interessano specifiche proteine del sangue (come la proteina transtiretina, TTR) e possono essere ereditate con modalità autosomica dominante. L'amiloidosi ereditaria coinvolge soprattutto il sistema nervoso: i pazienti sviluppano negli arti inferiori una caratteristica neuropatia simmetrica sensitivo-motoria. Altri depositi di amiloide possono localizzarsi al livello di cuore, vasi sanguigni e reni.

Possibili effetti dei depositi fibrillari nell'amiloidosi

Organo o sistema interessato Possibili conseguenze
Cervello Malattia di Alzheimer
Apparato digerente Macroglossia, difficoltà di deglutizione, diarrea o costipazione, ostruzione intestinale e scarso assorbimento dei nutrienti
Cuore Anomalie del ritmo cardiaco (aritmie) e insufficienza cardiaca
Reni Accumulo di liquidi nei tessuti ed edema, proteine nelle urine (rilevate dal test delle urine) e insufficienza renale
Fegato Epatomegalia (ingrossamento del fegato)
Polmoni Difficoltà di respirazione
Linfonodi Linfonodi ingrossati
Sistema nervoso Sindrome del tunnel carpale, intorpidimento, formicolio o mancanza di sensibilità nei piedi e sulla loro pianta o sensazione di bruciore in queste regioni
Pelle Papule, porpora ed ecchimosi
Tiroide Allargamento della tiroide (gozzo tiroideo)

Chi è più a rischio?

Le persone con il seguente profilo presentano un aumentato rischio di sviluppare l'amiloidosi:

Diagnosi

L'accumulo di grandi quantità di amiloide può alterare il normale funzionamento di molti organi. La diagnosi di amiloidosi può essere molto impegnativa, in quanto i sintomi sono spesso generici. Tuttavia, i medici possono sospettare un'amiloidosi quando:

  • Diversi organi presentano un deficit funzionale;
  • Si verifica ritenzione di liquidi, con conseguente edema, a livello dei tessuti;
  • Si verifica un inspiegabile sanguinamento, in particolare nella pelle (ecchimosi, porpora ecc.).

Al fine di escludere altre condizioni, il medico può iniziare conducendo:

  • Esame fisico (per rilevare i segni clinici del coinvolgimento d'organo);
  • Analisi del sangue e delle urine (per riscontrare la proteina fibrillare coinvolta).

La diagnosi può essere confermata definitivamente mediante biopsia ed esame microscopico del campione prelevato e processato con colorazione al rosso congo. In alcuni pazienti, in cui si sospetta amiloidosi, può essere realizzata una biopsia a livello del cuscinetto adiposo periombelicale. In alternativa, i medici possono eseguire la stessa procedura prelevando un campione renale, rettale o cutaneo. Dopo la diagnosi, il medico può programmare ulteriori esami periodici per controllare i livelli delle sostanze €‹correlate, la dimensione e la posizione dei depositi di amiloide, il decorso della malattia e gli effetti del trattamento.

Prognosi e terapia

La terapia dev'essere adattata alle varie forme di amiloidosi, tenendo in considerazione le condizioni di base e quelle secondarie alla patologia. Purtroppo, i protocolli terapeutici per ridurre o controllare i sintomi e le complicazioni della malattia registrano solo un modesto successo, per la maggior parte delle persone. Nessun trattamento rivolto ai depositi di amiloide è ancora disponibile e la terapia è quindi destinata alla repressione della sottostante discrasia plasmacellulare, con misure di supporto per sostenere e possibilmente conservare la funzione dell'organo.
L'amiloidosi primaria, associata o meno al mieloma multiplo, presenta una prognosi sfavorevole e la sopravvivenza è indicativamente di 2-4 anni. La maggior parte delle persone che sono affette da entrambe le malattie decedono entro 1-2 anni. Le cause di morte più frequenti sono rappresentate da quadri di insufficienza cardiaca, renale e respiratoria, emorragie del tratto gastroenterico ed infezioni. Nel caso di amiloidosi primaria l'obiettivo principale consiste nell'eredicare il clone patologico. A tale scopo, può essere presa in considerazione la chemioterapia. Come nelle forme classiche di gammopatie monoclonali, sono somministrati melfalan o ciclofosfamide (agenti chemioterapici utilizzati anche per il trattamento di alcune neoplasie) e desametasone, un corticosteroide usato per i suoi effetti anti-infiammatori. La combinazione di questi farmaci inibisce le cellule anomale del midollo osseo, di conseguenza può portare ad una graduale riduzione della quantità di amiloide nel corpo e prevenire danni d'organo. I ricercatori stanno studiando altri regimi chemioterapici adatti alla gestione dell'amiloidosi. Anche diversi farmaci usati nel trattamento del mieloma multiplo (bortezomib, talidomide e lenalidomide) sono stati testati per valutare la loro efficacia nel trattamento di amiloidosi.
Il trapianto di cellule staminali può rappresentare un'opzione terapeutica, in alcuni casi. Pazienti selezionati possono essere trattati efficacemente con la somministrazione per via endovenosa di melfalan ad alte dosi, a cui segue la trasfusione di cellule staminali periferiche, cioè cellule immature del sangue raccolte in precedenza per sostituire il midollo osseo (tessuto ematopoietico) malato o danneggiato.
In caso di amiloidosi secondaria (AA), il trattamento della malattia infiammatoria di base (condizioni infiammatorie, infezioni croniche o carcinoma), di solito, rallenta o inverte il decorso della patologia. La prognosi dell'amiloidosi secondaria dipende da come la condizione di base è trattata e la sopravvivenza è indicativamente di 5-10 anni.
Il trapianto di organi (rene, cuore ecc.) può prolungare la sopravvivenza di un limitato numero di pazienti con insufficienza d'organo secondaria all'amiloidosi. Tuttavia, la malattia continua a progredire e anche l'organo trapiantato può accumulare i depositi di amiloide (si può evitare, se possibile, mediante soppressione chemioterapica del midollo osseo). L'eccezione è rappresentata dal trapianto di fegato, che può limitare la progressione dell'amiloidosi ereditaria (spesso, la proteina che causa questa forma di amiloidosi è sintetizzata a livello epatico). La prospettiva per quest'ultima forma varia a seconda del tipo di mutazione genica e del grado di avanzamento al momento della diagnosi. I depositi di amiloide localizzati in una zona specifica del corpo possono, talvolta, essere rimossi chirurgicamente.



Ultima modifica dell'articolo: 12/04/2016