Doping Genetico - IGF-1, Miostatina, Ormone della crescita, Test Antidoping

Geni correlati alla crescita e alla rigenerazione muscolare

La crescita e la rigenerazione del tessuto muscolare possono essere ottenute sia aumentando l'espressione di geni che hanno un'azione stimolante, come ad esempio il fattore di crescita insulino simile (IGF-1), sia inibendo geni che di solito agiscono come repressori dei processi di crescita, ad esempio la miostatina.


IGF-1 muscolare (mIGF-1):L'isoforma muscolare specifica del fattore di crescita insulino simile (mIGF-1) gioca un ruolo molto importante nella rigenerazione muscolare. Il gene IGF-1 ha il compito di riparare il muscolo, quando, durante l'esercizio, subisce microscopici traumi. MiostatinaLa proteina IGF-1, prodotta dal gene, provoca la crescita del muscolo stimolando lo sviluppo delle sue cellule staminali di riserva. La fibra si ripara e cresce, ritrovandosi con più miofibrille rispetto a prima della lesione. Il segnale di stop alla crescita viene dato da un'altra proteina, la miostatina. L'inserimento di un gene IGF-1 extra permetterebbe di aggirare il meccanismo di equilibrio, inducendo l'ipertrofia del muscolo e la crescita incontrollata delle fibre. Topi transgenici per mIGF-1 mostrano infatti un'ipertrofia selettiva della muscolatura del tronco e degli arti (23,3 % di massa muscolare in più) e un aumento della forza muscolare (14,4 % in più); inoltre, l'introduzione in modelli murini in vivo del gene mIGF-1 in arti danneggiati, risulta nel riparo del danno muscolare. Non sono noti però gli effetti collaterali che il trattamento con mIGF-1 potrebbe generare nel lungo termine.


Miostatina: La miostatina è una proteina scoperta nel 1997 durante studi sulla differenziazione e proliferazione cellulare. Per capire quale fosse la sua reale funzione, furono fatti accoppiare dei topi in cui era stato inibito il gene che codifica per la miostatina.
La prole omozigote (portatrice di entrambi i geni mutati) presentava uno sviluppo muscolare superiore rispetto ai topi eterozigoti (portatori di un solo gene mutato) e a quelli normali. La dimensione corporea era superiore del 30%, il muscolo si presentava ipertrofico ed il peso era 2 o 3 volte maggiore rispetto alle cavie naturali. Successivamente l'analisi istologica evidenziò un aumento sia della dimensione delle singole cellule muscolari (ipertrofia) sia del loro numero (iperplasia). Contemporaneamente si registrò una lieve diminuzione del tessuto adiposo, mentre fertilità e durata della vita rimasero pressoché invariate.
Nel 2004, studiando un bambino tedesco di 5 anni che presentava uno sviluppo abnorme della forza e della massa muscolare, venne identificata per la prima volta nell'uomo la presenza di una mutazione nel gene che codifica per la miostatina. L'influenza sull'espressione fenotipica era identica a quella osservata nei topi da laboratorio e nelle razze bovine studiate, tanto che la forza muscolare del bambino era simile se non addirittura superiore a quella di un adulto. Aspetto molto interessante è che la madre del bambino, dalla quale ha ereditato uno dei due alleli mutati, era una sprinter professionista e che alcuni dei suoi antenati sono ricordati proprio per la loro forza straordinaria.
La miostatina è una proteina che interagisce dunque con lo sviluppo muscolare, inibendolo; è prodotta soprattutto dalle cellule del muscolo scheletrico e la sua azione viene regolata dalla presenza di un inibitore chiamato follistatina. Più è alto il livello di follistatina, più bassi saranno i livelli di miostatina, quindi maggiore sarà lo sviluppo muscolare. Sembra che la follistatina sia in grado di interagire con le cellule satellite stimolando la proliferazione di nuove cellule muscolari (iperplasia). Normalmente l'aumento della massa muscolare è dovuto al solo aumento della dimensione delle cellule (ipertrofia), mentre una lieve iperplasia potrebbe verificarsi solo in casi particolari (lesioni muscolari).
Recentemente ha suscitato particolare interesse l'approccio di inibizione della miostatina nella cura di patologie distrofiche muscolari in modelli animali; sono state effettuate sia iniezioni intraperitoneali di un inibitore della miostatina, sia delezioni specifiche del gene della miostatina, ottenendo un miglioramento della patologia distrofica muscolare. La ricerca attuale si sta concentrando sullo studio e sullo sviluppo di queste potenzialità, ma vi sono ancora molte ipotesi e poche certezze. Gli studi sul ruolo della miostatina nell'organismo umano sono pochi, spesso discordanti, e ancora in attesa di conferma. La crescita muscolare è infatti il risultato di un sottile equilibrio tra fattori anabolici e catabolici e non basta un singolo ormone, un gene o una particolare sostanza per influenzarla in maniera significativa. A conferma di ciò, in letteratura vi sono degli studi che evidenziano come non vi siano importanti differenze nella quantità di massa muscolare tra soggetti normali e altri con deficit di miostatina.


Ormone della crescita (somatotropina - GH): Il GH o ormone somatotropo è una proteina (un peptide lineare composto da 191 aminoacidi) prodotta dalle cellule somatotrope dell'ipofisi anteriore. Ha secrezione pulsatile, con picchi più frequenti e più ampi nelle prime ore di sonno.
L'attività sportiva rappresenta un forte stimolo per la secrezione dell'ormone della crescita. Durante esercizi di lunga durata il picco secretorio si osserva tra il 25° ed il 60° minuto, mentre in caso di sforzi anaerobici tale picco si registra tra la fine del 5° ed il 15° minuto di recupero.
A parità di sforzo fisico la secrezione di GH risulta maggiore:

  • nelle donne rispetto agli uomini
  • nei giovani rispetto ai soggetti anziani
  • nei sedentari rispetto a quelli allenati

La secrezione di GH nel corso di esercizio fisico è influenzata da:

  • INTENSITA'

Una risposta significativa del GH all'esercizio fisico è osservata già per esercizi di bassa intensità (50% del VO2max) e diventa massima intorno alla Soglia anaerobica (70% del VO2max). Un ulteriore aumento di intensità non provoca alcun significativo incremento del picco secretorio. La maggior risposta del GH all'impegno fisico è osservata nel corso di esercizi con grande richiesta sulla glicolisi anaerobica e con massiccia produzione di lattato (es. body building). La secrezione GH è inversamente proporzionale al periodo di recupero e direttamente proporzionale alla durata dell'esercizio.

  • ALLENAMENTO

La risposta del GH all'esercizio fisico è inversamente correlata al grado di allenamento. A parità di intensità di esercizio, un soggetto allenato produce molto meno GH di un soggetto decondizionato, poiché la lattIcidemia (quota di lattato in circolo) è minore.
Gli effetti del GH sono in parte diretti, come ad esempio l'effetto diabetogeno e lipolitico, ed in parte mediati da fattori insulino simili: Insulin Growth Factor (IGF-1, IGF-2).

  • TEMPERATURA

La risposta nella secrezione di GH al cambiamento di temperatura ambientale è direttamente proporzionale al diminuire della temperatura stessa.

L'asse GH-IGF agisce fisiologicamente sul metabolismo glicidico, determinando iperglicemia; sul metabolismo protidico, aumentando la captazione cellulare di amminoacidi ed accelerando trascrizione e traduzione di mRNA, favorendo quindi l'anabolismo proteico e lo sviluppo delle masse muscolari; infine agisce anche sul metabolismo lipidico, determinando lipolisi con aumento degli acidi grassi liberi e dei corpi chetonici.
Gli effetti collaterali associati a somministrazione di elevate quantità di GH sono moltissimi: miopatia, neuropatie periferiche, ritenzione di fluidi, edemi, sindrome del tunnel carpale, artralgie, parestesie, ginecomastia, ipertensione intracranica benigna con papilledema e cefalea, pancreatite acuta, intolleranza al glucosio, aumenti plasmatici del colesterolo e dei trigliceridi, malattie arterio-coronariche, cardiomegalia e cardiomiopatia. Gli effetti muscoloscheletrici e cardiaci associati alla somministrazione di GH possono essere irreversibili, spesso anche dopo la sospensione dell'ormone. Inoltre è importante ricordare che il da GH può indurre la formazione di neoplasie soprattutto a livello di colon, cute e sangue.

Strategie per la rilevazione del doping genetico

L'inserimento del doping genetico da parte dell' Agenzia Mondiale Antidoping (AMA) nella lista delle sostanze e dei metodi proibiti è stato seguito dalla difficoltà di sviluppare dei metodi per la rilevazione dello stesso, in quanto sia il transgene che la proteina espressa sarebbero stati con tutta probabilità indistinguibili dai loro omologhi endogeni.
Il campione ideale per la rilevazione di doping genetico dovrebbe essere facilmente accessibile con prelievi che non utilizzano un approccio invasivo; inoltre la rilevazione dovrebbe riflettere non solo la situazione al momento del prelievo, ma anche quella di un periodo di tempo precedente lo stesso. I liquidi corporei (sangue, urina e saliva) soddisfano il primo punto, di conseguenza la metodologia sviluppata dovrebbe applicarsi almeno ad uno di questi campioni. I metodi di rilevazione dovrebbero essere specifici, sensibili, abbastanza veloci, potenzialmente convenienti e dovrebbero permettere un'analisi su larga scala.
Le implicazioni legali connesse all'uso di qualsiasi metodo che permetta il monitoraggio del doping sugli atleti sono tali per cui, dove possibile, un metodo diretto che identifica inequivocabilmente l'agente dopante si preferirà sempre a un metodo indiretto, che misura il cambiamento avvenuto nelle cellule, nei tessuti o nell'intero organismo a causa del doping. Riguardo al doping genetico, la rilevazione del transgene, della proteina transgenica o del vettore stesso costituirebbe un approccio diretto, ma l'opportunità di utilizzare tale tipo di approccio è minima, come nel caso di rilevazione di ormoni peptidici vietati quali l'eritropoietina e la somatotropina. L'approccio indiretto (passaporto biologico) fornisce invece una certa affidabilità nel risultato dei test, basato su un modello statistico, quindi maggiormente aperto ad un controllo legale. Inoltre, non si è ancora raggiunto un accordo tra le figure importanti della comunità sportiva in riguardo ad un livello accettabile di affidabilità.


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Bibliografia:

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  • Effect of vanadium on regional brain glucose utilization in rats - Marfaing-Jallat P, Penicaud L.[Physiol Behav. 1993 Aug; 54(2):407-9]
  • Inhibition of gluconeogenesis by vanadium and metformin in kidney-cortex tubules isolated from control and diabetic rabbits - Kiersztan A et al. - [Biochem Pharmacol. 2002 Apr 1; 63(7):1371-82].


Ultima modifica dell'articolo: 31/12/2015