Teratogenesi, farmaci teratogenetici

Un argomento strettamente legato alla gravidanza e allo sviluppo della placenta è la teratogenesi. La teratogenesi è un processo che porta alla formazione di grosse malformazioni strutturali nel feto; se tali malformazioni sono ben evidenti si può parlare di malformazioni strutturali macroscopiche, come per esempio malformazioni agli arti superiori e inferiori, alle varie parti del viso, della testa, del palato ecc.... In termini di incidenza teratogena solo l'1% delle malformazioni sono dovute all'esposizione a farmaci, invece per il 70% non si conoscono bene le cause dello sviluppo. Non è comunque detto che qualsiasi sostanza che vada a modificare lo sviluppo fetale sia un teratogeno.

La sostanza teratogena deve possedere delle caratteristiche ben precise per andare a sviluppare un effetto teratogeno nell'organismo. Queste caratteristiche sono:

  1. Deve indurre un insieme caratteristico di malformazioni con selettività per certi organi bersaglio. Ad esempio una nota sostanza colpisce la formazione del palato, con la conseguenza di impedire la chiusura di quest'ultimo al momento della nascita. La sostanza presa in esame può essere considerata teratogena perché porta allo sviluppo di una malformazione che si sviluppa sempre sullo stesso organo;
  2. Deve esercitare i suoi effetti in un particolare stadio dello sviluppo fetale (periodo dell'organogenesi);
  3. Deve mostrare un'incidenza dose-dipendente (più è prolungato il contatto con la sostanza teratogena, più è facile che la sostanza generi la malformazione).

STADI DI GRAVIDANZA

 

0-15° GIORNO - Formazione della blastocisti o stadio di annidamento.

 

La blastocisti è un primo embrione che si va a formare dal 6° giorno di gravidanza ed è formato da un agglomerato di cellule. Una parte di cellule darà origine alla placenta e l'altra parte darà origine all'embrione. La blastocisti si anniderà nell'utero dando inizio alla gravidanza. In questo momento il processo principale è la divisione cellulare. Se l'organismo materno in questo primissimo periodo viene a contatto con determinate sostanze, l'embrione può reagire in due determinati modi. Nel primo, l'embrione termina il suo percorso evolutivo resistendo all'esposizione della sostanza; nel secondo l'embrione non resiste all'esposizione, quindi si ha una degenerazione embrionale con conseguente aborto ("regola del tutto o nulla").


17-60° GIORNO - Stadio embrionale e organogenesi.

 

Questo è il periodo più sensibile alle sostanze teratogene. I processi cellulari più attivi sono la divisione e la migrazione cellulare. Inoltre si hanno anche diversi processi come la differenziazione degli organi e dei vasi. Le conseguenze apportate dall'esposizione con sostanze teratogene sono malformazioni ad occhi, arti, cuore, SNC, palato e sistema urogenitale. Se in questo periodo la madre dovesse venire a contatto con delle sostanze teratogene c'è una maggiore possibilità che il bimbo nasca con delle malformazioni strutturali.


60-TERMINE - Stadio fetale.

 

In questo periodo alcuni organi sono sempre in via di sviluppo. Le fasi principali dello stadio fetale sono la formazione dei tessuti (istogenesi) e la maturazione funzionale. Le sostanze teratogene non hanno più effetto teratogeno se l'organo sul quale agiscono ha completato il suo sviluppo, però possono andare a modificare lo sviluppo funzionale (proteine o enzimi) dell'organo colpito. Così, quest'ultimo presenterà la stessa struttura, priva di malformazioni ma con attività compromessa. Gli organi maggiormente colpiti sono quelli che continuano la loro differenziazione come SNC, apparato urogenitale, fegato e rene.

 

Solo a partire dagli anni '60 si è iniziato a parlare di teratogenesi. Prima di questi anni le prove di tossicità sui farmaci erano di tipo acuto e non erano previste alcune prove su animali gravidi per indagare gli effetti dei vari farmaci. Da ricordare il clamoroso fatto accaduto proprio negli anni sessanta, noto come "disastro della talidomide". Questo farmaco è passato alla storia come primo medicinale teratogeno scoperto. La talidomide fu sintetizzata e pubblicizzata in quel periodo come ipnotico-sedativo, ma la cosa più brutale è che era stato pubblicizzato come ipnotico-sedativo sicuro. Grazie a tutta questa pubblicità, molte persone lo hanno consumato, ma a distanza di vari anni si è scoperto che il numero di nascituri con malformazioni era in netto aumento. Le malformazioni  strutturali consistevano in un ridotto sviluppo degli arti superiori ed inferiori. Visto il ridotto sviluppo degli arti, che apparivano simili a quelli delle foche, la malattia venne chiamata focomelia. Quando si sono collegati i vari fatti, si è dedotto che il farmaco pubblicizzato come sicuro purtroppo si presentava come teratogeno. Ancora oggi la talidomide è classificata come farmaco teratogeno al 100%. Negli anni successivi tutti i farmaci furono soggetti a prove di tossicità prima della commercializzazione. I test eseguiti sui farmaci consistevano nel sperimentare il medicinale su animali gravidi ed in vitro per riuscire a determinare al meglio la teratogenicità del medicinale. Non è comunque detto che un farmaco teratogeno per l'animale lo sia anche per l'uomo, però ci si può avvalere dei vari risultati ottenuti dai test.
Alcuni farmaci teratogeni sono: talidomide, warfarin, anticonvulsivanti, farmaci citotossici, valproato, fenitoina, mercurio, retinoidi (derivati dalla vitamina A). Alcune sostanze (possibili) non teratogene sono: androgeni, estrogeni, stilbestrolo, aminoglucosidici, tetracicline ed etanolo.

 

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