Cachessia neoplastica e integrazione alimentare

Integrazione alimentare

Un intervento promettente, per quanto non sempre efficace, è rappresentato dall'utilizzo degli aminoacidi ramificati attraverso l'integrazione orale di 4,8 g per tre volte al giorno (2,36 g leucina, 1,28 g isoleucina, 1,16 g valina) (68).

Cachessia Neoplastica

Riferimento bibliografico (67)

Poiché i livelli di triptofano sierico sembrano essere strettamente collegati ai livelli di triptofano nel liquido cerebro-spinale, la riduzione dell'ingresso di questo AA nello spazio encefalico dovrebbe ridurre la produzione di serotonina, la cui sintesi è fortemente limitata dalle concentrazioni del suo precursore triptofano.

Per ottenere questo risultato è stato proposto un meccanismo basato sul fatto che il triptofano e altri aminoacidi a catena laterale neutra con ampio ingombro sterico (LNAA) vengano trasportati attraverso la barriera emato-encefalica mediante il medesimo carrier. Si è ipotizzato che per ridurre il trasporto di triptofano e quindi la produzione di serotonina, si potrebbe agire sull'aumento sierico di LNAA, come quelli ramificati (BCAA), che competano con l'ingresso del triptofano nel liquido cerebro-spinale (69). I risultati sono ancora pochi ma promettenti e potrebbero rappresentare una soluzione per aumentare l'apporto nutritivo.

Cachessia Neoplastica

Riferimento bibliografico (2)

La leucina, uno degli aminoacidi ramificati, rappresenta l'unico stimolatore del complesso di iniziazione della sintesi proteica attraverso un meccanismo insulino-dipendente e uno indipendente e quindi potrebbe avere una duplice funzione (70-75). L'aspetto anabolico che agisce sul metabolismo muscolare implica che la somministrazione di leucina raggiunga il dosaggio di almeno 3-4 g per ciascuna assunzione (76).

È importante prestare particolarmente attenzione ai dosaggi dei prodotti commerciali che risultano spesso sottodimensionati perché rivolti ad un uso sportivo. È sconsigliabile l'utilizzo di prodotti in pillola per la frequente incidenza di eventi disfagici che potrebbero scaturire facilmente in polmonite ab ingestis (77). L'utilizzo delle polveri fornisce un metodo di somministrazione liquido, facilmente adattabile anche in caso di nutrizione enterale. Oltre ai risultati di aumento dell'apporto alimentare volontario, sono stati rilevati aumento delle albumine sieriche e miglioramento della qualità della vita (78). L'apporto di aminoacidi ramificati tramite somministrazione orale 12 g/die si è dimostrato sicuro per interventi di sei mesi anche in caso di pazienti anziani in dialisi (79), e può contribuire ad aumentare la quota proteica che nel caso del malato neoplastico è di circa 2 grammi di proteine per kg di peso corporeo (80), fabbisogno aumentato rispetto alle raccomandazioni in condizioni di salute (circa 0,8 gr/Kg di peso corporeo), a causa del catabolismo proteico. Poiché il trasporto nella cellula degli aminoacidi ramificati viene stimolato dall'insulina, potrebbe essere utile l'assunzione con zuccheri semplici come succhi di frutta.
Tuttavia, l'utilizzo dei soli aminoacidi ramificati non può essere sufficiente poiché esistono altri meccanismi che concorrono allo sviluppo del quadro clinico.
Un altro aminoacido utile può essere rappresentato dalla glutammina, spesso usata dallo sportivo in caso di stress da sovrallenamento, che porta ad aumentato fabbisogno soprattutto da parte del sistema immunitario. Nel malato neoplastico i globuli bianchi sono iper-stimolati dallo stato infiammatorio e potrebbero avere necessità di un apporto aggiuntivo. Anche le cellule tumorali sono responsabili di un aumento rilevante di catabolismo della glutammina, portando a una deplezione selettiva. L'utilizzo di glutammina con dosaggi di circa 30 g/die può rappresentare un supporto sicuro e benefico che contribuisce a diminuire i rischi legati alle cure radio-chemioterapiche, in particolare in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo. Anche in questo caso i risultati di ridotta tossicità chemioterapica tramite supporto orale o parenterale sono discordanti (81). Tra i vari interventi, il trattamento combinato con glutammina, arginina e β-idrossi-metil-butirrato (un metabolita della leucina), si è dimostrato efficace nell'aumento della massa magra in pazienti neoplastici avanzati (82).
Durante le condizioni cataboliche tipiche della malattia, la richiesta aumentata di energia potrebbe trarre giovamento da un apporto energetico rapidamente idrolizzabile. La creatina ha la funzione di trasportare le molecole di ATP, moneta di scambio energetico per la cellula, al di fuori del mitocondrio per essere utilizzate dai processi citoplasmatici che ne richiedono l'idrolisi. L'amministrazione di creatina potrebbe aumentare la disponibilità di fosfocreatina nel muscolo scheletrico, proteggendo il tessuto dal catabolismo proteico (83).
Le concentrazioni plasmatiche di arginina sono state rilevate più basse nei pazienti neoplastici, fenomeno che indica una perturbazione del metabolismo di tale aminoacido. Anche l'arginina è stata proposta per la sua utilità nella stimolazione funzionale dei linfociti T e la sua possibile implicazione antineoplastica attraverso la funzione regolatrice dell'enzima acido nitrico sintasi (NOS) (84). In studi d'intervento attraverso nutrizione enterale si è notata una riduzione di citochine proinfiammatorie e l'aumento della sopravvivenza a lungo termine in pazienti malnutriti con tumore al collo e all'encefalo (85). Un altro ruolo ipotizzato per l'arginina consiste nella possibilità che questa possa essere convertita in glutammina in caso di necessita metabolica (86).
Un ruolo nei processi infiammatori è dato dalla produzione di eicosanoidi. Normalmente esiste un bilanciamento tra eicosanoidi proinfiammatori e anti-infiammatori, derivanti dalla modificazione di acidi grassi polinsaturi attraverso gli enzimi ciclossigenasi. La classe di composti pro-infiammatori origina dall'acido arachidonico (AA), polinsaturo a lunga catena (LC-PUFA) della serie ω‰-6; quelli antinfiammatori derivano dall'acido eicosapentaenoico (EPA), LC-PUFA della serie ω‰-3. L'intervento con LC-PUFA ω‰-3 ha dato qualche risultato incoraggiante soprattutto per quanto riguarda l'incremento della qualità della vita. L'utilizzo dell'acido docosaesaenoico (DHA) potrebbe avere lo scopo di risparmiare l'EPA che può essere dirottato verso la produzione di eicosanoidi anti-infiammatori. Inoltre, può essere utile l'apporto concomitante di acido α-linolenico (ALA), precursore della serie ω‰-3 che può essere convertito in EPA e DHA attraverso il pool di enzimi desaturasi ed elongasi. Il pool enzimatico che opera tale conversione è comune a entrambe le classi di composti e, a causa della loro scarsa efficienza, una bassa rappresentazione della serie omega 3 potrebbe impegnare gli enzimi ad operare la conversione della serie omega 6 (87-89). Per ovviare a questo possibile fenomeno, si consiglia di aumentare i livelli di ALA per favorire la relativa conversione (90). DHA ed EPA possono essere forniti attraverso integratori alimentari derivanti da tessuto animale (tipicamente olio di fegato di pesce), o da microalghe marine come la Klamath. Quest'ultimi possono essere prodotti anche tramite biotecnologia attraverso la crescita in laboratorio di alghe unicellulari. L'utilizzo della fonte vegetale potrebbe essere molto utile per ridurre il rischio di presenza inquinanti veicolati attraverso prodotti a base di olio di pesce, che potrebbero essere particolarmente nocivi in individui immuno-depressi come i pazienti neoplastici. Esiste una produzione di estratti di pesce particolarmente controllata attraverso una certificazione volontaria (IFOS) che permette di acquistare un prodotto più sicuro e certificato da possibili sostanze inquinanti. Poiché frequentemente nel malato neoplastico sono presenti aspetti legati alla sindrome metabolica come iperlipidemia, ipercolesterolemia, aumento dell'adiposità centrale, alterata tolleranza al glucosio se non franco diabete, l'utilizzo di LC-PUFA ω‰-3 può fornire un'ulteriore vantaggio attraverso il loro effetto ipolipemizzante. Le prostaglandine della serie 3 e i leucotrieni della serie 5, prodotti dai PUFA omega 3, hanno dimostrato di poter stimolare l'immunocompetenza e ridurre la risposta infiammatoria e proliferativa, provocando la riduzione dei leucotrieni della serie 4 con spiccata attività immunosoppressiva e proinfiammatoria, attraverso l'inibizione della cicloossigenasi 2 (COX-2). Gli effetti di questa classe di composti si esplicano in azioni determinate in vitro e in vivo (91-92): antiproliferative; antinfiammatorie; stimolanti la fagocitosi, l'immunità, l'apoptosi delle cellule neoplastiche; riducendo l'angiogenesi e la produzione di citochine (93); interagendo con vari intermedi della cascata del segnale e agendo meccanicamente mediante alterazione della fluidità delle membrane e della funzionalità dei recettori cellulari (94). L'eterogeneità del metodo di somministrazione (composizione, dosi, timing, scelta dei precursori o prodotti a lunga catena, somministrazione di isolati o sottoforma di cibi fortificati), non permette di definire un risultato univoco (95-99).

Il basso livello di compliance per il sapore spesso spiacevole, rappresenta un ulteriore ostacolo per trattamenti randomizzati adeguati. Gli endpoint più rilevanti sono la stabilizzazione del peso (100) e la risposta ai trattamenti farmacologici (101).

I trattamenti più comuni comprendono: 2,2 g/die EPA+ 240 mg DHA (capsule gel) (102); 2,2g EPA + 500 mg DHA (olio di pesce) (103). L'intervento in età pediatrica è risultato particolarmente interessante sotto il profilo dei segni di remissione nei primi tre mesi (104). Sembra promettente l'utilizzo concomitante di Leucina e olio di pesce (105), o misture di EPA, DHA e carnitina di concerto ai trattamenti farmacologici (106). Da una recente riesamina sistematica sull'utilizzo dei soli acidi grassi polinsaturi della serie 3 nel trattamento dei pazienti neoplastici, si è evidenziato come l'efficacia sia ancora non dimostrata per l'aumento di appetito, aumento dell'introito proteico, mantenimento del peso corporeo, preservazione della massa magra, miglioramento della performance (Karnofsky), aumento della sopravvivenza. Diversamente, ci sono stati promettenti effetti positivi sul miglioramento della qualità della vita, effetti benefici sul livello di attività fisica, buona tolleranza gastro-intestinale e riduzione delle complicanze di pazienti con trapianto di midollo (107).
Nella cachessia neoplastica, come nell'HIV, si assiste frequentemente ad eventi disarmonici di distribuzione dei lipidi corporei. Il fenomeno viene definito lipodistrofia e potrebbe dipendere dall'alterazione di meccanismi fisiologici atti a regolare i processi lipogenici e quelli lipolitici. Tali eventi, inoltre, potrebbero agire a livello centrale con processi che esulano dai meccanismi neuro-ormonali fino ad ora citati. Una della molecole chiave per la regolazione dei processi di utilizzazione lipidica è il Malonil coenzima A (108). Poiché esso rappresenta un intermedio della sintesi lipidica, il suo aumento intracellulare rappresenta un segnale di abbondanza che agisce all'interno delle cellule, traducendosi in segnali di sufficienza calorica. Viceversa, il suo abbassamento rappresenta un segnale oressizzante che nelle cellule ipotalamiche si traduce con un aumento della sintesi di neuropeptide Y (109). Le alterazioni biochimiche del metabolismo lipidico nella cachessia neoplastica, supportano queste teorie e la stessa azione neoplastica sulla stimolazione del fattore di mobilitazione lipidica (LMF), porta a un aumento di acidi grassi liberi non captati con la medesima efficienza da tutti i tessuti (110). L'alterazione di questo equilibrio dinamico può portare ad aumento di adiposità in alcuni distretti e riduzione in altri. La cachessia, infatti, è caratterizzata soprattutto dalla riduzione muscolare e dai meccanismi infiammatori mentre l'attivazione della degradazione proteica può avvenire anche in assenza di perdita della massa grassa, evento che rende ancora più pernicioso il quadro clinico in cui il depauperamento muscolare è mascherato da una massa lipidica inalterata o in alcuni casi aumentata. I pazienti obesi non sono maggiormente protetti dai processi cachettici e spesso un indice di massa corporea alto (>25), porta ad ignorare i segnali precachettici (111).
La carnitina è una molecola con la funzione di trasporto nel mitocondrio degli acidi grassi a lunga catena a scopo ossidativo. L'integrazione con carnitina ha l'obiettivo di migliorare l'utilizzazione dei lipidi e fornire una ricca fonte energetica nei pazienti che, pur presentando un'adiposità importante, subiscono l'effetto catabolico di aumentato fabbisogno calorico. In test clinici e su modelli animali, l'utilizzo di carnitina ha fornito risultati interessanti. La somministrazione da 2 a 6 grammi al giorno è riuscita ad aumentare la percentuale di massa magra (rilevata attraverso DEXA), e a ridurre la fatica in 12 pazienti neoplastici avanzati (112-113).
Esistono numerosi tentativi nella letteratura scientifica di interventi con supplementi antiossidanti allo scopo di ridurre i livelli di stress ossidativo, spesso associati ai processi neoplastici. Purtroppo i risultati, oltre ad essere spesso deludenti, si sono a volte rivelati nocivi. Le molecole antiossidanti contenute nel cibo rappresentano sicuramente una fonte irrinunciabile nella prevenzione e nella corretta alimentazione ma i consigli degli organi internazionali evidenziano quanto sia importante il loro apporto nella loro forma naturale e non come integratori. Non c'è da stupirsi se consideriamo come la fitoterapia si stia sviluppando grazie al concetto dell'effetto benefico del fitocomplesso oltre all'effetto farmacologico della singola molecola. Da tenere in considerazione, inoltre, che parte dell'efficacia dei trattamenti radioterapici si basa sull'effetto di specie reattive dell'ossigeno che portano a citotossicità e apoptosi. La stessa efficacia antitumorale dimostrata da molecole antiossidanti in vitro e in vivo, potrebbe dipendere dal loro effetto pro-ossidante.
Ciascuno di questi interventi è potenzialmente promettente ma singolarmente non possono far fronte a un quadro così complesso. Anche se nessuno di essi ha dimostrato efficacia assoluta, non hanno presentato rilevanti effetti collaterali, quindi possono essere tutti dei buoni candidati per trial clinici più ampi e completi derivanti dall'utilizzo di differenti integratori in protocolli multitarget (114).

Il supporto attraverso l'integrazione alimentare, nel tentativo di ridurre i disturbi della malnutrizione, presenta il maggior potenziale se comparato ai trattamenti farmacologici con progestinici e glucocorticoidi, i quali portano a un aumento di peso associato frequentemente a un aumento di massa grassa e alterazione della gestione dei liquidi corporei piuttosto che un aumento di peso a carico della massa magra (zz57).

Saper riconoscere lo stato precachettico può essere fondamentale per l'applicabilità degl'interventi in una fase ancora potenzialmente responsiva (116-118), e i progressi nell'utilizzo degli integratori orali potranno avere la massima applicabilità se si raggiunge un accordo per il riconoscimento univoco della cachessia nel suo stato preclinico.

RIEPILOGO DEI PRINCIPALI INTERVENTI TRAMITE INTEGRAZIONE ALIMENTARE ORALE CHE POTREBBERO RAPPRESENTARE UN SUPPORTO NELLA CACHESSIA NEOPLASTICA

  • BCAA:  4,8 g per tre volte al giorno (2,36 g leucina, 1,28 g isoleucina, 1,16 g valina)
  • Leucina: 3-4g per tre volte al giorno
  • Glutammina: 30g al giorno
  • LC-PUFA: 2-2,2g EPA + 240-500 mg DHA al giorno
  • Carnitina: 2-6 g al giorno
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