Ipertermia Maligna

Generalità

L'ipertermia maligna è una reazione severa che solitamente si manifesta in seguito alla somministrazione di alcuni farmaci utilizzati in anestesia generale.

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Più nel dettaglio, l'ipertermia maligna rappresenta una particolare condizione patologica, potenzialmente letale, che si manifesta in individui geneticamente predisposti in seguito all'assunzione di determinati farmaci anestetici e/o farmaci miorilassanti. Fortunatamente, nonostante la sua gravità, si tratta di una patologia piuttosto rara.

Purtroppo, non esiste una specifica cura per l'ipertermia maligna, ma la velocità d'intervento risulta fondamentale per la salvaguardia del paziente.

Che cos'è

Che cos'è l'Ipertermia Maligna?

L'ipertermia maligna è una condizione patologica dovuta a un difetto genetico trasmesso dai genitori ai figli.

Più precisamente, l'ipertermia maligna è una malattia ad ereditarietà autosomica dominante. Questo significa che - per essere malati - è sufficiente che vi sia la presenza di un solo allele mutato nella coppia di cromosomi omologhi, poiché - trattandosi di una malattia a trasmissione autosomica dominante - questo prevarrà sempre sull'allele sano (non mutato).

L'ipertermia maligna, tuttavia, presenta una particolare caratteristica, ossia si manifesta solo se il paziente viene esposto a determinati farmaci o, più di rado, se sottoposto a stress fisici notevoli. Non a caso, questa condizione patologica viene anche definita come una "sindrome farmaco-genetica".

Curiosità

L'ipertermia maligna è una malattia genetica che non colpisce solo gli esseri umani, ma può insorgere anche in alcune specie animali, come cani, cavalli e alcune razze di maiali.

Incidenza

Incidenza dell'Ipertermia Maligna nella Popolazione

L'ipertermia maligna può colpire qualsiasi individuo geneticamente predisposto, indipendentemente dal sesso o dall'età. Nel dettaglio, è stato stimato che la sindrome si manifesta una volta ogni 15.000 anestesie eseguite su pazienti in età infantile e una volta ogni 50.000 anestesie effettuate in pazienti in età adulta.

Sintomi

Sintomi e Manifestazioni Cliniche dell'Ipertermia Maligna

I sintomi che contraddistinguono l'insorgenza dell'ipertermia maligna consistono in:

Se non prontamente diagnosticata e, conseguentemente, non prontamente trattata, l'ipertermia maligna può portare a condizioni ancora più severe, come insufficienza renale, ischemia cerebrale, insufficienza respiratoria, arresto cardiaco e, nei casi più gravi, morte.

Generalmente, la sintomatologia compare entro un'ora dal contatto con il farmaco o i farmaci impiegati durante l'anestesia generale, ma in alcuni casi la sindrome può manifestarsi anche dopo 12 ore.

Cause

Come accennato, l'ipertermia maligna è una sindrome farmaco-genetica. Ciò significa che la malattia si manifesta in individui geneticamente predisposti (ossia che presentano una ben definita mutazione genetica), ma solo in seguito al contatto con determinati tipi di farmaci anestetici e miorilassanti. Pertanto, le cause che portano alla comparsa d'ipertermia maligna sono sostanzialmente due:

Tali cause sono strettamente connesse l'una all'altra, in mancanza di una delle due, l'ipertermia maligna non si dovrebbe manifestare se non in situazioni estremamente rare, come si vedrà nel corso di questo capitolo.

Mutazioni Genetiche che Causano l'Ipertermia Maligna

L'ipertermia maligna è principalmente provocata da una mutazione genetica localizzata nel cromosoma 19, a livello del gene che codifica per il recettore per la rianodina 1 (gene RYR1). Questo recettore è un particolare tipo di canale del calcio presente soprattutto sui muscoli scheletrici, il cui compito consiste nel rilasciare gli ioni calcio dai calciosomi situati nelle cellule muscolari in risposta a determinati segnali. Il rilascio di ioni calcio fa sì che vi sia un aumento dei livelli di questo ione all'interno delle fibre muscolari cui consegue un'inevitabile contrazione delle stesse.

Tuttavia, la mutazione genetica a carico del gene RYR1 non sembra essere l'unica responsabile di questa sindrome. Difatti, alcuni casi d'ipertermia maligna sono stati associati ad una mutazione a carico del gene CACNA1S, localizzato sul cromosoma 1 e codificante per una delle subunità formanti i canali del calcio di tipo L presenti sulla muscolatura scheletrica. A questo proposito, è interessante notare come tali canali siano in grado, in un certo senso, di interagire con il recettore per la rianodina 1. Difatti, in seguito alla loro apertura, si assiste all'attivazione del suddetto recettore, cui consegue la fuoriuscita del calcio dai calciosomi.

Nonostante ciò, la mutazione a carico del gene CACNA1S è stata identificata solamente in poche occasioni, mentre nella stragrande maggioranza dei casi, la mutazione che porta alla comparsa dell'ipertermia maligna è quella a carico del gene RYR1.

Pur tuttavia, è doveroso precisare che sono state identificate numerose varianti della suddetta mutazione che possono favorire la comparsa della sindrome e determinare, perciò, quella che si definisce come una suscettibilità all'ipertermia maligna.

Farmaci che Provocano Ipertermia Maligna

Come più volte ribadito, l'ipertermia maligna si manifesta dopo la somministrazione di alcuni tipi di farmaci impiegati nell'ambito dell'anestesia generale. Più precisamente, questa sindrome è scatenata dall'assunzione di:

  • Anestetici generali alogenati, quali alotano, sevoflurano, desflurano, isoflurano ed enflurano;
  • Succinilcolina (un rilassante muscolare depolarizzante anche noto con il nome di sussametonio o suxametonio);
  • Decametonio (un altro rilassante muscolare bloccante della giunzione neuromuscolare).

A causa delle mutazioni genetiche di cui sopra, in seguito all'assunzione di qualcuno dei suddetti farmaci, si assiste ad un aumento incontrollato dei livelli di calcio all'interno delle cellule dei muscoli scheletrici, con conseguente ipermetabolismo e comparsa della sintomatologia che caratterizza l'ipertermia maligna.

Gli anestetici locali (es. lidocaina, mepivacaina, ecc.), il protossido di azoto (o ossido di diazoto) e i miorilassanti come pancuronio, cisatracurio, atracurio, mivacurio, vecuronio e rocuronio sono considerati sicuri e non in grado di dare origine all'ipertermia maligna.

Altri Fattori che possono Indurre l'Ipertermia Maligna

In presenza di qualcuna delle mutazioni genetiche di cui sopra, l'assunzione dei farmaci impiegati in anestesia generale sembra non essere l'unico fattore in grado di scatenare l'ipertermia maligna. Difatti, sono stati riportati casi in cui la sindrome si è manifestata anche in seguito a stress fisici notevoli secondari ad un eccessiva attività fisica, al calore, oppure ad ictus. Tuttavia, questi casi particolari sono estremamente rari e la maggior parte degli individui geneticamente predisposti manifesta l'ipertermia maligna solamente in seguito all'assunzione dei farmaci sopra descritti.

Diagnosi

Come si Diagnostica l'Ipertermia Maligna?

Purtroppo, non sempre è facile diagnosticare l'ipertermia maligna prima che questa possa manifestarsi. Nella maggior parte dei casi, infatti, ci si rende conto della malattia solo quando questa si manifesta nel bel mezzo - o subito dopo - un'operazione chirurgica condotta in anestesia generale.

Al momento, il test più sicuro per effettuare una diagnosi di suscettibilità all'ipertermia maligna prima di un intervento chirurgico prevede l'esecuzione di una biopsia muscolare. Il tessuto muscolare scheletrico prelevato dal paziente viene quindi esposto in vitro all'azione di alotano e caffeina al fine di valutarne la contrattilità. Generalmente, il test viene considerato positivo se una o entrambe le sostanze sono in grado di indurre la contrattilità del tessuto muscolare.

Il test non è eccessivamente invasivo, ma si tratta comunque di una biopsia che, come tale, deve essere eseguita da personale medico specializzato in sala operatoria.

Segni Clinici della Possibile Suscettibilità all'Ipertermia Maligna

I pazienti predisposti geneticamente che non entrano in contatto con anestetici generali alogenati, succinilcolina e decametonio, teoricamente, non dovrebbero manifestare l'ipertermia maligna e dovrebbero perciò condurre una vita normale, senza accusare particolari sintomi.

Tuttavia, esistono alcuni segni clinici che possono far sospettare una possibile suscettibilità all'ipertermia maligna e che dovrebbero, perciò, spingere il medico ad indagare più a fondo qualora il paziente li presentasse. Entrando più nel dettaglio, tali segni consistono in:

  • Scarsa resistenza allo sforzo muscolare prolungato (ossia, il paziente si affatica con molta facilità);
  • Presenza di dolori e/o crampi muscolari;
  • Elevati livelli di creatinchinasi (CK) nel sangue (questa condizione è significativa per la suscettibilità all'ipertermia maligna se si è in grado di escludere che l'alterazione dei livelli di CK non è causata da stress muscolare elevato, non è causata da un infarto e non è causata dall'assunzione di farmaci che possono notoriamente indurre un aumento dei valori ematici di CK).

Nota Bene

La presenza di una o più delle sopra citate condizioni non significa necessariamente che il paziente possieda la mutazione genetica che porta all'insorgenza dell'ipertermia maligna; ma senza indagini approfondite non è comunque possibile escludere questa eventualità. Per tale motivo, qualora si soffra di qualcuna di queste condizioni, prima di sottoporsi a qualsivoglia intervento chirurgico in anestesia generale, è bene informarne il medico e l'anestesista.

Patologie Correlate all'Ipertermia Maligna

L'ipertermia maligna è strettamente correlata ad alcune patologie congenite che interessano i muscoli scheletrici, quali la miopatia congenita central core e la malattia multi-minicore.

La miopatia congenita central core (o CCD, dall'inglese Central Core Disease) è strettamente correlata alla sindrome farmaco-genetica in questione poiché causata da mutazioni a carico del gene RYR1 (lo stesso implicato nella suscettibilità all'ipertermia maligna). Non a caso, la maggior parte dei pazienti affetti da questa malattia, è anche suscettibile all'ipertermia maligna.

La malattia multi-minicore (o MmD, dall'inglese Multi-minicore Disease) è una patologia neuromuscolare ereditaria causata da mutazioni genetiche che si localizzano anche a livello del gene RYR1. Difatti, anche in questo caso, i pazienti affetti da questa malattia sono maggiormente predisposti a sviluppare episodi di ipertermia maligna in seguito al contatto con farmaci impiegati in anestesia generale.

Quando Effettuare la Biopsia Muscolare?

Generalmente, se un paziente manifesta qualcuno dei sopra citati segni clinici e/o se è affetto da una delle suddette malattie, sarebbe opportuno ricorrere all'esecuzione della biopsia muscolare, a maggior ragione se vi è una storia familiare d'ipertermia maligna e/o se il paziente è affetto da CCD o MmD.

Test Genetici

Come accennato, la suscettibilità all'ipertermia maligna può essere causata da mutazioni genetiche di vario tipo (diverse varianti) che, talvolta, possono coinvolgere anche geni differenti da RYR1. Purtroppo, i test genetici attualmente disponibili per la diagnosi della suscettibilità alla sindrome sembrano non essere in grado di individuare con assoluta certezza tutte le potenziali mutazioni causa di suscettibilità all'ipertermia maligna.

Cura e Trattamento

Esiste una Cura per l'Ipertermia Maligna?

Purtroppo - trattandosi di una malattia causata, almeno in parte, da una mutazione genetica - una vera e propria cura per l'ipertermia maligna non esiste. Difatti, al momento, non è possibile intervenire sulle mutazioni genetiche che danno origine al disturbo. È, tuttavia, possibile agire sulla causa scatenante la crisi, ovvero la somministrazione di farmaci anestetici o miorilassanti impiegati durante l'anestesia generale.

Trattamento della Crisi d'Ipertermia Maligna

Il trattamento di un episodio acuto d'ipertermia maligna consiste nell'interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco che ha scatenato la sindrome e nell'immediata somministrazione endovenosa di dantrolene sodico (Dantrium®). Quest'ultimo principio attivo possiede indicazioni specifiche proprio per il trattamento dell'ipermetabolismo fulminante del muscolo scheletrico tipico delle crisi d'ipertermia maligna. Naturalmente, il paziente verrà sottoposto anche a tutte le terapie di supporto del caso (ad esempio, somministrazione di ossigeno al 100%) per controllare i sintomi indotti dalla sindrome al fine di ripristinare le normali condizioni fisiologiche.

Il successo del trattamento dell'ipertermia maligna dipende dalla velocità d'intervento; difatti, se non prontamente trattata, questa sindrome può rivelarsi fatale per il paziente.