Alternative agli Antibiotici: Batteriofagi e Inibitori Quorum-Sensing

Lo sviluppo di nuove terapie alternative ai farmaci antibiotici sta diventando sempre più necessario, a causa della crescente diffusione del fenomeno dell'antibiotico-resistenza. Alternative agli Antibiotici

Antibiotico-resistenza

L'antibiotico-resistenza è un fenomeno per il quale i batteri divengono insensibili - perciò resistenti - alla terapia antibiotica.

Il farmaco, quindi, diviene incapace di uccidere o di inibire la crescita dei batteri responsabili dell'infezione che s'intende trattare.
L'antibiotico-resistenza può essere di due tipi:

  • Resistenza intrinseca, cioè la resistenza già presente nei batteri ancora prima di assumere il farmaco;
  • Resistenza acquisita o indotta, cioè la resistenza che si sviluppa nei batteri solo dopo l'assunzione dell'antibiotico.

Dalla scoperta dei primi antibiotici fino ad oggi, questi farmaci sono stati largamente impiegati, anche se non sempre nel modo corretto.
Infatti, l'abuso e il cattivo uso degli antibiotici - soprattutto negli ultimi anni - hanno favorito lo sviluppo della resistenza acquisita da parte dei batteri; di conseguenza, hanno favorito la selezione di nuovi ceppi batterici resistenti.
L'utilizzo di antibiotici anche quando non necessari, o il mancato rispetto della posologia e della durata della terapia stabilite dal medico, sono alcuni dei comportamenti errati che hanno favorito - e che, purtroppo, ancora oggi favoriscono - lo sviluppo della resistenza agli antibiotici.
Per questi motivi, lo sguardo della ricerca si sta posando su nuove strategie terapeutiche che possano costituire valide alternative alla terapia antibiotica, nella speranza di individuare nuovi trattamenti che siano altrettanto efficaci nel contrastare le infezioni, che non favoriscano lo sviluppo della resistenza e che inducano meno effetti collaterali.

Terapia con batteriofagi

I batteriofagi (o fagi) sono virus in grado di infettare le cellule batteriche, ma non quelle umane.
Più precisamente, i batteriofagi attaccano i batteri iniettandovi all'interno il proprio materiale genetico, in modo da potersi riprodurre. Infatti, il virus non è in grado di replicarsi autonomamente e per farlo ha bisogno di sfruttare altre cellule, in questo caso, cellule batteriche.
I batteriofagi, quindi, si moltiplicano all'interno del batterio fino a provocarne la lisi e - di conseguenza - la morte.

Scoperta dei batteriofagi

Nel 1896, il batteriologo britannico Ernest Hankin osservò che le acque del fiume Gange e del fiume Jumna, in India, possedevano proprietà antibatteriche che avevano ridotto l'incidenza dei casi di colera e di dissenteria in zone situate nelle vicinanze dei due fiumi.
Hankin ipotizzò che queste proprietà antibatteriche fossero da attribuire ad una sostanza sconosciuta, in grado di oltrepassare i filtri di porcellana utilizzati per filtrare l'acqua del fiume, ma che poteva degradarsi alle alte temperature (termolabile).
Negli anni successivi, altri batteriologi osservarono fenomeni simili, ma nessuno di essi approfondì l'argomento.
Quasi vent'anni dopo le prime osservazioni di Hankin, un batteriologo inglese di nome Frederick Twort osservò un fenomeno simile a quello descritto da Hankin e ipotizzò che la "sostanza sconosciuta" dotata di attività antibatterica potesse essere un virus. Tuttavia, a causa della mancanza di fondi, Twort non riuscì a proseguire le sue ricerche in quest'ambito.
Fu solo due anni dopo che il microbiologo franco-canadese Felix d'Herelle, nei primi anni del '900, scoprì - o meglio, riscoprì - l'esistenza dei batteriofagi.
Poco dopo la sua scoperta, d'Herelle fece il primo tentativo d'introduzione di una terapia a base di batteriofagi per il trattamento della dissenteria. Tale tentativo, ebbe esiti positivi.
In seguito, la terapia con batteriofagi fu testata anche per il trattamento di altre infezioni e, anche in questi casi, si ottennero risultati positivi.
Tuttavia, con l'avvento degli antibiotici, in Occidente l'uso dei batteriofagi fu accantonato a favore dell'utilizzo dei nuovi farmaci appena scoperti.
Nell'Europa Orientale, invece, la terapia con batteriofagi ha continuato a svilupparsi ed è ancora oggi impiegata.

La riscoperta della terapia con batteriofagi

La terapia con batteriofagi - accantonata in Occidente con l'avvento dei farmaci antibiotici - sta di nuovo suscitando un forte interesse, a causa del continuo aumento del fenomeno dell'antibiotico-resistenza.
I batteriofagi sono considerati come dei nemici naturali dei batteri e presentano dei vantaggi rispetto agli antibiotici:

  • Sono altamente specifici, in quanto ogni batteriofago è selettivo per una determinata specie batterica o, persino, per specifici ceppi batterici. Questa caratteristica è molto importante perché, in questo modo, i batteri responsabili dell'infezione sono gli unici bersagli della terapia e non si assiste all'uccisione dei microbi che costituiscono la flora batterica umana, come spesso avviene con i comuni farmaci antibiotici. Tutto ciò si traduce in una riduzione degli effetti collaterali causati da molti antibiotici, come - ad esempio - la diarrea.
  • Grazie alla lisi dei batteri, i batteriofagi stimolano in maniera indiretta il sistema immunitario. Infatti, con la lisi batterica si generano frammenti cellulari che vengono riconosciuti dalle cellule del nostro sistema immunitario; questo fenomeno permette così l'attivazione di tutti i meccanismi di difesa naturalmente presenti nel corpo umano.
  • Può succedere che i batteri sviluppino una resistenza anche nei confronti dei batteriofagi, però, se ciò avviene, i fagi sono capaci di sviluppare in breve tempo un nuovo ceppo in grado di attaccare nuovamente i batteri.
  • Quando i batteri responsabili dell'infezione vengono eliminati, anche i batteriofagi scompaiono.
  • Sono economici, in quanto i batteriofagi sono facilmente reperibili in natura.

Nonostante gli importanti vantaggi che possiedono, però, i batteriofagi possono presentare anche alcuni svantaggi:

  • Poiché i batteriofagi sono altamente specifici nei confronti di determinati tipi di batteri, la preparazione a base di fagi, effettuata per il trattamento di particolari infezioni, dev'essere personalizzata per ogni singolo paziente. È, pertanto, necessario individuare esattamente quali sono i batteri responsabili dell'infezione. Questo può causare dei problemi, soprattutto quando il paziente è in pericolo di vita e non c'è il tempo materiale per eseguire gli opportuni test per l'identificazione esatta dei batteri scatenanti l'infezione.
  • All'interno dello stesso preparato fagico potrebbero essere contenute tossine batteriche che possono essere dannose per l'organismo.
  • Può verificarsi il trasferimento di geni batterici fra un ceppo di virus e l'altro.
  • In seguito alla lisi batterica, possono essere liberate nell'organismo quantità eccessive di tossine che portano a un'iper-stimolazione del sistema immunitario; ciò può causare l'insorgenza di uno shock tossico.

In ogni caso, nonostante gli svantaggi, la terapia con batteriofagi resta una valida alternativa alla terapia antibiotica.
Il più grande ostacolo, probabilmente, è quello dato dalla modalità di sviluppo dei preparati fagici. Infatti, questi preparati, possono essere ottenuti in tempi relativamente brevi partendo da sostanze che si trovano in natura (come, ad esempio, l'acqua dei fiumi). Tuttavia, queste metodologie di preparazione non soddisfano le norme occidentali che regolano lo sviluppo e l'utilizzo di nuovi farmaci.
Negli Stati Uniti, però, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l'utilizzo di preparati a base di batteriofagi per la decontaminazione di animali, piante e rispettivi derivati destinati all'alimentazione umana.

Terapia con inibitori del quorum-sensing

La terapia con inibitori del quorum-sensing sta suscitando un notevole interesse come possibile alternativa alla terapia antibiotica.
Questo tipo di trattamento non è in grado di uccidere i batteri, ma impedisce che questi arrechino danni all'organismo.
Per meglio capire il meccanismo d'azione di questo trattamento, è utile una breve premessa su cosa è il quorum-sensing.

Quorum-sensing

Il quorum-sensing è una forma di comunicazione utilizzata dai batteri per scambiarsi informazioni l'uno con l'altro.
Per comunicare, i batteri utilizzano particolari composti chimici (chiamati autoinduttori) che forniscono informazioni sulla popolazione batterica, fra cui informazioni sulle sue dimensioni.
Quando la popolazione batterica ha raggiunto il quorum (il cui significato letterale è il numero minimo di membri, indispensabile e necessario, per poter prendere decisioni gestionali), gli autoinduttori agiscono promuovendo o inibendo la trascrizione di determinati tipi di geni e regolando l'attivazione o meno delle vie metaboliche.
Il meccanismo di quorum-sensing è stato individuato in quasi tutti i tipi di batteri (sia Gram-positivi, sia Gram-negativi), compresi quelli patogeni per l'uomo.
I batteri patogeni comunicano tra di loro per regolare la produzione di sostanze nocive o per attivare meccanismi che gli permettono di non essere riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario dell'organismo ospite. Altri batteri ancora, attraverso il quorum-sensing, sono in grado di ritardare la produzione di sostanze dannose fino a quando la colonia batterica non è arrivata a dimensioni tali da assicurare lo stabilirsi dell'infezione sopraffacendo il sistema immunitario dell'ospite.

Inibitori del quorum-sensing

Il quorum-sensing, perciò, è fondamentale per la comunicazione di determinati batteri patogeni e per il rilascio delle sostanze nocive da loro prodotte.
Il blocco di questa forma di comunicazione batterica, pertanto, potrebbe essere utile per arrestare l'insorgenza d'infezioni batteriche che altrimenti potrebbero provocare patologie anche gravi (come, ad esempio, il colera o le infezioni da Pseudomonas aeruginosa).
Inoltre, pare che la terapia con inibitori del quorum-sensing presenti un rischio minore di sviluppo di resistenza da parte dei batteri rispetto alla terapia antibiotica.
Studi condotti su animali utilizzando inibitori del quorum-sensing per impedire l'insorgenza d'infezioni da Staphylococcus hanno dato esiti positivi.
Pertanto, la ricerca in questo campo sta continuando a svilupparsi nel tentativo di individuare nuove molecole in grado di inibire la comunicazione batterica e le infezioni e le patologie che ne deriverebbero.