Aromatasi

Funzioni dell'aromatasi

L'aromatasi è un sistema enzimatico deputato alla conversione degli androgeni, ormoni sessuali tipicamente maschili, in estrogeni, che sono invece caratteristici dell'organismo femminile. Come il nome stesso ci ricorda, l'aromatasi ha la capacità di aromatizzare il primo anello di carbonio dell'androgeno (anello A) attraverso l'ossidazione e la successiva eliminazione di un gruppo metilico.

Sia gli estrogeni che gli androgeni si riscontrano - seppur in concentrazioni e proporzioni decisamente differenti - in entrambi i sessi, dove ricoprono ruoli fisiologici di primo piano. Sono quindi tipici ma non esclusivi di un sesso rispetto all'altro.

Nei mammiferi tutti gli ormoni steroidei, inclusi gli androgeni e gli estrogeni, sono sintetizzati a partire dal colesterolo. Esaminando le varie tappe della steroidogenesi si può notare come la secrezione degli androgeni e degli estrogeni sia interdipendente; questi ultimi sono infatti sintetizzati a partire dagli androgeni.

Gli androgeni possono quindi essere considerati i pro-ormoni degli estrogeni.

Steroidogenesi

Aromatasi

I vari step della steroidogenesi sono regolati da una serie di enzimi, la cui concentrazione ed attività costituisce lo step limitante dei vari passaggi biochimici. Abbiamo già visto come l'enzima aromatasi, codificato dal gene CYP19, sia in grado di operare la conversione di androgeni a 19 atomi di carbonio (androstenedione e testosterone) in estrogeni a 18 atomi di carbonio (rispettivamente in estrone ed estradiolo).

Localizzato nel reticolo endoplasmatico delle cellule in cui è espresso, l'aromatasi è un complesso enzimatico costituito da due componenti: l'aromatasi citocromo P450 (aromatasi P450) e la flavoproteina  (NADPH)-citocromo P450 reduttasi.
Il citocromo P450 reduttasi contiene il gruppo eme e il sito di legame degli steroidi; in presenza di ossigeno molecolare e NADPH, catalizza la serie di reazioni concentrate che portano alla formazione dell'anello A-fenolico degli estrogeni, mentre il NADPH-citocromo P450 reduttasi è responsabile del trasferimento di equivalenti riducenti dal NADPH al citocromo P450.

Per ogni mole di androgeno sintetizzata sono necessarie 3 moli di O2 e 3 moli di NADPH.

La trascrizione del gene per l'aromatasi, così come l'espressione dell'enzima stesso, avviene in un ampio numero di tessuti, come quelli gonadici (testicoli ed ovaio), endometriali, adiposi, muscolari, epatici, cerebrali, piliferi (l'aromatasi si oppone alla caduta dei capelli e alla crescita dei peli), connettivi e placentari.

Inibitori dell'aromatasi

Nella donna in età fertile l'ovaio è il maggior produttore di estrogeni. Nell'uomo e nella post-menopausa, invece, questi ormoni sono prodotti in gran parte dalla conversione periferica degli androgeni ad opera dell'aromatasi. Trattandosi di un enzima caratteristico del tessuto adiposo, i livelli più bassi di testosterone nell'uomo obeso rispetto al normopeso vengono messi in relazione proprio alla maggiore attività delle aromatasi. Non a caso, elevate concentrazioni di estrogeni nel maschio si accompagnano tipicamente ad una riduzione della fertilità, a ginecomastia e disfunzione erettile. Livelli troppo alti di estrogeni sono però pericolosi anche nella donna, essendo questo un noto e documentato fattore di rischio per numerose forme di cancro al seno. Dal momento che le cellule tumorali necessitano di estrogeni per la propria proliferazione, uno degli approcci terapeutici più diffusi è quello di privarle di tale sostegno. Per questo, nelle donne in menopausa, tale risultato può essere raggiunto attraverso farmaci inibitori dell'aromatasi (Anastrozolo - Arimidex ®, Letrozolo - Femara ®, Exemestano - Aromasin ®). Questi medicinali vengono illegalmente impiegati anche in campo sportivo, soprattutto nel body building, per impedire che gli steroidi anabolizzanti assunti a scopo dopante siano rapidamente convertiti in estrogeni per mantenere l'omeostasi; tale conversione è un evento indesiderato, poiché favorisce la ritenzione idrica, tende ad aumentare le riserve adipose e può provocare ginecomastia. Sempre allo scopo di aumentare i livelli plasmatici di testosterone endogeno, o eventualmente esogeno, gli inibitori dell'aromatasi possono essere utilizzati anche nella prevenzione e nel trattamento dell'andropausa.