DNA Mitocondriale

Generalità

Il DNA mitocondriale, o mtDNA, è l'acido desossiribonucleico che risiede all'interno dei mitocondri, ossia gli organelli delle cellule eucariotiche deputati all'importantissimo processo cellulare di fosforilazione ossidativa.
Dna MitocondrialeIl DNA mitocondriale presenta alcune analogie con il DNA nucleare, come per esempio il doppio filamento di nucleotidi, la composizione in termini di basi azotate, la presenza di geni ecc.
Tuttavia, presenta anche alcune particolarità, sia strutturali sia funzionali, che lo rendono unico nel suo genere. Tra queste particolarità, rientrano: la circolarità del doppio filamento di nucleotidi, il contenuto di geni (che è solo di 37 elementi) e la quasi totale assenza di sequenze di nucleotidi non codificanti.
Il DNA mitocondriale svolge una funzione fondamentale per la sopravvivenza delle cellule: produce gli enzimi necessari alla realizzazione della fosforilazione ossidativa.

Cos'è il DNA mitocondriale?

Il DNA mitocondriale, o mtDNA, è il DNA localizzato all'interno dei mitocondri.
I mitocondri sono quei grossi organelli cellulari, tipici degli organismi eucarioti, che convertono l'energia chimica contenuta nel cibo in ATP, ossia una forma di energia sfruttabile dalle cellule.

RICHIAMI SU STRUTTURA E FUNZIONAMENTO DEI MITOCONDRI

Di forma tubulare, filamentosa o granulare, i mitocondri risiedono nel citoplasma, occupando quasi il 25% del volume di quest'ultimo.
Presentano due membrane a doppio strato fosfolipidico, una più esterna e una più interna.
La membrana più esterna, conosciuta come membrana mitocondriale esterna, rappresenta il perimetro di ogni mitocondrio e possiede delle proteine di trasporto (porine e non solo), che la rendono permeabile a molecole di grandezza pari o inferiore a 5.000 daltons.
La membrana più interna, nota come membrana mitocondriale interna, contiene tutte le componenti enzimatiche (o enzimi) e coenzimatiche, necessarie alla sintesi dell'ATP, e delimita uno spazio centrale, chiamato matrice.
Diversamente dalla membrana più esterna, la membrana mitocondriale interna presenta numerose invaginazioni – le cosiddette creste – che ne aumentano l'area totale.
Tra le due membrane mitocondriali, c'è un spazio di quasi 60-80 Angstrom (A). Tale spazio prende il nome di spazio intermembrana. Lo spazio intermembrana ha una composizione molto simile a quella del citoplasma.
La sintesi dell'ATP, operata dai mitocondri, è un processo molto complesso, che i biologi identificano con il termine di fosforilazione ossidativa.

SEDE PRECISA DEL DNA MITOCONDRIALE E QUANTITÀ

DNA mitocondriale

Figura: un mitocondrio umano.

Il DNA mitocondriale risiede nella matrice dei mitocondri, ossia nello spazio delimitato dalla membrana mitocondriale interna.

In base ad attendibili studi scientifici, ogni mitocondrio può contenere da 2 a 12 copie di DNA mitocondriale.
Considerato il fatto che, nel corpo umano, alcune cellule possono racchiudere al loro interno diverse migliaia di mitocondri, il numero totale di copie di DNA mitocondriale, in una singola cellula umana, può raggiungere anche le 20.000 unità.


Nota bene: il numero di mitocondri nelle cellule umane varia a seconda del tipo cellulare. Per esempio, gli epatociti (ossia le cellule del fegato) possono contenere tra i 1.000 e i 2.000 mitocondri ciascuno, mentre gli eritrociti (cioè i globuli rossi) ne sono totalmente privi.

Struttura

La struttura generale di una molecola di DNA mitocondriale ricorda la struttura generale del DNA nucleare, ossia il patrimonio genetico presente all'interno del nucleo delle cellule eucariotiche.
Infatti, analogamente al DNA nucleare:

  • Il DNA mitocondriale è un biopolimero, costituito da due lunghi filamenti di nucleotidi. I nucleotidi sono molecole organiche, risultanti dall'unione di tre elementi: uno zucchero a 5 atomi di carbonio (nel caso del DNA, il desossiribosio), una base azotata e un gruppo fosfato.
  • Ciascun nucleotide del DNA mitocondriale si lega al nucleotide successivo dello stesso filamento, per mezzo di un legame fosfodiesterico tra il carbonio 3 del suo desossiribosio e il gruppo fosfato del nucleotide immediatamente successivo.
  • I due filamenti di DNA mitocondriale hanno orientamento opposto, con il capo di uno che interagisce con la fine dell'altro e viceversa. Questa particolare disposizione è nota come disposizione antiparallela (od orientamento antiparallelo).
  • I due filamenti del DNA mitocondriale interagiscono tra loro, tramite le basi azotate.
    Nello specifico, ogni base azotata di ciascun filamento stabilisce dei legami a idrogeno con una e una sola base azotata, presente sull'altro filamento.
    Questo tipo di interazione prende il nome di “appaiamento tra basi azotate” o “coppia di basi azotate”.
  • Le basi azotate del DNA mitocondriale sono l'adenina, la timina, la citosina e la guanina.
    Gli appaiamenti a cui queste basi azotate danno origine non sono casuali, ma altamente specifici: l'adenina interagisce soltanto con la timina, mentre la citosina soltanto con la guanina.
  • Il DNA mitocondriale è sede di geni (o sequenze geniche). I geni sono sequenze di nucleotidi più o meno lunghe, con un ben determinato significato biologico. Nella maggior parte dei casi, danno origine a proteine.
Dna Basi Azotate

PARTICOLARITÀ STRUTTURALI DEL DNA MITOCONDRIALE

Al di là delle analogie sopraccitate, il DNA mitocondriale umano presenta alcune particolarità strutturali, che lo distinguono notevolmente dal DNA nucleare umano.
Innanzitutto, è una molecola circolare, mentre il DNA nucleare è una molecola lineare.
Quindi, possiede 16.569 coppie di basi azotate, mentre il DNA nucleare ne possiede la bellezza di 3,3 miliardi.
Contiene 37 geni, mentre il DNA nucleare sembra che ne contenga tra i 20.000 e i 25.000.
Non è organizzato in cromosomi, mentre il DNA nucleare è suddiviso in ben 23 cromosomi e forma, con alcune specifiche proteine, una sostanza chiamata cromatina.
Infine, include una serie di nucleotidi che partecipano a due geni contemporaneamente, mentre il DNA nucleare ha geni le cui sequenze di nucleotidi sono ben definite e distinte l'una dalle altre.

Origine

Il DNA mitocondriale ha, con molta probabilità, un'origine batterica.
Infatti, sulla base di numerosi studi indipendenti, i biologi molecolari ritengono che la presenza cellulare del DNA mitocondriale sia il risultato dell'incorporazione, da parte delle cellule eucariotiche ancestrali, di organismi batterici indipendenti, molto simili ai mitocondri.
Questa curiosa scoperta ha stupito solo in parte la comunità scientifica, in quanto il DNA presente nei batteri è generalmente un filamento di nucleotidi circolare, come il DNA mitocondriale.
La teoria secondo cui i mitocondri e il DNA mitocondriale avrebbero un'origine batterica prende il nome di “teoria endosimbiontica”, dalla parola “endosimbiosi”. Brevemente, in biologia, il termine “endosimbiosi” indica una collaborazione tra due organismi, che prevede l'inglobamento di uno all'interno dell'altro, allo scopo di trarre un certo vantaggio.


Curiosità
Secondo attendibili studi scientifici, nel corso dell'evoluzione molti geni batterici, presenti sul futuro DNA mitocondriale, avrebbero cambiato sede, trasferendosi nel DNA nucleare.
In altre parole, all'inizio dell'endosimbiosi, alcuni geni presenti ora sul DNA nucleare risiedevano nel DNA di quegli organismi batterici, che sarebbero diventati poi i mitocondri.
Ad avvalorare la teoria relativa a uno spostamento di geni tra il DNA mitocondriale e il DNA nucleare, è l'osservazione per cui certi geni derivano dal DNA mitocondriale, in alcune specie, e dal DNA nucleare, in altre.

Funzione

Il DNA mitocondriale produce gli enzimi (ossia proteine), necessari alla corretta realizzazione del delicato processo di fosforilazione ossidativa.
Le istruzioni per la sintesi di questi enzimi risiedono nei 37 geni che compongono il genoma del DNA mitocondriale.

COSA CODIFICANO I GENI DEL DNA MITOCONDRIALE: I DETTAGLI

I 37 geni del DNA mitocondriale codificano per: proteine, tRNA e rRNA.
Nello specifico:

  • 13 codificano per 13 proteine deputate alla realizzazione della fosforilazione ossidativa
  • 22 codificano per 22 molecole di tRNA
  • 2 codificano per 2 molecole di rRNA

Le molecole di tRNA e rRNA sono fondamentali alla sintesi delle suddette 13 proteine, in quanto compongono il macchinario che ne regola la produzione.
Quindi, in altre parole, il DNA mitocondriale possiede le informazioni per produrre un determinato set di proteine e gli strumenti necessari alla sintesi di quest'ultime.


Cosa sono l'RNA, il tRNA e l'rRNA?
L'RNA, o acido ribonucleico, è l'acido nucleico che svolge un ruolo fondamentale nella generazione delle proteine, a partire dal DNA.
Generalmente a singolo filamento, l'RNA può esistere in varie forme (o tipologie), a seconda della funzione specifica a cui è deputato.
Il tRNA e l'rRNA sono due di queste possibili forme.
Il tRNA serve all'aggiunta degli aminoacidi, durante il processo di creazione delle proteine. Gli aminoacidi sono le unità molecolari che costituiscono le proteine.
L'rRNA forma i ribosomi, ossia le strutture cellulari in cui ha sede la sintesi delle proteine.
Per conoscere nei particolari l'RNA e le sue funzioni, i lettori possono cliccare qui.

PARTICOLARITÀ FUNZIONALI DEL DNA MITOCONDRIALE

Dal punto di vista funzionale, il DNA mitocondriale presenta alcune caratteristiche peculiari che lo distinguono in maniera netta dal DNA nucleare.
Ecco in che cosa consistono tali caratteristiche peculiari:

  • Il DNA mitocondriale è semi-indipendente, nel senso che ha bisogno dell'intervento di alcune proteine sintetizzate a partire dal DNA nucleare.
    Di contro, il DNA nucleare è completamente autonomo e produce da sé tutto ciò di cui ha bisogno per svolgere adeguatamente i propri compiti.
  • Il Dna mitocondriale possiede un codice genetico leggermente diverso da quello del DNA nucleare. Questo comporta una serie di differenze nella realizzazione delle proteine: se una certa sequenza di nucleotidi nel DNA nucleare porta alla creazione di una certa proteina, la stessa sequenza nel DNA mitocondriale porta alla formazione di una proteina leggermente differente.
  • Il DNA mitocondriale possiede pochissime sequenze di nucleotidi non codificanti, cioè che non producono alcuna proteina, tRNA o rRNA. In termini percentuali, soltanto il 3% del DNA mitocondriale è non codificante.
    All'opposto, il DNA nucleare è codificante soltanto per il 7%, quindi contiene tantissime sequenze di nucleotidi non codificanti (ben il 93%).

Tabella: riepilogo delle differenze esistenti tra il DNA mitocondriale umano e il DNA nucleare umano.

DNA mitocondriale

DNA nucleare

  • È circolare
  • È lineare
  • Possiede in tutto 16.569 coppie di basi azotate
  • Possiede in tutto 3,3 miliardi di coppie di basi azotate
  • Contiene in tutto 37 geni
  • Contiene tra i 20.000 e i 25.000 geni
  • Per funzionare adeguatamente ha bisogno del supporto di alcuni prodotti genici, derivanti dal DNA nucleare
  • È autonomo e produce da sé tutto ciò di cui ha bisogno per adempiere correttamente alle proprie funzioni
  • Può essere presente in diverse copie all'interno di ogni singolo mitocondrio
  • È unico, cioè è in una copia soltanto, e risiede nel nucleo
  • Il 97% della sequenza di nucleotidi che lo compongono è codificante
  • Soltanto il 7% della sequenza di nucleotidi che lo compongono è codificante
  • Non è organizzato in cromosomi
  • È suddiviso in 23 cromosomi
  • Utilizza un codice genetico leggermente diverso da quello, per così dire, “tradizionale”
  • Utilizza il codice genetico “tradizionale”
  • La sua ereditarietà è materna
  • La sua ereditarietà è, per metà, materna e, per metà, paterna
  • Alcuni suoi nucleotidi partecipano a due geni contemporaneamente
  • Le sequenze di nucleotidi che costituiscono i geni sono bene distinte tra di loro

Ereditarietà

L'ereditarietà del DNA mitocondriale è strettamente materna.
Questo significa che, in una coppia di genitori, è la donna a trasmettere alla progenie (cioè ai figli) il DNA mitocondriale.
In modo del tutto opposto al suddetto, l'ereditarietà del DNA nucleare è, per metà, materna e, per metà, paterna. In altre parole, alla trasmissione del DNA nucleare nella progenie concorrono, in ugual misura, entrambi i genitori.
Nota bene: l'ereditarietà materna del DNA mitocondriale coinvolge anche l'assetto mitocondriale. Quindi, i mitocondri presenti in un individuo sono su stampo materno.

Patologie associate

Premessa: una mutazione genetica è un cambiamento permanente nella sequenza di nucleotidi, che costituiscono un gene del DNA nucleare o mitocondriale.
In genere, la presenza di una mutazione genetica comporta un'alterazione o una perdita della normale funzione del gene coinvolto.
La presenza di mutazioni a livello dei geni del DNA mitocondriale può determinare una vasta gamma di patologie, tra cui:

  • La neuropatia ottica ereditaria di Leber
  • La sindrome di Kearns-Sayre
  • La sindrome di Leigh
  • Il deficit di citocromo C ossidasi
  • L'oftalmoplegia esterna progressiva
  • La sindrome di Pearson
  • L'encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi tipo ictus (sindrome MELAS)
  • Il diabete con sordità a trasmissione materna
  • L'epilessia mioclonica con fibre rosse irregolari

In merito alle condizioni patologiche legate a una o più mutazioni del DNA mitocondriale, occorre puntualizzare due aspetti.
Innanzitutto, la gravità dello stato morboso dipende dal rapporto quantitativo tra i DNA mitocondriali mutati e i DNA mitocondriali sani, normali. Se il numero dei DNA mitocondriali mutati è largamente superiore a quello dei DNA sani, la condizione derivante sarà più grave.
In secondo luogo, le mutazioni del DNA mitocondriale hanno effetto soltanto su alcuni tessuti dell'organismo, in particolare su quelli che necessitano di grandi quantità di ATP derivante dal processo di fosforilazione ossidativa. Ciò è abbastanza comprensibile: a risentire di più di un mal funzionamento del DNA mitocondriale sono le cellule che hanno maggior bisogno della funzione a cui il DNA mitocondriale adempie normalmente.

NEUROPATIA OTTICA EREDITARIA DI LEBER

La neuropatia ottica ereditaria di Leber insorge per effetto della mutazione di ben quattro geni del DNA mitocondriale. Questi geni contengono le informazioni che portano alla sintesi del cosiddetto complesso I (o NADH ossido-reduttasi), uno dei vari enzimi coinvolti nel processo di fosforilazione ossidativa.
La manifestazioni della patologia consistono in una degenerazione progressiva del nervo ottico e in una graduale perdita della vista.

SINDROME DI KEARNS-SAYRE

La sindrome di Kearns-Sayre compare per effetto della mancanza di una discreta parte di DNA mitocondriale (N.B: la mancanza di una certa sequenza di nucleotidi prende il nome di delezione).
Chi soffre di sindrome di Kearns-Sayre sviluppa oftalmoplegia (ossia una paralisi totale o parziale dei muscoli oculomotori), una forma di retinopatia e anomalie del ritmo cardiaco (blocco atrioventricolare).

SINDROME DI LEIGH

La sindrome di Leigh insorge a seguito di mutazioni del DNA mitocondriale, che possono interessare la proteina ATP-sintasi (detta anche complesso V) e/o alcuni tRNA.
La sindrome di Leigh è una malattia neurologica progressiva, che compare durante l'infanzia o la fanciullezza ed è responsabile di: ritardo nello sviluppo, debolezza muscolare, neuropatia periferica, disturbi motori, difficoltà di respiro e oftalmoplegia.

DEFICIT DI CITOCROMO C OSSIDASI

Il deficit di citocromo C ossidasi compare per effetto della mutazione di almeno 3 geni del DNA mitocondriale. Questi geni sono fondamentali per la corretta sintesi dell'enzima citocromo C ossidasi (o complesso IV), coinvolto nel processo di fosforilazione ossidativa.
Le manifestazioni tipiche del deficit di citocromo C ossidasi consistono in: disfunzioni dei muscoli scheletrici, disfunzioni cardiache, disfunzioni renali e disfunzioni epatiche.

OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA

L'oftalmoplegia esterna progressiva insorge per la mancanza di un sostanziale numero di nucleotidi del DNA mitocondriale (delezione)
Dal carattere progressivo (come si può intuire dal nome), questa patologia provoca una paralisi dei muscoli oculomotori, con conseguente ptosi e notevoli problemi visivi.

SINDROME DI PEARSON

La sindrome di Pearson compare a seguito di una cospicua delezione del DNA mitocondriale, in modo del tutto simile all'oftalmoplegia esterna progressiva e alla sindrome di Kearns-Sayre.
Le manifestazioni tipiche della sindrome di Pearson consistono in: anemia sideroblastica, disfunzioni del pancreas (per esempio diabete insulino-dipendente), deficit neurologici e disturbi muscolari.
In genere, la sindrome di Pearson causa la morte del soggetto colpito in giovane età. Raramente, infatti, chi è affetto da questa patologia raggiunge l'età adulta.

SINDROME MELAS

La sindrome MELAS, nota anche come encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi tipo ictus, insorge per effetto della mutazione di almeno 5 geni del DNA mitocondriale.
Questi geni concorrono alla sintesi della NADH ossido-reduttasi, o complesso I, e di alcuni tRNA.
La sindrome MELAS comporta la presenza di disturbi neurologici, disturbi muscolari, accumulo insolito di acido lattico nei tessuti (con tutti i sintomi che ne conseguono), problemi respiratori, perdita di controllo delle funzioni intestinali, stanchezza ricorrente, problemi renali, problemi cardiaci, diabete, epilessia e mancanza di coordinazione.

ALTRE PATOLOGIE

Secondo diversi studi scientifici, anche malattie, quali la sindrome del vomito ciclico, la retinite pigmentosa, l'atassia, il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer, vedrebbero un coinvolgimento del DNA mitocondriale e di alcune sue mutazioni.