Farmaci colinomimetici indiretti

Vedi anche: farmaci colinomimetici diretti

I farmaci colino-mimetici indiretti presentano un meccanismo d'azione differente, che comporta il blocco reversibile (effetto terapeutico) o irreversibile (effetto tossico) dell'enzima deputato alla degradazione dell'acetilcolina, così da aumentarne la  concentrazione a livello sinaptico; pertanto non possiamo definirli degli agonisti del recettore colinergico. 

Per comprendere il meccanismo d'azione di questa classe di farmaci, bisogna innanzitutto chiarire il funzionamento dell'enzima Acetilcolinaesterasi: esso presenta due siti, uno carico negativamente con cui va ad interagire la porzione cationica dell'acetilcolina, ed un sito esterasico  responsabile della de-acetilazione dell'acetilcolina. I colino-mimetici indiretti presentano dunque una porzione cationica, che interagisce con il sito anionico dell'enziama, ed un gruppo funzionale affine al sito esterasico; a seconda di quale gruppo funzionale presentano, gli inibitori della colinoesterasi si suddividono in:

• alcoli semplici dotati di un gruppo ammonico quaternario che si lega al sito attivo dell'enzima mediante legami deboli (ionici o ad idrogeno), come l'edrofonio; il complesso enzima-inibitore non implica lagami covalenti, pertanto resiste per breve tempo;
• esteri dell'acido carbammico dotati di alcoli recanti gruppi ammonici quaternari o aminici terziari, come la neostigimina. Quest'ultima subisce un'idrolisi analoga a quella dell'acetilcolina, sebbene il legame covalente dell'enzima carbammilato sia molto resistente (fino a 6 ore); è comunque un processo reversibile;
• derivati organici dell'acido fosforico (organo fosfati), si legano inizialmente all'enzima e vengono idrolizzati; ne risulta un enzima fosforilato al sito attivo. Il legame fosforo-enzima è estremamente stabile e l'idrolisi richiede tempi molto lunghi (centinaia di ore); inoltre, l'enzima fosforilato può subire il processo di “invecchiamento”, questo implica la rottura di uno dei due legami ossigeno-fosforo dell'inibitore ed un ulteriore rafforzamento del legame fosforo-enzima. La velocità di invecchiamento varia a seconda della natura chimica dell'organo fosfato, ad esempio i gas nervini, costituenti delle più pericolose armi chimiche, hanno un tempo di invecchiamento estremamente ridotto. Sostanze fortemente nucleofile, come la pralidossima, sono in grado di scindere il legame fosforo-enzima, a patto che vengano somministrate prima che sia avvenuto l'invecchiamento. Molti organo fosfati sono liquidi altamente liposolubili, pertanto ben assorbiti da pelle, polmoni, tratto gastrointestinale e congiuntiva; il che li rende altamente pericolosi per l'uomo, ma altrettanto efficaci come insetticidi e fitofarmaci. A causa della notevole durata d'azione, che degenera in effetto tossico, gli inibitori organo fosforici sono talora definiti inibitori irreversibili della colinesterasi, mentre edrofonio e carbammati rientrerebbero nella categoria degli inibitori reversibili. Un intossicazione da organo fosforici presenta effetti a livello centrale e periferico: confusione mentale, coma, aumento delle secrezioni, diarrea, vomito, rallentamento dell'attività cardiaca, bronco-costrizione, iniziali fascicolazioni vascolari e paralisi muscolare; in genere la  morte insorge per blocco dei muscoli respiratori.

Gli usi terapeutici principali degli agonisti colinergici diretti e indiretti riguardano:

• la terapia del glaucoma, dove riducono la pressione intraoculare attraverso la contrazione del muscolo ciliare, facilitando l'efflusso dell'humor acqueo;
• atonie intestinali e vescicali postoperatorie, in tal caso il medico deve prima accertarsi che non esistano ostruzioni meccaniche, perché un aumento di pressione nel tratto precedente all'ostruzione potrebbe portare ad una perforazione;
• come antidoti nel caso di avvelenamento da atropina. 

Gli inibitori delle colinoesterasi vengono ampiamente utilizzati anche in patologie molto gravi, quali la miastenia ed il morbo di Alzheimer; in quest'ultimo caso rallentano l'insorgere della demenza nel malato, aumentando la concentrazione di acetilcolina nelle aree cerebrali deputate alle funzioni cognitive. La miastenia è una malattia delle giunzioni neuromuscolari della muscolatura scheletrica, in cui un processo autoimmunitario porta al malfunzionamento o alla distruzione  dei recettori nicotinici; in altre parole, i muscoli perdono la capacità di contrarsi, perciò risulta valida la somministrazione di colino-mimetici che aumentino indirettamente la concentrazione di Ach.
I più comuni effetti collaterali riferiti all'impiego di farmaci colino-mimetici sono dovuti all'eccessiva stimolazione dei recettori muscarinici, quindi si caratterizzano in: diarrea, abbondante sudorazione, miosi, nausea e urgenze urinarie.

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