Agenti alchilanti - Farmaci Antitumorali

Generalità

Gli agenti alchilanti sono una classe di farmaci impiegati per la cura dei tumori. Queste molecole agiscono intercalando (cioè inserendo) dei gruppi alchilici fra i due filamenti che costituiscono la doppia elica di DNA. Agenti alchilantiIn questo modo, impediscono la replicazione del DNA e, secondariamente, inducono un'alterazione nella trascrizione di RNA. Bloccando questi sistemi, la cellula non è più in grado di compiere la sintesi proteica e va incontro al meccanismo di morte cellulare programmata chiamato apoptosi.

Nelle cellule sane sono presenti meccanismi di difesa atti a riparare i danni che possono verificarsi al DNA. Nelle cellule tumorali, invece, questi meccanismi sono molto meno efficienti ed è per questo che le cellule malate risultano essere particolarmente sensibili ai danni provocati dagli agenti alchilanti. Tuttavia, questi composti mostrano una certa tossicità anche nei confronti delle cellule sane, soprattutto a livello di quei tessuti che sono caratterizzati da un rapido ricambio cellulare, come avviene, ad esempio, nelle mucose del tratto gastro-intestinale, nel midollo osseo o sul cuoio capelluto.

Dna

Il DNA è costituito da due filamenti uniti l'uno intorno all'altro a formare una doppia elica.

Il DNA è costituito da molti monomeri, chiamati nucleotidi. Esistono 4 tipi di nucleotidi: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T), che si abbinano a coppie esclusive AT (adenina-timina) e CG (citosina-guanina) tenute insieme da legami idrogeno.

La sequenza di basi presenti lungo la molecola del DNA trasporta l'informazione genetica.

Gli agenti alchilanti sono dose-dipendenti, cioè la quantità di cellule tumorali che muoiono è direttamente proporzionale alla quantità di farmaco utilizzata.
Possono essere somministrati da soli o in associazione ad altri farmaci e/o ad altre strategie terapeutiche.

Recentemente, è stato scoperto che l'ipertermia, in combinazione alla terapia con agenti alchilanti, è in grado di potenziarne gli effetti.

Storia

Prima del loro utilizzo come chemioterapici antineoplastici, gli agenti alchilanti erano meglio conosciuti come “mostarde solforate”. Le mostarde solforate sono dei gas vescicanti (cioè creano vesciche sulla cute) che furono impiegati come armi chimiche durante la Prima Guerra Mondiale.
Due farmacologi - Louis Goodman e Alfred Gilman - cominciarono a studiare questi composti nel 1942, su richiesta del Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti. I due farmacologi osservarono che le mostarde solforate erano sostanze troppo volatili per essere impiegate in studi di laboratorio, per cui sostituirono l'atomo di zolfo (S) delle mostarde solforate con un atomo di azoto (N). In questo modo ottennero delle mostarde azotate, caratterizzate da una minor volatilità e da una maggior stabilità.

Le mostarde azotate furono i primi agenti alchilanti ad essere studiati per un possibile impiego nella cura di tumori.

Tipi di agenti alchilanti

Gli agenti alchilanti impiegati nel trattamento del cancro, possono essere suddivisi in tre categorie, a seconda del modo in cui esplicano la loro azione.

Agenti alchilanti classici

Gli agenti alchilanti classici sono definiti tali in quanto, nella loro struttura, presentano veri e propri gruppi alchilanti che vengono inseriti all'interno del doppio filamento di DNA. Il gruppo alchilante viene legato ad un atomo di azoto presente nella struttura della guanina (uno dei quattro nucleotidi che costituiscono il DNA).

Di questa categoria fanno parte:

  • Le mostarde azotate, fra cui spiccano mecloretamina, melfalan, clorambucile, estramustina, ciclofosfamide, ifosfamide e uramustina.
  • Le nitrosouree, di cui fanno parte carmustina, lomustina e streptozocina.
  • Gli alchil solfonati, fra cui troviamo il busulfan.
  • Le aziridine, fra cui troviamo la tiotepa (o tio-TEPA) e i suoi derivati. Questi farmaci, di solito, sono considerati agenti alchilanti classici, ma a volte possono essere considerati come agenti alchilanti non convenzionali.

Composti che agiscono come gli agenti alchilanti

Questi composti non intercalano un vero e proprio gruppo alchilico nel doppio filamento di DNA, ma si legano ad esso nello stesso modo in cui si legano gli agenti alchilanti classici.

Di questa categoria fanno parte i complessi organo platino. Fra questi troviamo cisplatino, carboplatino, oxalilplatino e satraplatino.


Agenti alchilanti non convenzionali

Questi agenti intercalano un gruppo alchilico all'interno della doppia elica di DNA, ma - a differenza degli agenti alchilanti classici - il gruppo viene legato ad un atomo di ossigeno presente nella struttura della guanina. Di questa categoria fanno parte la procarbazina e i triazeni (fra cui decarbazina, mitozolomide e temozolomide).

Applicazioni

Gli agenti alchilanti trovano largo impiego nel trattamento di numerosi tumori, fra cui leucemie, linfomi, carcinomi e sarcomi. Alcuni tipi di agenti alchilanti sembrano essere selettivi per specifici tumori. Di seguito sono riportati alcuni esempi:



Ultima modifica dell'articolo: 29/02/2016