Assorbimento dei farmaci

L'assorbimento è la prima fase del viaggio di un farmaco all'interno del nostro organismo; consiste nel passaggio del medicinale dal sito di somministrazione al circolo sanguigno. Ma che cosa deve attraversare la nostra sostanza per arrivare al sangue? Principalmente deve oltrepassare delle membrane cellulari.

Una membrana cellulare non è altro che un doppio strato fosfolipidico all'interno del quale ci sono incastrate delle proteine che possono assumere diverse funzioni. Una sostanza che deve attraversare la membrana cellulare dev'essere in grado di solubilizzarsi totalmente, o almeno in parte, in una fase oleosa. Quindi se una molecola è molto polare non riesce a disciogliersi bene nella fase oleosa, di conseguenza non oltrepassa la membrana cellulare.  Se invece la molecola è lipofila viene intrappolata nella membrana fosfolipidica; per ovviare a questi inconvenienti una soluzione dovrà possedere sia caratteristiche lipofile che idrofile, tanto da permettere alla molecola del farmaco di passare lo strato fosfolipidico, ma anche di restare all'interno della cellula in un ambiente di natura acquosa (liquido intracellulare).

Una molecola, per passare attraverso una membrana cellulare, può usufruire di diverse vie:

• FILTRAZIONE. La filtrazione è la via di distribuzione più facile e le molecole riescono a passare attraverso dei pori delimitati da proteine presenti nella membrana. Il passaggio può avvenire solo se le molecole sono piccole ed idrofile. Questa via è la più facile, però è anche la meno utilizzata. Viene sfruttata soprattutto dagli ioni.
• DIFFUSIONE PASSIVA. È la via principalmente utilizzata dai farmaci. Il medicinale attraversa il doppio foglietto fosfolipidico della membrana perché ha delle caratteristiche di liposolubilità tali da passare dal liquido extracellulare all'interno della membrana e dall'interno della membrana al liquido intracellulare. Il prodotto farmaceutico riesce a passare perché ha molta affinità con le componenti della membrana. La diffusione è passiva perché le molecole riescono a passare dalla parte più concentrata della membrana alla parte meno concentrata senza utilizzare particolari forme di energia. Questa diffusione avviene secondo gradiente di concentrazione. Da ricordare che le molecole devono avere un certo grado di lipofilia per riuscire a passare senza problemi la membrana cellulare.
• TRASPORTO SPECIALIZZATO. Questo trasporto è caratterizzato dall'utilizzo di particolari carriers. Questi trasportatori funzionano come delle "navette" che caricano il farmaco sul lato esterno della membrana e lo trasportano sul lato interno. Una volta che lo hanno depositato all'interno ritornano a disposizione sul lato esterno per riagganciare una nuova molecola di medicinale. Quindi, in poche parole, sono dei trasportatori in grado di veicolare una molecola da una parte all'altra della membrana. Questo sistema può funzionare passivamente (rispettando il gradiente di concentrazione), ma nella maggior parte dei casi i trasportatori richiedono energia sottoforma di ATP.
• PINOCITOSI. Il metodo della pinocitosi viene utilizzato in particolari casi:

• con molecole che non presentano dei carriers specifici per il trasporto;
• con molecole molto grosse, che di conseguenza non riescono ad usufruire della diffusione passiva.

Il trasporto con pinocitosi consiste nella formazione di un'invaginazione della membrana cellulare. Dall'invaginazione si andrà a formare poi una piccola gocciolina contenente la molecola. Questa gocciolina verrà trasportata all'interno della cellula, dove particolari enzimi (lisosomiali) disgregheranno la membrana della goccia liberando la molecola nell'ambiente intracellulare.

A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco

B: diffusione attraverso canale

C: diffusione mediata da trasportatore

D: endocitosi in fase fluida

E: endocitosi mediata da recettore

Diffusione passiva

Analizziamo ora nello specifico la diffusione passiva. Questa via possiede dei parametri che dipendono dalle caratteristiche chimico-fisiche della molecola e dalle caratteristiche fisiologiche, anatomiche e patologiche del paziente.

Tra le caratteristiche chimico-fisiche della molecola troviamo:

• PESO MOLECOLARE (PM), consiste nell'ingombro sterico; rappresenta cioè le dimensioni di una determinata sostanza. Maggiore sarà il peso molecolare, più ostacolata sarà la diffusione passiva (più è grossa la sostanza più farà fatica ad attraversare la membrana). Il peso molecolare è quindi inversamente proporzionale alla capacità di diffusione passiva.
• IL GRADO DI DISSOLUBILITÁ cioè la capacità del principio attivo di sciogliersi nel liquido extracellulare. Più rapidamente la molecola si scioglierà nel liquido extracellulare e più rapidamente sarà messa a disposizione per il passaggio attraverso la membrana.
  Ad esempio se noi prendiamo uno sciroppo dove troviamo il principio attivo già disciolto, questo passerà più velocemente attraverso la membrana rispetto al principio attivo che si troverà in una capsula o in una compressa. La velocità di assorbimento sarà proporzionale alla capacità di dissoluzione.
• DIFFUSIBILITÁ è un termine che a sua volta include altri parametri e il tutto viene spiegato con la LEGGE DI FICK.

 

dQ/dT = (D x Krip / e) x S (C1-C2)

 

dQ/dT= velocità di diffusione (quantità di farmaco assorbito nell'unità di tempo)
D = coefficiente di diffusione (capacità del farmaco di diffondere in base alle sua proprietà)
Krip = coefficiente di ripartizione (cioè se il farmaco è più idrosolubile o liposolubile)
e = indica lo spessore della membrana
S = indica la superficie della zona di assorbimento
(C1-C2) = indica la concentrazione del farmaco ai lati della membrane.

La velocità di diffusione è direttamente proporzionale a D, Krip, S e (C1-C2). La velocità di diffusione è inversamente proporzionale ad e (spessore della membrana). Quindi tanto più è lipofilo il farmaco (sempre entro un certo limite) e tanto più velocemente diffonde attraverso la membrana.

• LIPOSOLUBILITÁ consiste nella ripartizione di una molecola in un ambiente oleoso o in un ambiente acquoso, determinando una difficoltà o un vantaggio per quanto riguarda il passaggio della membrana.

  Questo rapporto prende il nome di coefficiente di ripartizione olio / acqua.
  
  COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = [farmaco] nella fase oleosa /  [farmaco] nella fase acquosa

   

  Se > 1   il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente

  Se < 1   il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente

  
  

  Un farmaco per essere assorbito per diffusione passiva deve essere GIUSTAMENTE LIPOSOLUBILE.



• GRADO DI DISSOCIAZIONE che può essere differente a diversi pH. Ricordiamo che il pH è diverso a seconda delle zone del nostro organismo e che i farmaci che noi assumiamo possono essere acidi deboli o basi deboli. Un acido debole o una base debole si trova in equilibrio con la sua forma dissociata e indissociata. Quindi possiamo dire che il grado di dissociazione è influenzato dal pH dell'ambiente in cui si trova la molecola.
  La relazione che c'è tra grado di dissociazione della molecola e pH è descritta nell'equazione di HENDERSON-HASSELBACH.

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