Eliminazione renale di un farmaco

Nel tubulo prossimale vengono riassorbiti acqua e bicarbonati. I bicarbonati vengono riassorbiti grazie alla presenza dell'enzima ANIDRASICARBONICA. La fase di riassorbimento inizia grazie ad uno scambiatore Na+/H+ che si trova sulla membrana delle cellule epiteliali del tubulo prossimale. tubulo-bicarbonatoIl sodio passa dal lume tubulare all'interno della cellula scambiando uno ione per volta con un H+ che passa dall'interno all'esterno della cellula. Come in tutti i nefroni, l'ATPasi Na+/K+ presente sulla membrana basolaterale pompa il sodio riassorbito nell'interstizio per mantenere la giusta concentrazione di questo ione. Gli ioni H+ secreti reagiscono con l'anione bicarbonato dando origine all'acido carbonico (H2CO3). Quest'ultimo viene quasi immediatamente dissociato in CO2 e H2O dall'anidrasi carbonica. L'anidride carbonica prodotta dalla scissione dell'acido carbonico entra facilmente nelle cellule del tubulo prossimale per diffusione semplice, ove reagisce subito con l'acqua, grazie all'intervento dell'anidrasi carbonica, formando di nuovo H2CO3. A questo punto l'acido carbonico formatosi all'interno della cellula si dissocia nuovamente in H+ e ioni bicarbonato. L'H+ che si è formato si rende nuovamente disponibile per il trasporto tramite lo scambiatore Na+/H+ e l'anione bicarbonato viene trasportato fuori dalla cellula tramite un trasportatore basolaterale. L'anione bicarbonato nell'interstizio andrà a riformare bicarbonato di sodio grazie alla presenza del sodio trasportato dalla Na+/K+ ATPasi. Se il bicarbonato non viene recuperato ci saranno delle ripercussioni a livello di pH fisiologico (esempio l'acidosi carbonica).

NefroneL'assorbimento di liquidi e altri composti non avviene solo nel tubulo contorto prossimale, ma anche a livello dell'ansa di Henle, del tubulo contorto distale e del dotto collettore. Come detto in precedenza, nel tubulo contorto prossimale avviene l'assorbimento di acqua, bicarbonati di sodio (NaHCO3) e cloruro di sodio (NaCl). Nell'ansa di Henle, principalmente nel tratto discendente, avviene l'assorbimento di acqua grazie alla formazione di un particolare gradiente osmotico creato dagli ioni assorbiti dalla parte ascendente. Nel tratto ascendente avviene l'assorbimento di ioni Na+, K+, 2Cl-, Mg2+, Ca2+.
Nel tratto del tubulo contorto distale avviene principalmente l'assorbimento di acqua, ioni potassio, sodio e calcio. L'assorbimento del calcio a livello del tubulo contorto distale è sotto lo stretto controllo dell'ormone paratiroideo (PTH). Nel tubulo collettore viene riassorbito NaCl; infatti il tubulo collettore è il principale responsabile del volume e del contenuto di Na+ dell'urina. Oltre al riassorbimento di NaCl è anche il sito di escrezione di ioni H+ e K+ dal rene. Infine, il tubulo collettore è anche il luogo in cui si determina la concentrazione finale delle urine. Questa concentrazione è regolata grazie all'attività di un particolare ormone ipofisario chiamato ADH o vasopressina. Quest'ormone controlla la permeabilità di tale segmento all'acqua, regolando l'apertura di determinati canali. Se l'attività di quest'ormone è notevole si avrà un'urina finale maggiormente concentrata (minor disidratazione). Avremo invece un'urina finale diluita se l'attività dell'ADH è pressoché nulla (maggior disidratazione). La secrezione di ADH è regolata dalla volemia e dall'osmolalità del siero.
I fattori che regolano il riassorbimento passivo sono:

  • Gradiente di concentrazione (utile per il passaggio di sostanze dal tubulo al liquido interstiziale);
  • Liposolubilità (importante per l'assorbimento di sostanze. Se non sono sufficientemente idrofili possono passare per diffusione passiva nei tessuti del rene e ritornare in circolo);
  • Ionizzazione (pka del farmaco);
  • pH urinario (si ripete il concetto di acido debole o base debole. Reazione di Henderson-Hasselbach).

Il pH delle urine è molto variabile e può avere dei valori da 4,5 a 8,2. Il pH è molto importante per l'eliminazione di determinati farmaci o sostanze tossiche, per esempio se abbiamo un paziente che ha assunto una dose elevata di barbiturici. I barbiturici sono acidi deboli e per prevenire l'avvelenamento o ridurre gli effetti tossici bisogna indurre il vomito, ma soprattutto rendere alcaline le urine. Per rendere alcaline le urine basta somministrare del bicarbonato di sodio o del citrato di potassio; in questo modo i barbiturici trovano un ambiente basico, che si rivela ostico per il loro riassorbimento; viceversa, se trovano un ambiente acido. Quando invece abbiamo un paziente che ha assunto una dose di amfetamine (sostanze stupefacenti) che sono basi deboli, per rendere maggiormente veloce l'eliminazione bisogna attuare il procedimento inverso, quindi bisognerà acidificare le urine. Come si può notare in questi esempi è molto importante ricordare che un acido debole in ambiente basico si trova in forma dissociata, di conseguenza difficilmente assorbibile, e che la stessa cosa vale per la base debole in ambiente acido.

 

La secrezione avviene a livello del tubulo prossimale e utilizza diversi tipi di meccanismi di trasporto. Non esiste un solo trasportatore, ma esistono dei tipi di trasportatori che sono:

  • Carriers per anioni organici (salicilati, penicilline);
  • Carriers per cationi organici (morfina, Ach, istamina).

Il trasporto può essere SATURABILE perché non esiste una quantità di trasportatori infinita. Per esempio se noi abbiamo 100 trasportatori e 500 molecole di farmaco, i carriers non possono trasportarne più di 100 alla volta. In parole povere, per riassumere il concetto di trasporto saturabile, si può dire che si raggiunge una velocità e un trasporto massimo. Inoltre, il trasporto può avere altre caratteristiche, come la COMPETITIVITÀ e a seconda dell'affinità delle molecole (farmaco o sostanze endogene) si creerà un antagonismo; di conseguenza la molecola più affine è quella che si lega più facilmente al trasportatore. La caratteristica della competitività può essere sfruttata nel caso in cui si voglia aumentare la permanenza nell'organismo di alcuni farmaci che vengono eliminati solo per secrezione, come per esempio la penicillina. Se si vuole eliminare una quantità minore di penicillina, basta quindi associare alla somministrazione di quest'ultima una molecola molto più affine al recettore, come per esempio il probenecid. Si avrà così l'eliminazione del probenecid e non della penicillina, con un effetto retard a livello del nostro organismo. Infine, il trasporto può avere anche caratteristiche di INIBIZIONE, che consistono nel rendere totalmente inattivi i carriers. L'inibizione avviene con un legame irreversibile tra determinate molecole e i carriers, rendendo quest'ultimi non disponibili al trasporto di sostanze, farmaci compresi.

 

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