Sintesi Colesterolo e HMG-CoA riduttasi

Dal momento che il colesterolo è una sostanza fondamentale per la vita, l'organismo umano non poteva dipendere dal solo apporto alimentare. Presumibilmente per questo motivo l'evoluzione ha fatto sì che il corpo sviluppasse un efficace meccanismo per la biosintesi del colesterolo.

A fronte di un apporto dietetico quotidiano di circa 300 mg (0,3 grammi), il corpo di una persona adulta sintetizza ogni giorno circa 600-1000 mg di colesterolo. Fegato, intestino e pelle, in tal senso, sono gli organi più attivi.

Considerando anche che non tutto il colesterolo ingerito viene assorbito a livello intestinale (circa il 50% passa nelle feci), l'influenza dell'alimentazione sulla colesterolemia totale (concentrazione di colesterolo nel sangue) è modesta e stimabile in un 15%. Modificazioni importanti dell'apporto dietetico di colesterolo possono comunque provocare variazioni fino ad un ±30%. Assunzione alimentare e sintesi endogena sono infatti fortemente legate da un meccanismo regolatorio a feed-back, per cui la sintesi endogena viene tanto più rallentata quanto maggiore è il colesterolo di origine dietetica, e viceversa.

La produzione del colesterolo nell'organismo è frutto di una complessa serie di reazioni. Si parte dall'aceti-CoA derivato dal metabolismo dei vari nutrienti (carboidrati, proteine ed in particolare grassi) per arrivare finalmente, dopo una trentina di reazioni, al colesterolo. Tra i numerosi enzimi che intervengono in tale processo, un ruolo di primo piano è ricoperto dal HMG-CoA riduttasi, che interviene in una delle prime tappe catalizzando la riduzione dell'HMG-CoA a mevalonato. Questo enzima, infatti, si caratterizza per una vita media di sole 4 ore, motivo per cui dev'essere continuamente sintetizzato a livello epatico. La velocità con cui viene prodotto dipende dai livelli cellulari di colesterolo; quando sono bassi il ritmo di sintesi aumenta e viceversa. Questo sistema regolatorio è particolarmente attivo a livello epatico, dov'è massima l'influenza alimentare; in tal senso l'attività dell'HMG-CoA riduttasi è inibita dal colesterolo neoformato e da quello assunto tramite le LDL.

L'inibizione di questo enzima può avvenire non solo per diminuzione della sintesi, ma anche tramite fosforilazione ad opera degli ormoni corticosteroidi e glucagone; insulina ed ormoni tiroidei, invece, ne favoriscono la defosforilazione esaltandone l'attività.

 

Passaggi biochimici in dettaglio

 

Come riportato in figura, dove sono mostrate le principali tappe della biosintesi del colesterolo, alcuni farmaci (le statine) ed il riso rosso fermentato, agiscono come inibitori competitivi dell'HMG-CoA riduttasi e come tali diminuiscono il ritmo di sintesi del colesterolo. Di conseguenza, il fegato attinge maggiormente al colesterolo ematico contenuto nelle LDL, aumentando il numero di recettori per queste proteine e diminuendo la concentrazione di LDL nel plasma. Il blocco della sintesi non è comunque totale e ciò assicura alle cellule sufficienti quantità di colesterolo per mantenere l'integrità delle membrane plasmatiche e sintetizzare ormoni steroidei.



Ultima modifica dell'articolo: 17/06/2016