Legame di un farmaco alle proteine plasmatiche

La distribuzione è una serie di fenomeni alla base del trasferimento di un farmaco in tutti i compartimenti del nostro organismo, fino a raggiungere il sito bersaglio. I principali compartimenti acquosi in cui il farmaco si può distribuire sono:

  • PLASMA
  • LIQUIDOEXTRACELLULARE
  • LIQUIDOINTRACELLULARE

Il farmaco, una volta entrato nel sangue, non è libero, ma si trova legato a delle proteine plasmatiche (globuline e albumine). I farmaci con caratteristiche acide si legano alle albumine. Quelli con caratteristiche basiche si legano alle globuline.

Il legame farmaco/proteine plasmatiche può essere un fattore molto importante per la distribuzione del farmaco. L'interazione tra farmaco e proteina plasmatica può essere debole (esempio legami elettrostatici, forze di Van der Waals e legami ad idrogeno), ma anche forte. Se il legame preso in considerazione è debole, il farmaco si stacca facilmente dalla proteina plasmatica, esce dal torrente circolatorio e raggiunge il sito bersaglio. Se invece il legame tra molecola e proteina plasmatica è molto stabile, il farmaco non riesce a staccarsi dalla proteina stessa; di conseguenza non è in grado di espletare la sua attività sul sito bersaglio.

Un altro motivo per cui il farmaco rimane nel sangue e non viene distribuito, è quello di non possedere caratteristiche chimico-fisiche idonee all'assorbimento.

 

LEGAME CON PROTEINE PLASMATICHE

 

F + P  Distribuzione di un farmaco FP

 

Dove F indica il farmaco, P le proteine plasmatiche ed FP il complesso formato da farmaco e proteina plasmatica.

Il grado di legame F-P è espresso in rapporto

[concetrazione Farmaco legato] / [concetrazione Farmaco totale].

In base a questo rapporto si può determinare se il farmaco è legato alle proteine plasmatiche in maniera forte (rapporto vicino a 1) o debole (rapporto vicino a 0). Come citato in precedenza, solo il farmaco che si lega debolmente entra in circolo con lo scopo di raggiungere il sito bersaglio.

 

Riassumendo, nel plasma i farmaci si possono trovare in due forme:

Libera

Legata

La quantita di farmaco legata ad una proteina dipende da:

La concentrazione di farmaco libero;

La sua affinita' per i siti di legame;

La concentrazione delle proteine.

IL LEGAME DEL FARMACO CON LE PROTEINE PLASMATICHE:

Consente il trasporto nel sangue di sostanze così lipofile da essere insolubili nell'acqua plasmatica;

Riduce la concentrazione di farmaco libero nel plasma → mantenimento del gradiente di concentrazione tra lume intestinale e plasma → aumento dell'assorbimento intestinale.

Limita la filtrazione glomerulare (quindi l'eliminazione del farmaco) e il passaggio attraverso la BEE e la placenta.

Il complesso farmaco-proteina rappresenta un deposito circolante che libera tanto più farmaco quanto più farmaco libero viene metabolizzato o eliminato; il legame quindi diminuisce l'intensità dell'effetto farmacologico, ma ne aumenta la durata.

Albumina e farmaciIl legame non è selettivo e farmaci diversi possono competere per le stesse proteine (possibilità di spiazzamento).

I farmaci si legano, nella maggior parte dei casi, alle albumine (se acidi) o alla glicoproteina acida α1 (se basici).

La quantità di farmaco legata è variabile da farmaco a farmaco (barbitale 5%; warfarin 98%).

Il legame è, salvo rare eccezioni, debole e reversibile; il complesso farmaco-proteina è perciò facilmente dissociabile.

La quota di farmaco legata è in equilibrio con la quota libera nel plasma; se questa cresce, cresce anche la quota legata fino a un massimo (saturazione della capacità di legame delle proteine).

Aumentando la concentrazione di un farmaco con dose terapeutica vicino alla saturazione dei legami dell'albumina, si aumenta in modo non lineare la concentrazione del farmaco libero.

LA COMPETIZIONE (spiazzamento)


Si parla sempre di legame tra proteine plasmatiche e farmaco, però esiste la possibilità che il farmaco sia presente in concentrazioni nettamente superiori alle proteine plasmatiche. La cosa più logica è che si andrà a creare una competizione tra sostanza e proteina; questa competizione potrà quindi modificare l'effetto del farmaco durante delle terapie farmacologiche multiple. L'esempio più noto è quello tra Aspirina® e anticoagulanti orali. Gli anticoagulanti orali hanno un indice terapeutico basso e hanno effetti sullo sviluppo dell'embrione (teratogenesi). Questi farmaci vengono somministrati in pazienti che presentano problemi cardiocircolatori o che hanno subìto interventi chirurgici. La cosa fondamentale per questi pazienti è mantenere il proprio sangue "liquido" per impedire la formazione di coaguli anomali. Tutti i pazienti che fanno uso di questi anticoagulanti sono sempre sotto lo stretto controllo di un medico, il quale provvede a calibrare la dose di anticoagulante in base alle esigenze di ogni paziente (questo spiega la pericolosità di tali farmaci). Supponiamo che un paziente sotto cura con un anticoagulante presenti un lieve mal di testa e assuma spontaneamente una compressa di Aspirina® per alleviarlo.

Cosa succede?

L'acido acetilsalicilico ha un'affinità con le proteine plasmatiche del 98%, quindi va a posizionarsi al posto dell'anticoagulante nel sito di legame (spiazzamento). La competizione tra anticoagulante ed Aspirina® provoca quindi un improvviso aumento della concentrazione plasmatica dell'anticoagulante in forma libera, con il possibile rischio di una crisi emorragica. 

Farmaci di I classe

Se la dose del farmaco è inferiore alla capacità di legame dell'albumina. I siti di legame sono in eccesso rispetto al farmaco disponibile e la quota di farmaco legata è alta (maggior parte dei composti clinici)

Farmaci di classe II

Il farmaco è  somministarto in dosi molto superiori al. numero dei siti di legame dell'albumina. Quota relativa al farmaco libero alta

Spiazzamento dei farmaci

Farmaco di classe I (tolbutamide, sulfaniluree insulina) si trova al 95% legato e 5% libero. Se viene somministrato un farmaco di classe II (sulfamidico), questo spiazza la tolbutamide causando un rapido aumento plasmatico (n.b. La concentrazione plasmatica di tolbutamide non rimane elevata perchè il farmaco esce dal plasma verso il liquido interstiziale)

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Ultima modifica dell'articolo: 14/01/2016