Trasporto inverso del colesterolo

Il trasporto inverso del colesterolo (RCT) è quel processo con cui il colesterolo viene rimosso dai tessuti periferici, attraverso la sua incorporazione nelle lipoproteine HDL ed il successivo trasporto al fegato per l'escrezione biliare.

Le cellule periferiche, come tutte le cellule non intestinali od epatiche, non sono in grado di degradare il colesterolo in eccesso; perciò, per il mantenimento dell'omeostasi cellulare, è essenziale la presenza di un meccanismo dedicato alla rimozione del colesterolo dalle cellule. Questo meccanismo, finalizzato al recupero epatico del colesterolo periferico in eccesso, è detto "trasporto inverso del colesterolo" (RCT: reverse cholesterol transport).

Esaminiamo il processo nel dettaglio.

La biosintesi delle lipoproteine HDL passa attraverso la sintesi e la secrezione iniziale delle principali componenti proteiche (apoproteine), cui segue l'acquisizione extracellulare di lipidi (fosfolipidi e colesterolo) che porta all'assemblaggio ed alla generazione di particelle mature HDL.

 

La prima tappa del trasporto inverso del colesterolo consiste nella produzione, da parte dell'intestino e del fegato, di precursori discoidali delle HDL, che sulla loro superficie espongono apoproteine (principalmente ApoA-I); vengono così rilasciate molecole precorritrici delle HDL chiamate pre-B-HDL, che incorporano quantità piccolissime di colesterolo e lipidi, soprattutto fosfolipidi. La presenza di queste molecole precorritrici a livello periferico promuove il trasferimento dell'eccesso di colesterolo libero (FC) - fuoriuscito dalle cellule dei tessuti periferici - alle apo AI, attraverso l'intervento di un trasportatore di membrana chiamato ATP-binding cassette A1 (ABCA1). Questo trasportatore è localizzato sulla superficie cellulare e nelle membrane del Golgi, e può trasportare i lipidi dall'apparato di Golgi alla membrana cellulare, facilitandone poi l'efflusso. A questo punto, non appena il colesterolo libero entra nelle HDL native, interviene un enzima plasmatico di origine epatica, chiamato plasma lecitin-colesterolo aciltrasferasi o più semplicemente LCAT; questo enzima converte il colesterolo libero incorporato nelle pre-B-HDL in esteri del colesterolo, trasformando le pre-B-HDL nella loro forma α-HDL matura; in pratica, il continuo accumulo di colesterolo nel core della lipoproteina converte le HDL discoidali in particelle sferiche e paffute, che possono ulteriormente acquisire apoproteine dalle particelle lipoproteiche ricche in trigliceridi e fondersi tra loro. Nell'intero processo l'apolipoproteina AI svolge un ruolo chiave, stimolando sia l'attività del trasportatore ABCA1 che quella della LCAT. Poiché l'ApoAI è l'apolipoproteina maggiormente rappresentata nelle HDL, la sua concentrazione plasmatica risulta direttamente correlata ai livelli di colesterolo HDL.

NOTA BENE: il processo di esterificazione è fondamentale per impedire la rediffusione del colesterolo dalle HDL alla membrana plasmatica; tale meccanismo sfrutta l'acido grasso in posizione due presente nelle molecole di fosfatidilcolina.

Il processo di esterificazione mediato da LCAT trasforma quindi le molecole di pre-B-HDL, nella loro forma sferica "matura" α-HDL. Queste lipoproteine vengono quindi trasportate al fegato, dove rilasciano il colesterolo, secondo due vie distinte.

In un primo caso, le HDL ricche in colesterolo esterificato cedono questo lipide alle lipoproteine ricche in trigliceridi (lipoproteine a bassissima e a bassa densità), poi intercettate dal fegato mediante specifici recettori (LDL-R) e rimosse dalla circolazione. Lo scopo è quello di veicolare il colesterolo periferico al fegato tramite il sistema dell'LDL recettore, quindi "scaricare" a livello periferico le HDL dall'eccesso di colesterolo, in modo da renderle nuovamente disponibili ad accoglierlo dai tessuti; svuotandosi di colesterolo, le HDL accettano in cambio trigliceridi e ciò avviene grazie alla proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP). Il compito di questa proteina è dunque quello di favorire la redistribuzione e l'equilibrio degli esteri del colesterolo e dei trigliceridi tra le lipoproteine HDL, LDL, IDL, VLDL, chilomicroni e remnants dei chilomicroni, portando, come risultato netto, ad un arricchimento in trigliceridi delle HDL, a discapito degli esteri del colesterolo,e ad una riduzione delle dimensioni delle HDL.

La seconda via coinvolge recettori epatici SR-B1 per le HDL ricche in colesterolo esterificato, in assenza di concomitante degradazione della porzione proteica delle HDL, che viene quindi riciclata. In pratica questo enzima consente di svuotare le HDL dal loro contenuto e rigenerare nuove pre-B-HDL. Parte delle HDL e delle ApoA-I viene comunque internalizzata e degradata a livello lisosomiale, sia nelle cellule epatiche che in quelle renali. L'uptake mediato da SR-B1 è reso più efficiente dall'attività della lipasi epatica, capace di rimodellare le HDL idrolizzando i fosfolipidi di superficie e consentendo il flusso del colesterolo esterificato dal core lipoproteico verso la membrana plasmatica (si ipotizza, tra l'altro, che anche l'ApoE sia coinvolta nell'uptake selettivo, poiché topi deficienti per il gene dell'ApoE presentano una riduzione nell'efficacia di questa via). SR-BI è espresso prevalentemente a livello del fegato, surreni ed ovaio.

 

Trasporto inverso del colesterolo


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Ultima modifica dell'articolo: 03/03/2016

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