FANS

Il trattamento farmacologico dell'infiammazione si prefigge due scopi:

1) abolizione del dolore;

2) rallentamento o arresto del danno tissutale;

in altri termini si riducono gli effetti del processo infiammatorio, ma non si colpisce il patogeno responsabile.
Il target farmacologico dei FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) sono i prodotti di derivazione dell'acido archidonico, ovvero molecole mediatrici del processo infiammatorio.

I FANS inibiscono le ciclossigenasi, enzimi regolatori della degradazione dell'acido arachidonico a prostaglandine e trombossani, mentre la via che porta alla formazione dei leucotrieni non viene alterata. In sintesi il meccanismo d'azione dei FANS consiste nell'inibizione delle ciclossigenasi, COX 1-2-3,  che metabolizzano l'acido arachidonico dando origine ad  endoperossidi ciclici instabili, poi metabolizzati a prostaglandine e trombossani.

Le prostaglandine, oltre ad essere i mediatori chimici del processo infiammatorio, hanno anche importanti funzioni non patologiche; impedendone la formazione, i FANS inducono un inadempimento a tali funzioni, da cui derivano gli effetti collaterali tipici di questa categoria farmacologica.
Andiamo quindi ad analizzare nel dettaglio quali sono i processi patologici e fisiologici in cui sono coinvolte le prostaglandine. Per quanto riguarda i processi patologici: durante il processo flogistico mantengono la condizione infiammatoria; sensibilizzano le fibre nocicettive  verso gli stimoli esterni riducendo la soglia di percezione del dolore da parte dei nocicettori e potenziando l'effetto algogeno della bradichinina, da ciò la consequenziale acutizzazione della percezione del dolore; favoriscono il rialzo febbrile, aumentando la produzione di calore ed ostacolandone la dispersione, mediante l'aumento di prostaglandina-2 a livello ipotalamico.
Numerosi sono i processi fisiologici in cui sono coinvolte le prostaglandine: controllano il tono della muscolatura liscia vasale, determinando all'occorrenza vasodilatazione o vasocostrizione; esercitano un'azione citoprotettiva  della mucosa gastrica per riduzione della produzione di acido cloridico a favore della produzione di muco; controllano il tono della muscolatura liscia bronchiale inducendo all'occorrenza contrazione o rilassamento; inducono aggregazione piastrinica; sono dei potenti contratturanti della muscolatura uterina per favorire il parto, per la stessa ragione si rendono responsabili dei dolori uterini in fase mestruale; consentono la pervietà del dotto arterioso, collegamento tra aorta e arteria polmonare nel feto, infatti qualora il dotto non si chiuda spontaneamente alla nascita si interviene con i FANS proprio per inibire la sintesi di prostaglandine; mantengono il flusso ematico renale costante.
Tra le ciclossigenasi, si distinguono tre tipologie:

  • COX 1 proteina costitutiva normalmente presente nei tessuti sani, stimola la produzione di prostaglandine coinvolte nei processi fisiologici;
  • COX 2 proteina inducibile assente nelle cellule sane, viene prodotta in seguito a stimoli infiammatori da cellule coinvolte nel processo infiammatorio (macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali); da ricordare però che la COX2 è una proteina costitutiva a livello renale e cerebrale;
  • COX 3 proteine enzimatiche presenti soprattutto a livello del SNC come variante alle COX1.

Gli effetti farmacologici per i quali i FANS vengono comunemente impiegati sono quelli: antinfiammatori, analgesici ed antipiretici. A questa categoria appartengono:

  • Gli inibitori selettivi delle COX 2 sintetizzati a partire dagli anni '90; hanno una buona attività antinfiammatoria con minimi effetti collaterali, di questi fanno parte i Celecoxib ed il Cerecoxib; sono molecole molto voluminose perciò ostruiscono il sito catalitico dell'enzima;
  • i FANS non selettivi di cui fanno parte i salicilati, i derivati del pirazolone, i paramminofenoli, i derivati indolici, i derivati dell'acido etroaril-acetico, i fenamati, i derivati dell'acido propionico ed i derivati degli acidi enolici;
  • i FANS intermedi come il Meloxicam e la Nimesulide.

I FANS sono per la maggior parte degli inibitori competitivi reversibili delle COX1 e COX2; legandosi debolmente alle ciclossigenasi, impediscono che queste si leghino al substrato endogeno, ovvero l'acido arachidonico. I FANS non selettivi bloccano il passaggio dell'acido arachidonico all'entrata.

Di seguito riporteremo i più comuni antinfiammatori.

  • Aspirina: acido acetil salicilico, FANS non selettivo, inibisce irreversibilmente le COX  mediante acetilazione del residuo di serina. Il blocco è irreversibile, ciò vuol dire che l'enzima sarà disponibile solo in seguito a nuova sintesi; pertanto la durata d'azione del farmaco dipende dal turnover cellulare, ad eccezione delle cellule piastriniche che non sono in grado di risintetizzare  le ciclossigenasi.  Gli effetti farmacologici dell'aspirina sono di tipo antinfiammatorio, analgesico, antipiretico ed antiaggregante piastrinico (a dosaggi inferiori).
  • Paracetamolo: il meccanismo d'azione di questo farmaco non è ancora del tutto chiaro, sembra inibire le COX 3 anche se il significato terapeutico di tale effetto è stato ridimensionato negli ultimi anni; ha un buon effetto analgesico, ma viene soprattutto impiegato come antipiretico, tuttavia non ha effetto antinfiammatorio. Sebbene sia un antipiretico di larghissimo uso, ad alte dosi la metabolizzazione del paracetamolo porta alla formazione di un metabolita epatotossico: fino al 95% viene glucuronato ed eliminato, mentre il 5% va a formare un intermedio instabile in grado di interagire con le proteine cellulari epatiche.
« Farmacologia »