Fenilchetonuria

Definizione di fenilchetonuria

La fenilchetonuria (P.K.U.) è una malattia metabolica ereditaria autosomica recessiva che colpisce 1 individuo ogni 10.000, indistintamente che si parli di razza bianca e nera, anche se pare manifestarsi più nell'omozigosi rispetto agli eterozigoti.

Appartentente al gruppo delle iperfenilalaninemie, la fenilchetonuria compromette significativamente il metabolismo della fenilalanina e in particolare la sua conversione in tirosina; la fenilchetonuria si riconosce dagli elevati livelli urinari di fenilalanina e di alcuni derivati (fenilpiruvato, fenilacetato, fenillattato e fenilacetilglutamina).

La complicanza più grave della fenilchetonuria è costituita dal ritardo mentale.

Fenilalanina, tirosina e derivati

La fenilalanina è un amminoacido essenziale e costituisce la maggior parte delle proteine alimentari; può essere convertita dall'enzima fenilalanina idrossilasi in tirosina (aggiungendo un gruppo idrossilico -OH). A sua volta, la tirosina è un amminoacido precursore per la sintesi di:

Fenilchetonuria

Meccanismo della fenilchetonuria (P.K.U.)

Come anticipato, nella fenilchetonuria, a causa di una o più (6 in tutto) mutazioni cromosomiche, l'espressione (quindi l'attività metabolica) della fenilalanina idrossilasi è pressoché nulla. Queste alterazioni possono essere di vario genere (dai cambiamenti “missense” ai difetti di “splicing” o anche “delezioni parziali") ma ciò che importa è che per questa inefficienza enzimatica i livelli di fenilalanina ematica (che normalmente sono di 1mg/100ml) nella fenilchetonuria DOMINANTE raggiungono facilmente quantità anche 50 volte superiori.
Funzionamento dell'enzima fenilalanina idrossilasi: Per produrre tirosina (+diidrobiopterina), la fenilalanina idrossilasi necessita  di: fenilalanina, ossigeno e tetraidrobiopterina (una pteridina ridotta che funge da coofattore); la reazione è anche reversibile e la diidrobiopterina può essere riconvertita (grazie all'enzima diidropterina reduttasi) in tetraidrobiopterina.

Complicanze

La fenilchetonuria può dare origine a complicanze più o meno severe in base alla gravità della manifestazione patologica e alla tempestività della diagnosi; essendo una patologia ereditaria, la fenilchetonuria si distingue in:

  • Dominante, quindi caratterizzata da inattività COMPLETA dell'enzima fenilalanina idrossilasi
  • Recessiva, nella quale risulta attivo solo il 30% del patrimonio enzimatico totale.

Le complicanze della fenilchetonuria sono imputabili, e direttamente proporzionali, all'accumulo metabolico di fenilalanina, dei suoi derivati e della ridotta sintesi di tirosina. Nella patologia, la fenilalanina in eccesso viene filtrata in maniera relativamente efficace dal rene che la riassorbe solo parzialmente eliminandola con le urine; tuttavia, la persistenza dei livelli di iper-fenilalaninemia determina una reazione metabolica di CONVERSIONE molecolare in acido fenilpiruvico e/o altri derivati più facili da drenare (fenilpiruvato, fenilacetato, fenillattato).
Ciò che complica la fenilchetonuria è la tossicità della fenilalanina, dell'acido fenilpiruvico e dei suoi derivati nei confronti del sistema nervoso centrale (SNC). Si tratta di molecole solubili nel liquido cerebrospinale, pertanto in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica; purtroppo, la loro presenza eccessiva in fase di sviluppo cerebrale determina inesorabilmente una forma di ritardo mentale.
NB. Le concentrazioni plasmatiche degli altri amminoacidi risultano blandamente ridotte, probabilmente a causa di feed-back nei confronti dell'assorbimento intestinale o del riassorbimento tubulare renale.
Il danno cerebrale, quale grave complicanza della fenilchetonuria, è causato dalla sottrazione degli altri amminoacidi essenziali nella proteosintesi, in particolare nella formazione dei poliribosomi, della mielina, della noradrenalina e serotonina. La fenilchetonuria - non  visibile subito dopo la nascita ma dopo qualche anno - se non trattata, necessita il ricovero del bambino e risulta competamente irreversibile.
La fenilchetonuria, in stadio avanzato, può anche essere ben visibile ad occhio nudo; le alte concentrazioni di fenilalanina, inibendo l'enzima tirosinasi, compromettono significativamente la sintesi della melanina riducendo la pigmentazione della pelle e dei capelli; inoltre, l'accumulo di fenilacetato nei capelli e nella pelle conferisce ai fenilchetonurici un forte e sgradevole “odore di topo”.

Diagnosi differenziale: fenilchetonuria classica e fenilchetonuria per deficit di enzima tetraidrobiopterina

La fenilchetonuria non possiede un singolo quadro patologico; esiste anche una forma di fenilchetonuria indotta dalla carenza di un altro enzima: la tetraidrobiopterina. Questi soggetti sono riconoscibili da quelli affetti da fenilchetonuria classica poiché, in seguito a carichi orali di tetraidrobiopterina, riducono drasticamente i livelli di fenilalanina plasmatica in brevissimo tempo.
Fortunatamente, oggi è possibile sottoporre il neonato ad una diagnosi precoce mediante l'analisi ematochimica al fine di limitare buona parte dei danni cognitivi.

Terapia della fenilchetonuria

Essendo provocata dall'accumulo di fenilalanina, acido fenilpiruvico ed altri derivati, la fenilchetonuria può essere controllata in maniera più o meno efficace attraverso la riduzione dell'introito nutrizionale di fenilalanina. In caso di positività, la fenilchetonuria necessita una restrizione dietetica quasi assoluta, nella quale vengono eliminati (o limitati drasticamente) tutti gli alimenti ad alto contenuto di proteine (nelle quali è presente anche la fenilalanina); tra questi ricordiamo:

Il fabbisogno proteico viene quindi coperto attraverso specifici integratori proteici ed amminoacidici privi di fenilalanina.


Bibliografia:

  • Concetti di genetica - W. S. Klug, C. A. Spencer – Pearson - Pag 375

Ultima modifica dell'articolo: 16/06/2016