Acetilcolina

L'acetilcolina è un neurotrasmettitore, una sostanza prodotta dal nostro organismo per trasferire gli impulsi nervosi in molteplici punti del sistema nervoso centrale e periferico. I neuroni che secernono acetilcolina vengono definiti colinergici; analogo discorso per i suoi recettori, che vengono distinti in recettori nicotinici e muscarinici. La diversa concentrazione e conformazione chimica di questi recettori, e delle relative isoforme nei tessuti, fa sì che i vari farmaci che interferiscono con l'azione dell'acetilcolina, possano produrre effetti circoscritti prevalentemente ad un settore piuttosto che ad un altro. Nonostante questa diversità strutturale, l'acetilcolina è in grado di legarsi ad entrambi i recettori, poiché diversa è la parte di molecola che interagisce con i recettori muscarinici rispetto ai nicotinici. Questo è uno dei motivi per cui l'acetilcolina non viene utilizzata direttamente a fini terapeutici:  visto che agisce su tutti i recettori colinergici dell'organismo (sia muscarinici che nicotinici) la sua azione è troppo diffusa e poco specifica.Acetilcolina

L'acetilcolina è stata il primo neurotrasmettitore ad essere scoperto, grazie agli studi di Otto Loewi coronati nel 1924. Dal punto di vista chimico, l'acetilcolina è formata dall'unione di una molecola di colina con una di acetil-coenzima A (acetil-CoA); la prima è una piccola molecola concentrata nelle membrane fosfolipidiche, mentre l'Acetil-CoA rappresenta l'intermedio metabolico tra glicolisi e ciclo di Krebs. La sintesi di acetilcolina a partire da queste due sostanze avviene lungo il terminale assonale; subito dopo essere stata sintetizzata, viene quindi immagazzinata in vescicole, che al sopraggiungere di un impulso nervoso si legano alla membrana presinaptica, fondendosi e liberando per esocitosi il proprio contenuto. A questo punto l'acetilcolina rilasciata nella fessura sinaptica è libera di raggiungere i recettori postsinaptici e di interagire con essi, depolarizzando la cellula e dando il via alla formazione di un potenziale d'azione nella fibra nervosa o nella fibra muscolare che ha stimolato; subito dopo questa interazione, buona parte dell'acetilcolina viene immediatamente degradata dall'acetilcolinesterasi (ACHE). Si tratta di un enzima collocato in prossimità dei recettori colinergici, dove agisce rompendo il legame tra acetato e colina; quest'ultima sostanza viene prontamente riassorbita dal terminale presinaptico e utilizzata per la sintesi di nuova acetilcolina (grazie all'enzima colina-acetiltransferasi). L'azione di questo enzima è molto importante, poiché consente di interrompere la trasmissione dell'impulso nervoso.

L'acetilcolina è il trasmettitore di tutti i nervi che controllano la muscolatura volontaria (vedi placca neuromuscolare); tuttavia, nonostante a tale livello produca un effetto eccitatorio, nell'ambito del sistema parasimpatico espleta azioni prevalentemente inibitorie (la maggior parte dei neuroni simpatici secerne epinefrina, mentre la maggior parte dei neuroni parasimpatici secerne acetilcolina). Questa molecola provoca infatti un rallentamento della frequenza cardiaca, mentre stimola la secrezione delle ghiandole bronchiali, salivari, gastriche e pancreatiche, aumentando la peristalsi intestinale e in genere tutte le funzioni digestive. Oltre che a livello delle placche motrici dei muscoli scheletrici, e delle terminazioni post-gangliari del sistema nervoso parasimpatico, l'acetilcolina si può riscontrare a livello delle sinapsi tra fibre pre-gangliari e neuroni post-gangliari del sistema nervoso simpatico e parasimpatico, e della midollare del surrene, così come in alcune sinapsi del sistema nervoso centrale.

Le azioni muscariniche corrispondono a quelle indotte dall'Acetilcolina rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche postgangliari, con due significative eccezioni:

L'Acetilcolina provoca una vasodilatazione generalizzata, nonostante buona parte dei vasi non sia innervata dal sistema parasimpatico.

L'Acetilcolina provoca la secrezione da parte delle ghiandole sudoripare, che sono innervate da fibre colinergiche del sistema nervoso simpatico.

Le azioni nicotiniche corrispondono a quelle dell'acetilcolina rilasciata a livello delle sinapsi gangliari dei sistemi simpatico e parasimpatico, della placca neuromuscolare dei muscoli volontari e delle terminazioni nervose dei nervi splancnici che circondano le cellule secretorie della midollare del surrene.

Come anticipato, effetti simili a quelli dell'acetilcolina possono essere prodotti da sostanze capaci di stimolare i recettori colinergici (parasimpaticomimetici) o di bloccare l'azione della acetilcolinesterasi (anticolinesterasici). Parallelamente, gli effetti dell'acetilcolina possono essere bloccati da sostanze in grado di legarsi ai recettori colinergici, rendendoli indisponibili a captare il segnale trasmesso dall'acetilcolina (anticolinergici). Vediamo alcuni esempi.

Il curaro provoca morte per paralisi muscolare, bloccando l'azione dell'acetilcolina sulle membrane muscolari (dove si trovano recettori nicotinici); la fisostigmina, invece, prolunga l'azione dell'acetilcolina bloccando la colinesterasi, mentre il veleno della vedova nera stimola un eccesso di rilascio. Anche i gas nervini bloccano questo enzima, facendo sì che l'acetilcolina rimanga ancorata ai suoi recettori; l'effetto letale di questi gas ci è utile per indagare gli effetti dell'interazione tra acetilcolina ed i suoi recettori muscarinici: tosse, oppressione toracica, ipersecrezione bronchiale fino all'edema polmonare, nausea, vomito, diarrea, aumento della salivazione, miosi e difficoltà nella visione, riduzione della frequenza cardiaca fino all'arresto e incontinenza urinaria. A causa dell'accumulo di acetilcolina nei recettori nicotinici insorgono invece sintomi come: pallore cutaneo, tachicardia, ipertensione arteriosa, iperglicemia e  alterazioni a carico del sistema muscolo-scheletrico, in particolare astenia e facile esauribilità muscolare, tremori e crampi. Per l'accumulo di acetilcolina la muscolatura scheletrica può essere paralizzata e si può avere morte per paralisi muscolare in contrazione. Infine, gli effetti sul sistema nervoso centrale  includono contrazioni tonico-cloniche di tipo epilettiforme, fino  alla depressione dei centri respiratori ed alla morte. Questa sopraggiunge generalmente per asfissia dovuta a paralisi del diaframma e dei muscoli intercostali. Anche il botulino, tossina velenosissima utilizzata in concentrazioni infinitesimali in medicina estetica, ha a che fare con l'acetilcolina; con la sua azione, infatti, ne impedisce il rilascio dalle vescicole. In questo modo, il botulino causa una paralisi flaccida dei muscoli, divenendo mortale quando coinvolge pesantemente quelli respiratori; si contrappone, in tal senso, all'azione del tetano, caratterizzata da paralisi spastica che risulta tuttavia indipendente dall'acetilcolina. La pilocarpina, un farmaco utilizzato soprattutto in oftalmologia per restringere la pupilla e stimolare la lacrimazione dell'occhio (utile nel trattamento del glaucoma) è un'agonista muscarinico; si lega infatti ai recettori muscarinici dell'acetilcolina. In tal senso, la pilocarpina contrasta l'azione dell'atropina, che è invece un antagonista muscarinico e come tale inibisce l'attività del parasimpatico (parasimpaticolitico). Il farmaco atropina blocca i recettori muscarinici, mentre il curaro blocca i recettori nicotinici.