Epigenetica

Generalità e Definizione

L'epigenetica si occupa dello studio di tutte quelle modificazioni ereditabili che portano a variazioni dell'espressione genica senza però alterare la sequenza del DNA, quindi senza provocare modificazioni nella sequenza dei nucleotidi che lo compongono.
EpigeneticaIn altre parole, l'epigenetica può essere definita come lo studio di quelle variazioni nell'espressione dei nostri geni, che non sono provocate da vere e proprie mutazioni genetiche, ma che possono essere trasmissibili.
Utilizzando un linguaggio più tecnico, invece, possiamo affermare che l'epigenetica studia tutte quelle modifiche e tutti quei cambiamenti che sono in grado di variare il fenotipo di un individuo, senza tuttavia alterarne il genotipo.
Il merito dell'aver coniato il termine "epigenetica" viene attribuito al biologo Conrad Hal Waddington che, nel 1942, la definì come "la branca della biologia che studia le interazioni causali fra i geni e il loro prodotto, e pone in essere il fenotipo".
Spiegata in questi termini, l'epigenetica può sembrare piuttosto complessa; per meglio comprenderne il concetto può essere utile aprire una piccola parentesi su com'è fatto il DNA e su come avviene la trascrizione dei geni in esso contenuti.

DNA e Trascrizione Genica

Il DNA è contenuto all'interno del nucleo cellulare. Possiede una struttura a doppia elica ed è costituito da unità ripetitive, chiamate nucleotidi.
La maggior parte del DNA contenuto all'interno delle nostre cellule è organizzato in particolari subunità chiamate nucleosomi.
I nucleosomi sono costituiti da una parte centrale (detta core) composta da proteine chiamate istoni attorno al quale il DNA si avvolge.
L'insieme del DNA e degli istoni costituisce la cosiddetta cromatina.
La trascrizione dei geni contenuti nel DNA dipende proprio dall'impacchettamento di quest'ultimo all'interno dei nucleosomi. Infatti, il processo di trascrizione genica è regolato dai fattori di trascrizione, particolari proteine che si legano a specifiche sequenze di regolazione presenti sul DNA e che sono in grado di attivare o reprimere - a seconda dei casi - specifici geni.
Un DNA con un basso livello d'impacchettamento, pertanto, permetterà ai fattori di trascrizione di accedere alle sequenze di regolazione. Al contrario, un DNA con un elevato livello d'impacchettamento non consentirà loro l'accesso.
Il livello d'impacchettamento è determinato dagli stessi istoni e dalle modifiche che possono essere effettuate nella loro struttura chimica.
Più nel dettaglio, l'acetilazione degli istoni (cioè l'aggiunta di un gruppo acetile in corrispondenza di particolari siti sugli amminoacidi che compongono queste proteine) fa sì che la cromatina assuma una conformazione "più rilassata" consentendo l'entrata dei fattori di trascrizione, quindi la trascrizione genica. Di contro, la deacetilazione rimuove i gruppi acetili, provocando l'addensamento della cromatina e bloccando così la trascrizione genica.

 

Meccanismi Epigenetici

Segnali Epigenetici

Alla luce di quanto finora detto, possiamo affermare che, se l'epigenetica studia le modificazioni in grado di cambiare il fenotipo, ma non il genotipo di un individuo, un segnale epigenetico è quella modificazione capace di alterare l'espressione di un determinato gene, pur senza alterarne la sequenza nucleotidica.
Di conseguenza, possiamo affermare che l'acetilazione degli istoni di cui abbiamo parlato nel paragrafo precedente può essere considerata come un segnale epigenetico; in altre parole, si tratta di una modifica epigenetica capace di influire sull'attività del gene (che può venire trascritto o meno) senza alterarne la struttura.
Un altro tipo di modificazione epigenetica è costituita dalla reazione di metilazione, sia del DNA, sia degli stessi istoni.
Ad esempio, la metilazione (ossia l'aggiunta di un gruppo metile) del DNA in corrispondenza di un sito promotore riduce la trascrizione del gene, la cui attivazione è regolata proprio da quello stesso sito promotore. Infatti, il sito promotore è una specifica sequenza di DNA che si trova a monte dei geni, il cui compito è quello di permettere l'inizio della trascrizione degli stessi. L'aggiunta di un gruppo metile in corrispondenza di tale sito provoca, pertanto, una sorta d'ingombro che ostacola la trascrizione genica.
Ancora, altri esempi di modificazioni epigenetiche attualmente conosciute sono la fosforilazione e l'ubiquitinazione.
Tutti questi processi che coinvolgono DNA e proteine istoniche (ma non solo) sono regolati da altre proteine che vengono sintetizzate in seguito alla trascrizione di altri geni, la cui attività può essere, a sua volta, alterata.


Ad ogni modo, la peculiarità più interessante di una modificazione epigenetica è che essa può avere luogo in risposta a stimoli ambientali esterni che riguardano, appunto, l'ambiente che ci circonda, il nostro stile di vita (compresa l'alimentazione) e il nostro stato di salute.
In un certo senso, una modificazione epigenetica può essere intesa come un cambiamento adattativo operato dalle cellule.
Tali cambiamenti possono essere fisiologici, come avviene nel caso dei neuroni che adottano meccanismi epigenetici per l'apprendimento e la memoria, ma possono anche essere patologici, come avviene, ad esempio, nel caso dei disturbi mentali o dei tumori.


Altre importanti caratteristiche delle modificazioni epigenetiche sono la reversibilità e l'ereditarietà. Infatti, tali modificazioni possono essere trasmesse da una cellula all'altra, benché possano comunque subire ulteriori cambiamenti nel tempo, sempre in risposta a stimoli esterni.
Infine, le modificazioni epigenetiche possono avvenire in diverse fasi della vita e non solo a livello embrionale (nel momento in cui le cellule si differenziano) come si credeva un tempo, bensì anche quando l'organismo è già sviluppato.

Aspetti Terapeutici

La scoperta dell'epigenetica e delle modificazioni epigenetiche può essere ampiamente sfruttata in ambito terapeutico per il potenziale trattamento di diversi tipi di patologie, fra cui quelle di tipo neoplastico (tumori).
Infatti, come accennato, le modificazioni epigenetiche possono essere anche di natura patologica; perciò, in questi casi, possono essere definite come delle vere e proprie anomalie.
I ricercatori hanno quindi ipotizzato che, se questi cambiamenti possono essere influenzati da stimoli esterni e possono manifestarsi e ulteriormente modificarsi durante tutta la vita dell'organismo, allora è possibile intervenire su di essi utilizzando specifiche molecole con l'intento di riportare la situazione in condizioni di normalità. Cosa, questa, che non è possibile fare (almeno non ancora) quando la causa della malattia risiede in una vera e propria mutazione genetica.
Per meglio comprendere questo concetto possiamo prendere come esempio l'uso che i ricercatori hanno fatto della conoscenza dell'epigenetica nel campo delle terapie antitumorali.

Epigenetica e Tumori

Com'è ben noto, le patologie neoplastiche hanno origine da mutazioni genetiche che portano alla formazione di cellule maligne, che si riproducono molto velocemente dando origine alla malattia.
Tuttavia, si è visto che - a parità di mutazioni genetiche - uno stesso tumore può svilupparsi in maniera diversa e in differenti forme da un individuo all'altro (ad esempio, in un individuo può insorgere una forma fulminante, mentre in un altro una forma cronica). I ricercatori ritengono che questo diverso modo di manifestarsi della patologia sia regolato proprio dai fenomeni che stanno alla base dell'epigenetica.
In particolare, si è osservato che in molte forme tumorali, i meccanismi epigenetici che portano all'insorgenza della malattia si basano proprio sulla metilazione e acetilazione del DNA e degli istoni (vedi il paragrafo "Segnali Epigenetici").
La ricerca in questo campo ha portato quindi alla sintesi di molecole tuttora in fase di sperimentazione che sono in grado di agire a livello di questi meccanismi epigenetici e di esercitare su di essi un certo controllo.
Naturalmente, non agendo direttamente sul DNA - quindi non agendo sulla mutazione genetica che provoca il tumore in sé - questi potenziali farmaci non sono risolutivi, ma potrebbero rallentare o arrestare la progressione della patologia neoplastica e, allo stesso tempo, potrebbero consentire una riduzione delle dosi di chemioterapici antitumorali somministrati, migliorando sensibilmente la qualità della vita del paziente, così come potrebbero allungarne la prospettiva di vita.
Ad ogni modo, i meccanismi dell'epigenetica non sono coinvolti solo nello sviluppo delle patologie tumorali e le conoscenze finora acquisite su di essa possono fornire nuovi e utili spunti per la sintesi di farmaci sempre più efficaci e specifici per il trattamento di malattie per le quali ancora non esistono terapie mirate.