Cachessia neoplastica e integrazione alimentare

A cura del Dott. Gianluca Rizzo

Introduzione

La malattia neoplastica rappresenta un insieme eterogeneo di patologie correlate tra loro sia da alcuni meccanismi molecolari, responsabili dell'insorgenza stessa, che da un'alta frequenza di riduzione della qualità della vita e prognosi infausta, sebbene molto variabile in base alla localizzazione del tumore primitivo, alla sua stadiazione e quindi all'efficacia delle cure. Cachessia NeoplasticaNonostante questi tratti comuni, l'alta variabilità delle caratteristiche delle lesioni cancerose non permette di standardizzare un unico protocollo per la cura e il trattamento nei malati neoplastici.

Negli ultimi anni lo studio dei meccanismi d'insorgenza ha fatto grandi passi avanti ma tuttora non possiamo affermare di avere il fenomeno sotto controllo, come è facilmente riscontrabile dalle statistiche d'insorgenza e di mortalità nel mondo. Mentre la diagnosi precoce permette una maggiore tempestività ed efficacia dei trattamenti, la mortalità per neoplasie continua ad essere ai primi posti sia nei paesi in via di sviluppo che in quelli occidentali. In quest'ultimi, le malattie cardiocircolatorie continuano ad essere la prima causa di mortalità ma, a differenza di queste, i tumori non accennano a ridursi.

Considerate le sostanziali difficoltà nell'applicare sempre con successo i trattamenti antineoplastici, ricopre una grande importanza la prevenzione e il supporto del malato neoplastico.

Gli organi internazionali si sono impegnati molto nel concordare delle linee guida per la prevenzione dei tumori come per altre patologie e, nonostante una certa refrattarietà da parte della popolazione, tali raccomandazioni sono ampiamente accessibili e applicabili da tutti (1). Per il supporto del malato oncologico, invece, non si riscontrano ancora delle raccomandazioni ufficiali da parte degli organi di competenza e frequentemente si nota una minore attenzione verso la pratica nutrizionale e di counseling anche da parte dei medici che assistono i malati nei trattamenti antineoplastici (2). Da un'indagine è emerso come molti oncologi siano perfettamente consapevoli dell'importanza del supporto di concerto ai trattamenti farmacologici e, tuttavia, ammettono come raramente siano a conoscenza dell'iter migliore per la sua realizzazione (3). Naturalmente questo scaturisce da due aspetti: la sopracitata assenza di protocolli validati e ufficiali; la scarsa competenza in ambito nutrizionale e psicologico della figura sanitaria in questione che necessiterebbe di un affiancamento da parte di professionisti del settore (4). Tuttavia, non è da sottovalutare il fatto che nonostante esistano servizi sanitari nazionali volti al supporto del malato, questi vengano attivati frequentemente in una fase terminale in cui l'efficacia è fortemente influenzata dal grado avanzato del decorso neoplastico. Inoltre, tali figure dovrebbero agire a stretto contatto con il medico oncologo che rappresenta una figura di fiducia a cui il malato si affida totalmente e spesso in modo esclusivo. Un intervento di supporto verrebbe accettato più facilmente se veicolato dal medico di riferimento.
Di particolare rilevanza tra gli eventi che accompagnano frequentemente la malattia neoplastica è l'insorgenza di disturbi dell'alimentazione e problemi nutrizionali, alterazione dell'assorbimento, alterazione del gusto, nausea, vomito, aumento del fabbisogno proteico ed energetico, perdita di appetito. Alcuni di questi aspetti derivano, almeno in parte, dai trattamenti radio-chemioterapici ma questi non possono spiegare integralmente il quadro nutrizionale negativo che si instaura, se pur con frequenza variabile, nelle malattie neoplastiche. L'insieme dei disturbi citati sfocia spesso in una condizione particolare chiamata cachessia, riscontrabile in altre malattie ad incidenza sistemica.

La cachessia neoplastica non è descritta univocamente da un sistema diagnostico comunemente accettato, ma i tratti distintivi proposti da vari ricercatori e organizzazioni per riconoscere il disturbo sono sovrapponibili nei lineamenti. Gli studi longitudinali dimostrano come la prognosi dei pazienti neoplastici è peggiore per gli individui con perdita di peso rispetto a quelli con peso stabile e statisticamente l'esito infausto avviene frequentemente a causa della malnutrizione piuttosto che per un diretto effetto della massa tumorale (5-23%), per quanto i due aspetti siano direttamente correlati (5-8).

Cachessia neoplastica
Riferimento Bibliografico (2)

Cause

La cachessia neoplastica rappresenta un fenomeno multifattoriale dipendente da alterazioni di vie neuro-endocrine e di meccanismi metabolici e cellulari che si manifestano macroscopicamente con il deperimento (9). Diversi autori sostengono che nella letteratura internazionale ci sia un uso non sempre corretto del termine cachessia, che viene spesso confusa con l'anoressia, l'inedia o la sarcopenia.

L'anoressia è un fenomeno che riguarda esclusivamente la perdita dell'appetito e si può manifestare in concomitanza con la cachessia, se pur non strettamente correlata a essa. Probabilmente la cachessia neoplastica porta ad alterazioni biochimiche che possono favorire meccanismi anoressizzanti; tuttavia alcuni tratti distintivi della cachessia possono essere presenti anche in assenza di inappetenza. Differentemente, l'anoressia può essere causata dalle cure antineoplastiche, nonostante l'utilizzo concomitante di antiemetici.

Nella cachessia si assiste ad un dimagrimento differente da quello riscontrabile nell'inedia. In quest'ultima, la perdita di peso si esplica principalmente a carico dei tessuti lipidici per poi estendersi, nelle fasi avanzate, alle proteine viscerali e infine a quelle muscolo-scheletriche. Nella cachessia, invece, si può assistere al depauperamento del tessuto muscolare in concomitanza o meno della riduzione delle proteine plasmatiche o della massa grassa (10,11), con meccanismi attivi anche in assenza di perdita di peso (3).

Spesso l'aumento del metabolismo basale si manifesta a livello del muscolo scheletrico ma partecipa all'ipertrofia dei tessuti metabolicamente più attivi come la milza e il fegato (epatomegalia) (12). Si è dimostrato frequentemente come i processi proteico-degradativi siano attivi anche in circostanze in cui non vi è una riduzione rilevabile del peso corporeo. La riduzione della massa magra, specialmente muscolo-scheletrica, non è riconducibile alla semplice sarcopenia, tipicamente a incidenza senile. Nella sarcopenia si assiste a una riduzione del tessuto muscolare causato da un ridotto turnover proteico che porta alla senescenza delle cellule muscolari e conseguente perdita di tono che si esprime con inabilità fisica e grave riduzione della forza muscolare (13). Frequentemente la sarcopenia si sovrappone alla cachessia ma di solito i pazienti sarcopenici non presentano un concomitante quadro cachettico. Nella cachessia tale inabilità è meno drastica ma la perdita di massa muscolare è collegata a un aumento del catabolismo proteico con o senza riduzione della velocità di turnover delle proteine (14). Inoltre, si può rilevare un concomitante aumento di proteine della fase acuta e mediatori pro-infiammatori che sembrano essere implicati nel processo cachettico (15), che fanno somigliare la cachessia a un evento infettivo piuttosto che ad una condizione di malnutrizione (16). Purtroppo ancora non è chiaro se tali mediatori, le citochine, siano la causa o la conseguenza degli eventi che portano a questo deperimento (17), ma i meccanismi di dimagrimento e infiammazione sembrano essere comuni ad altri quadri clinici.

È stato appurato come la produzione di citochine a livello ipotalamico aumenti nelle malattie sistemiche; proprio in questa localizzazione è stata rilevata la più alta concentrazione di recettori per la maggior parte di citochine (18). L'aumento di concentrazione nell'ipotalamo potrebbe spiegare perché l'aumento delle citochine pro-infiammatorie a livello sistemico, frequente nei malati neoplastici, può essere rapportato alla progressione di alcuni tumori ma non rappresenta un tratto distintivo (19-21). La cachessia ha una prevalenza dal 5% fino al 20% nell'insufficienza cardiaca cronica (2), fino al 60% nella malattia polmonare cronico ostruttiva (22-24) e fino all'85% nei casi neoplastici avanzati (25).

Nel quadro cachettico si può assistere anche a un'alterazione minerale ossea che potrebbe suggerire implicazioni importanti sul sistema pleiotropico ormonale. L'incidenza della cachessia è altamente dipendente dal tipo di tumore e dallo stadio specifico di avanzamento neoplasico. Nei tumori urologici, la cachessia ha un'incidenza fino al 9%; fino al 15% per tumori ginecologici; fino al 33% nel tumore colorettale; fino al 46% in quello polmonare; fino al 67% per i tumori al collo e cefalici; dal 57% all'80% nei tumori esofagei e gastrointestinali e con la massima incidenza dell'85% nel tumore al pancreas (26).


Cachessia neoplastica
Riferimento Bibliografico (2)

Lo stato cachettico viene favorito da quelle localizzazioni che influiscono direttamente sui processi di assimilazione e di gestione del cibo attraverso il canale digerente. Si assiste frequentemente a problemi di disfagia che includono la necessità di attivare a volte una via enterale per il mantenimento di un programma nutrizionale stabile, sebbene non rappresenti una via preferenziale nel caso in cui la normale alimentazione per via orale sia adottabile (27). È stata più volte dimostrata l'inefficacia di un apporto ipercalorico nel ristabilire il bilancio energetico (28,29). Le alterazioni metaboliche in seno alla cachessia sono molto complesse e includono:

  • insulino-resistenza (30);
  • aumentata lipolisi con o senza aumentata ossidazione lipidica e perdita di massa grassa;
  • aumento del turnover proteico provocato da un aumento della degradazione delle proteine, con o senza riduzione della sintesi e con risultato netto di riduzione della massa muscolare e aumento della produzione di proteine della fase acuta (4).

Lo stesso aumento del metabolismo basale può dipendere da vari fattori che includono il catabolismo proteico, la risposta immunitaria dell'ospite e l'alterazione dei meccanismi di respirazione cellulare attraverso processi disaccoppianti della catena di trasporto degli elettroni, con conseguente dissipazione di energia in calore (2,31). La stessa espressione delle proteine della fase acuta necessita di una consistente quantità di aminoacidi essenziali ed è stato stimato che per produrre un grammo di fibrinogeno devono essere catabolizzati 2,6g di proteine muscolari (32). Nonostante l'aumento del metabolismo basale, il fabbisogno energetico complessivo risulta ridotto nel malato avanzato, a causa di una forte riduzione dell'attività fisica (33-34). In assenza di misurazioni specifiche (calorimetria indiretta e monitor metabolici), il fabbisogno calorico del malato neoplastico deve essere assunto come simile all'individuo in salute con un consumo di 25-30 Kcal/Kg/die.
L'aumento del metabolismo basale rappresenta una reazione naturale dell'ospite contro l'evento neoplastico. Lo stato infiammatorio porta ad un aumentato consumo che ha inizialmente lo scopo di sostenere il sistema immunitario, particolarmente costoso dal punto di vista energetico. Purtroppo non sembra essere sufficiente il solo aumento dell'introito calorico poiché il depauperamento proteico continua indipendentemente dagli interventi nutrizionali classici (4).
A livello cellulare esistono diverse vie di degradazione delle proteine: la via della calpaina calcio dipendente, la via lisososomiale catepsina dipendente, la via caspasi dipendente e la via del proteasoma-ubiquitina ATP-dipendente. I quattro sistemi di degradazione possono essere stimolati durante il processo cachettico (35), tuttavia quello maggiormente responsabile della perdita muscolare sembra essere quello ubiquitina ATP-dipendente che sfrutta il complesso proteico-degradativo del proteasoma (36-38). La via della calpaina sembra essere implicata in meccanismi di necrosi, danno tissutale e autolisi. Il meccanismo di degradazione lisosomiale svolge un ruolo di routine nel rinnovo di strutture proteiche ed extracellulari, distinto dal meccanismo autofagico in cui i lisosomi formano un autofagosoma per la degradazione massiva di porzioni cellulari (39).

In pazienti con neoplasia gastrica, è stato riscontrato un aumento dell'espressione dell'RNA messaggero per l'ubiquitina attraverso Northen blotting; inoltre, è stato evidenziato un aumento dell'attività degli enzimi proteolitici che agiscono nel proteasoma, in particolare di quello chimotripsino-simile (40). L'entità della stimolazione era correlata statisticamente alla stadiazione tumorale, quantità di peso persa e all'età del paziente.

Definizioni più usate per la Cachessia

  • Complessa sindrome metabolica associata alla malattia di pazienti adulti, caratterizzata da perdita muscolare con o senza perdita di massa grassa, che si manifesta con la riduzione del 5% del peso corporeo in 12 mesi o meno, ed è associata con funzionalità ridotta e alto rischio di mortalità  (41).
  • Perdita di peso cronica, progressiva e involontaria che risponde solo in parte al supporto nutrizionale standard con concomitante presenza di processi sistemici infiammatori e spesso associata ad anoressia e astenia (4).
  • Presenza contemporanea di tre principali fattori: riduzione maggiore o uguale del 10% del peso corporeo, introito calorico giornaliero minore di 1500 Kcal, livelli sierici di proteina C reattiva (PCR) maggiori di 10 mg/L (42).

Ruolo delle citochine pro-infiammatorie

Attualmente gli interventi utilizzati contro la cachessia hanno restituito risultati discordanti e di scarsa efficacia, ma l'alta variabilità delle procedure dei trial clinici non permette ancora di escludere l'utilità dell'integrazione come supporto. Non bisogna dimenticare che esistono impedimenti etici e pratici nell'eseguire trattamenti a lungo termine o in cieco al fine di ottenere dati più attendibili. Inoltre, a causa della natura multifattoriale del disturbo clinico, difficilmente gli interventi singoli potranno dare risultati schiaccianti ed esiste una tendenza al reclutamento di individui in fase avanzata di deperimento e non nelle fasi precliniche, sicuramente più responsive.
La cura migliore per la cachessia è rappresentata dall'eradicazione del tumore stesso che l'ha causata, purtroppo però questo non è un risultato sempre ottenibile (43); tale aspetto sottolinea la grande importanza di interventi efficaci per far fronte al quadro clinico in questione. L'endpoint più evidente dei trial clinici del settore è rappresentato dall'aumento della qualità della vita, parametro sempre più importante nel paradigma della cura neoplastica. Anche se questa non si manifesta direttamente con un aumento della sopravvivenza, non è più sottovalutabile il fatto che la qualità della vita possa essere molto più importante dell'allungamento stesso di essa quando il disagio causato dalla malattia la trasforma in un vero e proprio calvario. A prescindere da questo, un tale incremento può essere utile per aumentare la resistenza alle cure radio-chemioterapiche e indirettamente favorire il processo di guarigione (44).

L'alterazione della composizione corporea pone una perplessità riguardante il corretto dosaggio dei chemioterapici. Assumendo che i farmaci citotossici si distribuiscano nel volume della massa magra, è stato stimato che la variazione individuale della massa grassa potrebbe influire fino a tre volte sull'effettivo volume di distribuzione per unità di superficie corporea per la somministrazione dei chemioterapici dei pazienti affetti da cancro (45). Questo implica che la perdita muscolare può rappresentare un forte predittore di tossicità dei trattamenti (46). Esiste una bassa associazione tra massa magra e area di superficie corporea (BSA), usata di routine come parametro per il dosaggio dei chemioterapici. La perdita di peso in sé porta all'aumento della tossicità della dose limitante ma non dev'essere sottovalutata la possibilità di obesità sarcopenica (47).
Diversi studi su animali e sull'uomo hanno dimostrato come la presenza di un tumore aumenti i livelli circolanti di alcune citochine pro-infiammatorie, in particolare IL-1 (interleuchina -1), IL-6, TNF-α (fattore necrotico tumorale alfa) e IFN-γ (interferone gamma) (48-51). Tali molecole potrebbero essere rilasciate dalle cellule trasformate ma anche dai leucociti come risposta di attivazione immunitaria dell'ospite. Sono stati evidenziati diversi fattori di trascrizione stimolati da segnali pro-infiammatori e con funzione catabolica dei tessuti (52). Uno dei fattori di trascrizione, Forkhead box O (FoxO), sembra essere comunemente attivato durante la sepsi e nei modelli sperimentali di cachessia (53). Altri fattori di trascrizione implicati nella progressione dell'atrofia muscolare e dei sintomi della cachessia sono il muscle ring finger protein (MuRF1), muscle atrophy F-box (MAFbx), oltre al fattore nucleare kB (NF-kB), intermedio fondamentale nella via di traduzione cellulare dei segnali pro-infiammatori (14,53,54).

Cachessia Neoplastica

Mechanism of wasting. The ubiquitin (Ub) proteasome pathway starts with increased Forkhead box 0 (Fox0) signalling and increased transcription factor nuclear factor KB (NFKB) expression. Ubiquitin is first bound to the Ub-activating enzyme (El ), transferred to the Ub-conjugating enzyme (E2). and catalysed by the action of Ub-ligase enzyme (E3). Two muscle-specific Ub-ligases are muscle ring-finger protein (MuRF) and muscle atrophy F-box (MAFbx). Catabolic cytokine tumor necrosis factor-alpha (TNFα) and interleukin 1 (IL1) are inducers of MAFbx mRNA expression in skeletal muscle. Proteins are unfolded and fed into the proteasome in an ATP-dependent process. The ubiquitinated proteins are then disassembled into their constituent peptides. Riferimento bibliografico (55)

Poiché le citochine elencate rappresentano induttori dei fattori di trascrizione responsabili del processo degradativo delle cellule muscolari attraverso NF-kB, l'ambigua efficacia di anticorpi anti-citochine ha dimostrato come l'effetto di queste non si manifesti a carico di una singola citochina ma coinvolge frequentemente un fitto network di sostanze con altrettanti complessi meccanismi di feedback che hanno la capacità di neutralizzare l'intervento stesso (20,56). Non di meno, potrebbe non esserci una diretta corrispondenza tra i livelli di citochine periferiche e quelle centrali localizzate nell'ipotalamo. Tuttavia, l'infiammazione sembra essere una delle principali chiavi di volta per la comprensione dei meccanismi alla base della cachessia neoplastica. È risaputo, ad esempio, che le citochine proinfiammatorie stimolino il rilascio di leptina, un ormone anoressizzante normalmente rilasciato dal tessuto adiposo in seguito all'aumento dei depositi lipidici negli adipociti (57-59). Il rilascio di leptina potrebbe contribuire alla segnalazione ipotalamica a livello dei neuroni che contengono i recettori specifici per la leptina stessa, nel nucleo arcuato, con conseguente inibizione del rilascio di neuropeptide Y (NPY). In diversi esperimenti sui topi, l'aumento del TNF-α si è dimostrato predittivo di aumentati livelli circolanti di leptina (60); tuttavia non si riscontrano aumenti di leptina circolante tra i pazienti cachettici e spesso si sono rilevati livelli anche più bassi di quelli normali, il che suggerirebbe un meccanismo di modulazione recettoriale (adattamento del recettore), piuttosto che a carico della leptina circolante o locale (61-62).

Contrapposta alla leptina, la grelina è un ormone peptidico rilasciato principalmente dal fondo gastrico durante le fasi di digiuno (63). L'effetto centrale è opposto a quello leptinico, agendo da stimolo oressigeno e aumentando lo stimolo della fame. Stranamente in pazienti cachettici, i livelli di grelina circolanti sono aumentati e questo fenomeno potrebbe spiegare l'esistenza a livello centrale di un meccanismo di refrattarietà che stimola un rilascio compensatorio dell'ormone in questione al fine di agire quanto possibile sul bilanciamento anabolismo/catabolismo (64).
Uno dei meccanismi proposti per le citochine riguarda la loro azione sul meccanismo di rilascio dei neurotrasmettitori di secondo ordine da parte dei neuroni del sistema ipotalamico monoamminico, inibendo il rilascio di NPY e della proteina Agouti-related (AgRP), stimolando il rilascio di Pro-Oppiomelanocortina (POMC) e del Trascritto Regolato da Cocaina-anfetamina (CART). Il primo set di molecole ha la funzione di stimolare l'appetito attraverso terminazioni nervose di secondo ordine, mentre l'altro di inibirlo. Inoltre, in alcuni studi si è ipotizzato che le citochine stimolino il rilascio di serotonina da parte dei neuroni ipotalamici, favorendo il meccanismo anoressizzante. Negli animali e nell'uomo i livelli di serotonina ipotalamica sono aumentati in caso di tumore (65-66).


Cachessia Neoplastica

Riferimento bibliografico (2)

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Ultima modifica dell'articolo: 20/09/2016