Metabolismo degli aminoacidi

Per parlare dei venti amminoacidi che costituiscono le strutture proteiche e di quelli modificati, bisognerebbe descrivere almeno dodici vie metaboliche specializzate.
Ma perché le cellule utilizzano tante vie metaboliche che richiedono energia (ad esempio per rigenerare i siti catalitici degli enzimi), ciascuna con un patrimonio enzimatico, per catabolizzare gli amminoacidi? Da quasi tutti gli amminoacidi si possono ottenere, attraverso vie specializzate, dei metaboliti che in piccola parte sono utilizzati per produrre energia (ad esempio, tramite la gluconeogenesi e la via dei corpi chetonici) ma che, soprattutto, portano alla formazione di molecole  complesse, ad elevato numero di atomi di carbonio (ad esempio da fenilalanina e tirosina, nelle ghiandole surrenali che sono specializzate a questo scopo, si producono ormoni); se da un lato sarebbe semplice produrre energia dagli amminoacidi, dall'altro sarebbe complicato costruire molecole complesse partendo da molecole di piccole dimensioni: il catabolismo degli amminoacidi permette di sfruttare il loro scheletro per ottenete specie più grandi.
Due o tre etti di amminoacidi, vengono degradati giornalmente da un individuo sano: 60-100 g di essi, derivano dalle proteine introdotte con la dieta ma oltre 2 etti si ottengono dal normale turnover delle proteine che sono parte integrante dell'organismo (gli amminoacidi di tali proteine, che vengono danneggiati da processi ossidoriduttivi, sono sostituiti da altri e catabolizzati).
Gli amminoacidi danno un apporto energetico in termini di ATP: dopo aver rimosso il gruppo α-amminico, il rimanente scheletro carbonioso degli amminoacidi, in seguito ad opportune trasformazioni, può entrare nel ciclo di krebs. Inoltre, quando l'apporto di sostanze nutritive è carente e la quantità di glucosio diminuisce, viene attivata la gluconeogenesi: si dicono amminoacidi gluconeogenetici quelli che, dopo opportune modificazioni, possono essere introdotti nella gluconeogenesi; sono amminoacidi gluconeogenetici quelli che possono essere convertiti in piruvato  o in fumarato (il fumarato può essere convertito in malato  che esce dal mitocondrio e, nel citoplasma, viene trasformato in ossalacetato dal quale si può ottenere fosfoenol piruvato). Si dicono, invece amminoacidi chetogenici, quelli che possono essere convertiti in  acetil coenzima A e aceto-acetato.
Quello appena descritto è un aspetto importantissimo perché gli amminoacidi possono rimediare ad una carenza di zuccheri in caso di digiuno immediato; se il digiuno persiste, dopo due giorni interviene il metabolismo dei lipidi (perché non si possono attaccare più di tanto le strutture proteiche) è in questa fase che, essendo limitatissima la gluconeogenesi, gli acidi grassi vengono convertiti in acetil coenzima A e in corpi chetonici. Da un ulteriore digiuno, anche il cervello si adatta ad utilizzare i corpi chetonici.

Il trasferimento del gruppo α-amminico dagli amminoacidi, avviene tramite una reazione di transaminazione; gli enzimi che catalizzano tale reazione, si dicono, appunto, transaminasi (o ammino transferasi). Tali enzimi utilizzano un cofattore enzimatico chiamato piridossal fosfato, che interviene con il suo gruppo aldeidico. Il piridossal fosfato è il prodotto della fosforilazione della piridossina che è una vitamina (B6) contenuta soprattutto nelle verdure.

Le transaminasi hanno le seguenti proprietà:

Alta specificità per una coppia α chetoglutarato- glutammato;

Prendono il nome dalla seconda coppia.

Gli enzimi transaminasi coinvolgono sempre la coppia α chetoglutarato-glutammato e si distinguono in base alla seconda coppia coinvolta.
Esempi:

L'aspartato transaminasi ossia GOT (Glutammato-Ossal acetato Transaminasi): l'enzima trasferisce il gruppo α-amminico dall'aspartato all'α-chetoglutarato,  ottenendo l'ossalacetato e il glutammato.

 

L'alanina transaminasi ossia GTP (Glutammato-Piruvato Transaminasi): l'enzima trasferisce il gruppo α-amminico dall'alanina all'α-chetoglutarato   ottenendo il piruvato e il glutammato.

Le varie transaminasi, utilizzano l'α-chetoglurato come accettore del gruppo amminico degli amminoacidi e lo convertono in glutammato; mentre, gli amminoacidi che si formano vengono utilizzati nella via dei corpi chetonici.
Questo tipo di reazione può avvenire in entrambe la direzioni dal momento che si rompono e si formano legami con lo stesso contenuto energetico.
Le transaminasi, sono sia nel citoplasma sia nel mitocondrio (sono attive per lo più nel citoplasma) e differiscono per il loro punto isoelettrico.
Le transaminasi, sono, inoltre, in grado di decarbossilare gli amminoacidi.
Ci dovrà essere un modo per riconvertire il glutammato in α-chetoglutarato: ciò avviene per deaminazione.
La glutammato deidrogenasi è un enzima in grado di trasformare il glutammato in α-chetoglutarato e, quindi, di convertire i gruppi amminici degli amminoacidi che si trovano sottoforma di glutammato, in ammoniaca. Ciò che avviene è un processo ossidoriduttivo che passa attraverso l'intermedio α-ammino glutarato: si liberano ammoniaca e α-chetoglutarato che torna in circolo.
Quindi, lo smaltimento dei gruppi amminici degli amminoacidi passa attraverso le transaminasi (diverse a seconda del substrato) e la glutammato deidrogenasi, che determina la formazione di ammoniaca.
Esistono due tipi di glutammato deidrogenasi: citoplasmatica e mitocondriale; il cofattore, che è anche cosubstrato di questo enzima è il NAD(P)+:  la glutammato deidrogenasi utilizza come accettore di potere riducente, o il NAD+ o il NADP+.    La forma citoplasmatica preferisce, anche se non esclusivamente, il NADP+ mentre la forma mitocondriale preferisce il NAD+. La forma mitocondriale ha lo scopo di smaltire i gruppi amminici: porta alla formazione di ammoniaca (che è substrato per un enzima specializzato del mitocondrio) e NADH (che viene inviato alla catena respiratoria). La forma citoplasmatica lavora in direzione opposta cioè utilizza ammoniaca e α-chetoglutarato per dare glutammato (che ha una destinazione biosintetica): questa reazione è una biosintesi riduttiva e il cofattore usato è NADPH. 
La glutammato deidrogenasi lavora quando bisogna smaltire i gruppi amminici degli amminoacidi come ammoniaca (via urine) oppure quando occorrono gli scheletri degli amminoacidi per produrre energia: tale enzima avrà, quindi, come modulatori negativi i sistemi che sono indice di buona disponibilità energetica (ATP, GTP e NAD(P)H ) e come modulatori positivi, i sistemi che indicano una necessità di energia (AMP, ADP, GDP, NAD(P)+, amminoacidi e ormoni tiroidei).
Gli amminoacidi (principalmente la leucina) sono modulatori positivi della glutammato deidrogenasi: se sono presenti amminoacidi nel citoplasma, questi possono essere utilizzati per la sintesi delle proteine, oppure devono essere smaltiti perché non possono essere accumulati (ciò spiega perché gli amminoacidi sono modulatori positivi).

Smaltimento dell'ammoniaca: ciclo dell'urea

I pesci smaltiscono l'ammoniaca immettendola in acqua tramite le branchie; gli uccelli la convertono in acido urico (che è un prodotto di condensazione) e la eliminano con le feci. Vediamo cosa accade nell'uomo: abbiamo detto che la glutammato deidrogenasi converte il glutammato in α-chetoglutarato e ammoniaca ma non abbiamo detto che ciò avviene solamente nei mitocondri del fegato. 
Un ruolo fondamentale dello smaltimento dell'ammoniaca, tramite il ciclo dell'urea, è ricoperto dalle transaminasi mitocondriali.
Ornitina e ciclo dell'ureaL'urea (NH2-CO-NH2) viene prodotta tramite il ciclo dell'urea:
l'anidride carbonica, sottoforma di ione bicarbonato (HCO3-), viene attivata dal cofattore biotina formando la carbossi biotina che reagisce con l'ammoniaca per dare l'acido carbammico; la reazione successiva utilizza ATP per trasferire un fosfato sull'acido carbammico formando carbamil fosfato e ADP (la conversione di ATP in ADP  è la forza trainante per l'ottenimento della carbossibiotina). Questa fase è catalizzata dalla carbamil fosfato sintetasi ed avviene nel mitocondrio. Il carbamil fosfato e l'ornitina, sono substrati per l'enzima ornitina trans carbamilasi che li converte in citrullina; questa reazione avviene nei mitocondri (degli epatociti). La citrullina prodotta, esce dal mitocondrio e, nel citoplasma, va sotto l'azione dell'arginino succinato sintetasi: si ha la fusione tra lo scheletro carbonioso della citrullina e quello di un aspartato tramite un attacco nucleofilo e successiva eliminazione di acqua. L'enzima arginino succinato sintetasi, richiede una molecola di ATP  perciò si ha un accoppiamento energetico: l'idrolisi dell'ATP ad AMP e pirofosfato (quest'ultimo viene, poi, convertito in due molecole di ortofosfato) avviene per espulsione di una molecola d'acqua dal substrato e non per azione dell'acqua del mezzo.
L'enzima successivo è l'arginino succinasi: questo enzima è in grado di scindere l'arginino succinato in arginina e fumarato all'interno del citoplasma.
Il ciclo dell'urea è completato dall'enzima arginasi: si ottengono urea e ornitina; l'urea viene smaltita dai reni (urina) mentre l'ornitina torna nel mitocondrio e riprende il ciclo.
Il ciclo dell'urea è soggetto a modulazione indiretta da arginina: l'accumulo di arginina, indica che occorre velocizzare il ciclo dell'urea; la modulazione dell'arginina è indiretta perché l'arginina modula positivamente l'enzima  acetil glutammato sintetasi. Quest'ultimo è in grado di trasferire un gruppo acetile sull'azoto di un glutammato: si forma N-acetil glutammato che è modulatore diretto dell'enzima carbamil-fosfo sintetasi.
L'arginina si accumula come metabolita del ciclo dell'urea se la produzione di carbamil-fosfato non è sufficiente a smaltire l'ornitina.
L'urea viene prodotta solamente nel fegato ma vi sono altre sedi in cui avvengono le reazioni iniziali.
Il cervello e i muscoli utilizzano strategie particolari per eliminare i gruppi amminici. Il cervello sfrutta un metodo molto efficiente in cui vengono utilizzati un enzima glutammina sintetasi e un enzima glutammasi: il primo è presente nei neuroni, mentre il secondo si trova nel fegato. Questo meccanismo è molto efficiente per due motivi:

Vengono trasportati due gruppi amminici dal cervello al fegato con un solo veicolo;

La glutammina è molto meno tossica del glutammato (il glutammato svolge anche il trasferimento neuronico e non deve superare la concentrazione fisiologica).

Nei pesci un meccanismo simile porta il gruppo amminico degli amminoacidi, alle branchie.
Dal muscolo (scheletrico e cardiaco), i gruppi amminici, raggiungono il fegato tramite il ciclo glucosio-alanina; l'enzima coinvolto è la glutammina-piruvato transaminasi: consente il trasposto dei gruppi amminici  (che sono sottoforma di glutammato), convertendo il piruvato in alanina e, contemporaneamente,  il glutammato in α-chetoglutarato nel muscolo e, catalizzando il processo inverso nel fegato.
Le transaminasi con compiti o posizioni diverse, hanno anche delle diversità strutturali e sono determinabili per elettroforesi (hanno punti isoelettrici diversi).
La presenza di transaminasi nel sangue, può essere un sintomo di un danno epatico o cardiopatico (cioè di danni tissutali alle cellule epatiche o cardiache); le transaminasi, sono in concentrazione molto elevate sia nel fegato sia nel cuore: tramite l'elettroforesi si può stabilire se il danno si è verificato nelle cellule epatiche o cardiache.



Ultima modifica dell'articolo: 24/12/2015