Zyvoxid - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Linezolid

Zyvoxid 600 mg compresse rivestite con film per l’uso negli adulti

I foglietti illustrativi di Zyvoxid sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Zyvoxid? A cosa serve?

Zyvoxid è un antibiotico della classe degli ossazolidinoni, che agisce bloccando la crescita di determinati batteri (germi) che causano le infezioni. E' usato per curare la polmonite e alcune infezioni della pelle o sotto la pelle. Il medico deciderà se Zyvoxid è adatto per trattare il suo tipo di infezione.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Zyvoxid?

Non prenda Zyvoxid

  • se è allergico al linezolid o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6);
  • se prende o ha preso nel corso delle ultime 2 settimane uno qualunque dei medicinali chiamati inibitori delle monoaminossidasi (IMAO, per esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide). Sono medicinali generalmente usati per trattare la depressione o il morbo di Parkinson;
  • se allatta. Zyvoxid passa nel latte materno e può avere effetti sul bambino.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Zyvoxid?

Si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere prima di prendere Zyvoxid.

Zyvoxid può non essere adatto a lei se risponde di si ad una delle domande seguenti. In tal caso informi il medico, che dovrà controllarle lo stato generale di salute e la pressione del sangue prima e durante il trattamento, o che può decidere che una terapia alternativa è migliore per lei.

Chieda al medico se ha dei dubbi che queste categorie possano applicarsi a lei.

Faccia particolare attenzione con Zyvoxid Informi il medico prima di prendere questo medicinale se:

Informi il medico immediatamente se durante il trattamento soffre di:

  • disturbi della vista come visione offuscata, alterazioni della visione dei colori, difficoltà a vedere i particolari, o se il campo visivo si restringe.
  • perdita di sensibilità nelle braccia o nelle gambe oppure sensazione di formicolio o pizzicore nelle braccia o nelle gambe.
  • durante il periodo in cui prende gli antibiotici, o dopo che ha terminato la terapia con gli antibiotici, incluso Zyvoxid, può sviluppare diarrea. Se la diarrea diventa grave o persistente o se nota che le feci contengono sangue o muco, deve smettere immediatamente di prendere Zyvoxid e deve consultare il medico. In queste condizioni, non deve assumere medicinali che fermano o rallentano i movimenti intestinali.
  • nausea o vomito ricorrente, dolore addominale o respiro rapido.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Zyvoxid?

C'è il rischio che Zyvoxid possa talvolta interagire con altri medicinali provocando effetti indesiderati come alterazioni della pressione, della temperatura o della frequenza cardiaca.

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale.

Informi il medico se sta assumendo o se ha assunto nel corso delle ultime 2 settimane i seguenti medicinali, poiché Zyvoxid non deve essere assunto se sta già prendendo questi medicinali o se li ha presi recentemente (vedere anche il paragrafo 2 soprastante "Non prenda Zyvoxid").

  • inibitori delle monoaminossidasi (IMAO, per esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide). Sono medicinali generalmente usati per trattare la depressione o il morbo di Parkinson.

Informi il medico anche se sta prendendo i medicinali seguenti. Il medico potrà decidere di somministrarle Zyvoxid comunque, ma dovrà controllarle lo stato generale di salute e la pressione prima e durante il trattamento. In altri casi, il medico può decidere che un altro trattamento è migliore per lei.

  • Decongestionanti, preparati contro il raffreddore o l'influenza che contengono pseudoefedrina o fenilpropanolamina.
  • Alcuni medicinali usati nel trattamento dell'asma come salbutamolo, terbutalina, fenoterolo.
  • Alcuni antidepressivi come i triciclici o come gli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina). Ce ne sono molti, tra cui amitriptilina, citalopram, clomipramina, dosulepina, doxepina, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, lofepramina, paroxetina, sertralina.
  • Medicinali usati per il trattamento dell'emicrania come sumatriptan e zolmitriptan.
  • Medicinali usati per il trattamento delle reazioni allergiche gravi e improvvise come l'adrenalina (epinefrina).
  • Medicinali che innalzano la pressione del sangue, come la noradrenalina (norepinefrina), dopamina e dobutamina.
  • Medicinali usati nel trattamento del dolore da moderato a grave, come la petidina
  • Medicinali usati nel trattamento dei disturbi d'ansia, come il buspirone
  • Medicinali che bloccano la coagulazione del sangue, come il warfarin.

Informi il medico, il farmacista o l'infermiere se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

Zyvoxid con cibi, bevande e alcol

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza, allattamento e fertilità

L'effetto di Zyvoxid sulle donne in gravidanza non è conosciuto. Pertanto, il medicinale non deve essere assunto in gravidanza a meno che non sia espressamente indicato dal medico. Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Mentre assume Zyvoxid non deve allattare, perché il medicinale passa nel latte materno e può avere effetto sul bambino.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Zyvoxid può provocare dei leggeri capogiri o causare problemi alla vista. In questo caso, non guidi veicoli e non usi macchinari. Ricordi che se non si sente bene la sua capacità di guidare veicoli e di azionare macchinari può risultare compromessa.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Zyvoxid: Posologia

Adulti

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente quanto riportato in questo foglio o le istruzioni del medico, del farmacista o dell'infermiere.

Se ha dubbi consulti il medico, il farmacista o l'infermiere.

La dose raccomandata è una compressa rivestita con film (linezolid 600 mg) due volte al giorno (ogni 12 ore). Inghiottisca la compressa rivestita con film intera con un po' d'acqua.

Se è in dialisi renale, deve prendere Zyvoxid dopo la dialisi.

Un ciclo di trattamento dura generalmente da 10 a 14 giorni, ma può durare fino a 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia di questo medicinale per periodi superiori ai 28 giorni non sono state accertate. Sarà il medico a decidere quanto tempo deve durare il trattamento.

Mentre assume Zyvoxid, il medico deve effettuare regolarmente delle analisi del sangue per controllare il numero delle cellule del sangue.

Se prende Zyvoxid per un periodo superiore a 28 giorni, il medico deve controllarle la vista.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Zyvoxid non è normalmente utilizzato per trattare bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni).

Se dimentica di prendere Zyvoxid

Prenda la compressa dimenticata appena se ne ricorda. Prenda la compressa rivestita con film successiva 12 ore dopo e continui a prendere le compresse rivestite con film ogni 12 ore. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa rivestita con film.

Se interrompe il trattamento con Zyvoxid

Se il medico non le indica espressamente di interrompere il trattamento, è importante continuare a predere Zyvoxid.

Se interrompe il trattamento e ricompaiono i sintomi originali, informi immediatamente il medico o il farmacista.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Zyvoxid

Se prende più Zyvoxid di quanto deve informi immediatamente il medico o il farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Zyvoxid?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Informi immediatamente il medico, l'infermiere o il farmacista se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi effetti indesiderati durante il trattamento con Zyvoxid:

  • reazioni cutanee come pelle arrossata e dolorosa e desquamazione (dermatite), eruzione, prurito o gonfiore, specialmente sul viso e sul collo. Possono essere i segni di una reazione allergica e può essere necessario interrompere il trattamento con Zyvoxid.
  • disturbi della vista come visione offuscata, alterazioni della visione dei colori, difficoltà a vedere i particolari, o se il campo visivo si restringe.
  • diarrea grave contenente sangue e/o muco (colite associata ad antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa), che in casi rari può causare complicazioni che possono mettere in pericolo di vita.
  • nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale o respiro rapido.
  • con Zyvoxid sono stati segnalati attacchi epilettici o convulsioni. Se compaiono agitazione, confusione, delirio, rigidità, tremore, mancanza di coordinazione e convulsioni mentre sta assumendo anche dei farmaci antidepressivi chiamati SSRI (vedere paragrafo 2), deve informare il medico.

Intorpidimento, sensazione di formicolio o visione offuscata sono stati segnalati da pazienti ai quali Zyvoxid è stato somministrato per più di 28 giorni. Se ha dei problemi alla vista consulti il medico il prima possible.

Altri effetti indesiderati comprendono:

Comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10):

  • Infezioni micotiche, specialmente candidosi vaginale o orale
  • Mal di testa
  • Sapore metallico nella bocca
  • Diarrea, nausea o vomito
  • Alterazioni di alcuni risultati delle analisi del sangue, compresi i valori per controllare funzionalità dei reni o del fegato o i livelli di zucchero nel sangue • Sanguinamenti o lividi inspiegabili, probabilmente dovuti a variazioni del numero di alcune cellule del sangue che possono influire sulla coagulazione o portare all'anemia
  • Difficoltà a prendere sonno
  • Aumento della pressione del sangue
  • Anemia (pochi globuli rossi)
  • Alterazioni del numero di alcune cellule del sangue che possono influire sulla capacità di combattere le infezioni
  • Eruzione cutanea
  • Prurito
  • Capogiri
  • Dolore addominale localizzato o generale
  • Costipazione
  • Indigestione
  • Dolore localizzato
  • Febbre

Non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100):

Rari (possono interessare fino a 1 persona su 1.000)

Sono stati inoltre segnalati i seguenti effetti indesiderati (frequenza non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

  • Sindrome serotoninergica (i cui sintomi comprendono accelerazione della frequenza cardiaca, confusione, eccesso di sudorazione, allucinazioni, movimenti involontari, brividi e tremori)
  • Acidosi lattica (i cui sintomi comprendono nausea e vomito ricorrente, dolore addominale, respiro rapido)
  • Malattie della pelle gravi
  • Anemia sideroblastica (un tipo di anemia [pochi globuli rossi])
  • Alopecia (perdita di capelli)
  • Alterazioni della visione dei colori o difficoltà nella visione dei dettagli
  • Riduzione del numero di cellule del sangue
  • Debolezza e/o alterazioni sensoriali

Segnalazione degli effetti indesiderati

Semanifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione o sul blister dopo "SCAD". La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese. Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Zyvoxid

  • Il principio attivo di questo medicinale si chiama linezolid. Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di linezolid
  • Gli altri componenti sono amido di mais (derivato del mais), cellulosa microcristallina (E 460), idrossipropilcellulosa (E463), carbossimetilamido sodico (tipo A), e magnesio stearato (E 572). Il film di rivestimento contieneopadry, bianco, YS-1-18202-A8(e) composto da: ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), macrogol 400, e cera carnauba (E 903).

Descrizione dell'aspetto di Zyvoxid e contenuto della confezione

Zyvoxid 600 mg compresse rivestite con film sono compresse ovoidali, bianche, con la scritta " ZYV" incisa su un lato e "600" sull'altro.

Zyvoxid compresse rivestite con film è disponibile in blister da 10 compresse confezionati in un astuccio. Ogni astuccio contiene 10, 20, 30, 50, 60 o 100 compresse rivestite con film. È disponibile anche in flacone HDPE di colore bianco con tappo a vite in polipropilene contenente 10, 14, 20, 24, 30, 50, 60 o 100 (solo per uso ospedaliero) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siamo commercializzate.



Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.


Ulteriori informazioni su Zyvoxid sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ZYVOXID

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Soluzione per infusione: 1 ml contiene 2 mg di linezolid. Le sacche per infusione da 300 ml contengono 600 mg di linezolid.

Eccipienti con effetti noti: ogni 300 ml contengono 13,7 g di glucosio e 114 mg di sodio.

Compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 600 mg di linezolid

Granulato per sospensione orale: dopo ricostituzione con 123 ml di acqua, ogni 5 ml contengono 100 mg di linezolid

Eccipienti con effetti noti: ogni 5 ml di sospensione contiene anche 1052,9 mg di saccarosio, 500 mg di mannitolo (E421), 35,0 mg di aspartame (E951), 8,5 mg di sodio, 12 mg di fruttosio, 36 mg di sorbitolo (E420).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Soluzione per infusione

Soluzione isotonica, limpida, da incolore a gialla.

Compresse rivestite con film

Compresse ovoidali, bianche, con inciso " ZYV" su un lato e "600" sull'altro.

Granulato per sospensione orale

Granulato bianco o leggermente giallo, aromatizzato all'arancio.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Polmonite nosocomiale.

Polmonite acquisita in comunità.

Zyvoxid è indicato negli adulti per il trattamento delle polmoniti acquisite in comunità e delle polmoniti nosocomiali quando si sospetta o si ha la certezza che siano causate da batteri Gram-positivi sensibili. Si devono prendere in considerazione i risultati dei test microbiologici o le informazioni sulla prevalenza della resistenza agli agenti batterici dei batteri Gram-positivi per determinare l'appropriatezza del trattamento con Zyvoxid (vedere paragrafo 5.1 per gli organismi appropriati).

Linezolid non è attivo nelle infezioni causate da patogeni Gram-negativi. Nel caso in cui si accerti o si sospetti la presenza di patogeni Gram-negativi, deve essere contemporaneamente avviata una terapia specifica per questi microrganismi.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (vedere paragrafo 4.4).

Zyvoxid è indicato negli adulti per il trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli solo quando il test microbiologico ha accertato che l'infezione è causata da batteri Gram-positivi sensibili.

Linezolid non è attivo nelle infezioni causate da patogeni Gram-negativi.

Linezolid deve essere utilizzato nei pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, quando si sospetta o si ha la certezza che siano causate da coinfezioni con patogeni Gram-negativi, solo quando non sono disponibili altre alternative terapeutiche (vedere paragrafo 4.4). In queste circostanze deve essere contemporaneamente iniziato un trattamento contro i patogeni Gram-negativi.

Il trattamento con linezolid deve essere iniziato solamente in ambito ospedaliero e dopo consultazione con uno specialista qualificato, come un microbiologo o un infettivologo.

Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sul corretto utilizzo degli agenti antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Zyvoxid soluzione per infusione, compresse rivestite con film o sospensione orale può essere utilizzato come terapia iniziale. I pazienti che iniziano il trattamento con la formulazione parenterale possono successivamente passare alle formulazioni orali se clinicamente appropriato. In tali circostanze non è richiesta alcuna modifica della dose poiché la biodisponibilità per via orale di linezolid è di circa il 100%.

Dosaggio consigliato e durata del trattamento negli adulti :

la durata del trattamento dipende dal patogeno, dalla sede dell'infezione e dalla sua gravità, nonché dalla risposta clinica del paziente.

Le seguenti raccomandazioni sulla durata della terapia riflettono quelle adottate negli studi clinici. Regimi di trattamento più brevi possono essere adatti per alcuni tipi di infezione ma non sono stati valutati negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia di linezolid somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state accertate (vedere paragrafo 4.4).

Non è richiesto alcun incremento di dosaggio né aumento della durata del trattamento per infezioni associate a batteriemia concomitante.

Il dosaggio raccomandato per la soluzione per infusione e per le compresse o il granulato per sospensione orale è identico ed è il seguente:

Infezioni Dosaggio Durata del trattamento
Polmonite nosocomiale 600 mg due volte al giorno 10-14 giorni consecutivi
Polmonite acquisita in comunità
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli 600 mg due volte al giorno

Popolazione pediatrica :

Non sono disponibili sufficienti dati sulla sicurezza e sull'efficacia di linezolid nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) per stabilire raccomandazioni sul dosaggio (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, l'uso di linezolid in questa fascia di età non è raccomandato.

Pazienti anziani :

Non è richiesta alcuna modifica della dose.

Pazienti con insufficienza renale :

Non è richiesta alcuna modifica della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con insufficienza renale grave (cioè Clearance della creatinina < 30 ml/min) :

non è richiesta alcuna modifica della dose. Poiché il significato clinico dell'esposizione più elevata (fino a 10 volte) ai due principali metaboliti di linezolid nei pazienti con insufficienza renale grave non è nota, linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela in questi pazienti e solo quando il beneficio previsto è considerato superiore al rischio teorico.

Poiché circa il 30% di una dose di linezolid viene rimosso in 3 ore di emodialisi, il linezolid deve essere somministrato dopo la dialisi nei pazienti sottoposti a tale trattamento. I metaboliti principali di linezolid vengono eliminati in una certa misura dalla emodialisi, ma le concentrazioni di questi metaboliti rimangono ancora sostanzialmente più elevate dopo dialisi rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata.

Il linezolid deve, pertanto, essere utilizzato con particolare cautela in pazienti con insufficienza renale grave sottoposti a dialisi, e solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico.

Finora non esistono dati sulla somministrazione di linezolid in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o a trattamenti alternativi per l'insufficienza renale (diversi dall'emodialisi).

Pazienti con insufficienza epatica :

Non è richiesta alcuna modifica della dose.

Poiché i dati clinici sono limitati, si raccomanda l'uso di linezolid in tali pazienti solo quando il beneficio previsto è considerato superiore al rischio teorico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Modo di somministrazione:

Il dosaggio raccomandato di linezolid deve essere somministrato per via endovenosa o orale due volte al giorno.

Soluzione per infusione

Via di somministrazione: uso endovenoso.

La soluzione per infusione deve essere somministrata in un periodo di tempo da 30 a 120 minuti.

Compresse

Via di somministrazione: uso orale

Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo.

Granulato per sospensione orale:

Via di somministrazione: uso orale

La sospensione orale può essere assunta con o senza cibo.

Una dose di 600 mg corrisponde a 30 ml di sospensione ricostituita

(cioè 6 cucchiai pieni da 5 ml)

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al linezolid o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il linezolid non deve essere utilizzato in pazienti in trattamento con medicinali che inibiscono le monoamino-ossidasi A o B (per es., fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o entro due settimane dall'assunzione di tali medicinali.

Il linezolid non deve essere somministrato a pazienti che presentano le seguenti condizioni cliniche o che assumono i seguenti tipi di medicinali concomitanti se non sono disponibili strutture per una stretta osservazione del paziente e per il monitoraggio della pressione arteriosa:

• Pazienti con ipertensione incontrollata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbi schizoaffettivi, stati confusionali acuti.

• Pazienti che assumono i seguenti medicinali: inibitori del re-uptake della serotonina (vedere paragrafo 4.4), antidepressivi triciclici, agonisti per il recettore 5HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici ad azione diretta o indiretta (tra cui broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina e fenilpropanolamina), sostanze vasopressorie (ad esempio adrenalina, noradrenalina), sostanze dopaminergiche (ad esempio dopamina, dobutamina), petidina o buspirone.

I dati nell'animale suggeriscono che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte, pertanto l'allattamento al seno deve essere interrotto prima o durante la somministrazione (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con linezolid sono stati segnalati casi di mielosoppressione (comprendente anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia). Nei casi ad esito noto, è stato osservato che i parametri ematologici alterati erano risaliti verso i valori precedenti il trattamento, una volta che il linezolid era stato sospeso. Il rischio di questi effetti sembra essere correlato alla durata del trattamento. I pazienti anziani in trattamento con linezolid possono correre un rischio maggiore di presentare discrasie ematiche rispetto ai pazienti più giovani. La trombocitopenia può verificarsi più comunemente nei pazienti con insufficienza renale grave, in dialisi oppure no. Si raccomanda, pertanto, un accurato monitoraggio della conta degli elementi del sangue nei pazienti con pre-esistente anemia, granulocitopenia o trombocitopenia; nei pazienti che ricevono concomitanti medicamenti che possono diminuire i livelli di emoglobina, deprimere la conta degli elementi del sangue o esercitare effetti avversi sulla conta o sulla funzione delle piastrine; nei pazienti con insufficienza renale grave; nei pazienti in terapia con linezolid da più di 10 - 14 giorni. In tali pazienti, il linezolid deve essere somministrato soltanto quando sia possibile un accurato monitoraggio dei livelli di emoglobina o sia possibile effettuare la conta degli elementi del sangue e delle piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si dovesse manifestare significativa mielosoppressione, si deve interrompere la somministrazione, tranne nel caso che la continuazione della terapia sia considerata assolutamente necessaria; in tale evenienza devono essere intrapresi un monitoraggio intensivo della conta degli elementi del sangue ed adeguate misure di trattamento.

Si raccomanda, inoltre, il monitoraggio completo, settimanale, della conta degli elementi del sangue (comprendente anche i livelli di emoglobina, le piastrine e il conteggio totale e differenziato dei leucociti) nei pazienti che ricevono linezolid, indipendentemente dai valori basali.

Nel corso di studi per uso compassionevole, è stata segnalata una maggiore incidenza di casi di anemia grave nei pazienti trattati con linezolid per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni. In questi pazienti la necessità di una trasfusione ematica è stata più frequente. Casi di anemia con necessità di trasfusione sono stati segnalati anche nell'esperienza dopo la commercializzazione, con un'incidenza maggiore nei pazienti sottoposti a terapia con linezolid per periodi superiori a 28 giorni.

Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di anemia sideroblastica. Nei casi in cui era noto il tempo d'insorgenza, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il trattamento con linezolid da più di 28 giorni. La maggior parte dei pazienti ha mostrato ripresa totale o parziale dopo la sospensione della terapia con linezolid, con o senza trattamento dell'anemia.

Squilibrio del tasso di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche da batteri Gram positivi correlate al catetere

In uno studio clinico condotto in aperto su pazienti gravi con infezioni da catetere intravascolare è stato osservato un tasso di mortalità più elevato nei pazienti trattati con linezolid rispetto a quanto riscontrato con vancomicina, dicloxacillina o oxacillina [78/363 (21,5%) versus 58/363 (16,0%)]. Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stato il livello di gravità dell'infezione da Gram-positivi al basale. La mortalità era simile nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da batteri Gram-positivi (odds ratio 0,96; intervallo di confidenza 95%: 0,58-1,59), ma era significativamente superiore (p=0,0162) nel gruppo di trattamento con linezolid nei pazienti che presentavano qualsiasi altro patogeno o nessun patogeno al basale (odds ratio 2,48; intervallo di confidenza 95%: 1,38-4,46). La differenza maggiore si è verificata nel corso del trattamento ed entro 7 giorni dall'interruzione della terapia. Un numero maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento con linezolid ha contratto infezioni da patogeni Gram-negativi nel corso dello studio e i pazienti sono deceduti per infezioni da patogeni Gram-negativi e infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, linezolid deve essere utilizzato nei pazienti con infezioni concomitanti da patogeni Gram-negativi, accertate o presunte, solo quando non sono disponibili altre alternative terapeutiche (vedere paragrafo 4.1). In queste circostanze deve essere contemporaneamente iniziato un trattamento contro i patogeni Gram-negativi.

Diarrea e colite associate agli antibiotici

La comparsa di colite pseudomembranosa è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici, linezolid incluso. E' quindi importante tenere in considerazione tale diagnosi nei pazienti che manifestano diarrea dopo la somministrazione di qualsiasi agente antibatterico.

Nel caso di accertata o sospetta colite associata alla somministrazione di antibiotici, può essere raccomandabile interrompere il trattamento con linezolid. Pertanto dovrà essere istituito un trattamento appropriato.

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui il linezolid, sono state segnalate diarrea associata ad antibiotici e colite associata ad antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea associata a Clostridium difficile, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. E' quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con linezolid. Se si sospetta o se viene confermata diarrea associata ad antibiotici o colite associata ad antibiotici, si deve interrompere il trattamento in corso con gli antibatterici, compreso il linezolid, e instaurare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. In questa situazione gli antiperistaltici sono controindicati.

Acidosi lattica

Con l'uso di linezolid sono stati segnalati casi di acidosi lattica. I pazienti che durante la terapia con linezolid sviluppano segni e sintomi di acidosi metabolica - tra cui nausea o vomito ricorrenti, dolori addominali, un basso livello di bicarbonato o iperventilazione - devono ricevere cure mediche immediate. Se si verifica acidosi lattica, bisogna valutare i vantaggi della prosecuzione della terapia con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi della proteina mitocondriale. Conseguentemente a tale inibizione, possono verificarsi eventi avversi quali acidosi lattica, anemia e neuropatia (ottica e periferica); questi eventi sono più comuni quando il medicinale è usato per più di 28 giorni.

Sindrome serotoninergica

Sono state riportate segnalazioni spontanee di sindrome serotoninergica associata alla somministrazione concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici, compresi gli antidepressivi appartenenti alla classe degli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI). La somministrazione concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3), ad eccezione dei casi in cui la somministrazione concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici è essenziale. In tali casi i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per gli eventuali segni e sintomi della sindrome serotoninergica, quali alterazioni della funzionalità cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e mancanza di coordinazione. In presenza di questi segni e sintomi, il medico deve valutare l'interruzione di uno o di entrambi i trattamenti concomitanti; se si interrompe il medicinale serotoninergico, si possono verificare i sintomi da sospensione.

Neuropatia periferica e ottica

Nei pazienti in terapia con linezolid sono state riportate neuropatia periferica, nonché neuropatia ottica e neurite ottica, che talvolta progrediscono a perdita della vista. Questi casi si sono verificati principalmente in pazienti trattati per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni.

Tutti i pazienti devono essere avvisati di segnalare i sintomi di alterazioni visive, come modifiche dell'acuità visiva, alterazioni della visione dei colori, offuscamento della vista o difetti del campo visivo. In questi casi si raccomanda un esame tempestivo e, se necessario, di far riferimento ad un oculista. Nei casi di assunzione di linezolid per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni, si devono effettuare controlli regolari della funzionalità visiva in tutti i pazienti.

Nel caso di insorgenza di neuropatia periferica o ottica, il proseguimento della terapia con linezolid in questi pazienti deve essere valutato considerando i potenziali rischi.

Il rischio di neuropatie può aumentare quando linezolid è usato in pazienti che assumono in concomitanza o che hanno assunto recentemente medicinali antimicobatterici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni

In pazienti in trattamento con Zyvoxid sono stati segnalati casi di convulsioni. Nella maggior parte dei casi è stata segnalata un'anamnesi positiva di convulsioni o fattori di rischio per le convulsioni. In presenza di anamnesi positiva di convulsioni, si deve consigliare ai pazienti di informare il proprio medico curante.

Inibitori delle monoamino-ossidasi

Il linezolid è un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-ossidasi (MAOI); alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica non esercita, tuttavia, un effetto antidepressivo. Sono disponibili dati molto limitati sia dagli studi d'interazione farmacologica che sulla sicurezza del linezolid somministrato a pazienti con condizioni cliniche preesistenti e/o sottoposti a terapie farmacologiche concomitanti che possono comportare loro un rischio a causa della inibizione delle MAO. L'impiego del linezolid non è quindi raccomandato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e monitoraggio del paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Si deve consigliare ai pazienti di non assumere grandi quantità di alimenti ricchi in tiramina (vedere paragrafo 4.5).

Sovrainfezioni

Gli studi clinici non hanno valutato gli effetti esercitati dalla terapia con linezolid sulla flora normale.

L'uso di antibiotici può talvolta causare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Per esempio, circa il 3% dei pazienti trattati con la dose consigliata di linezolid ha manifestato la comparsa di candidiasi farmaco-correlata durante gli studi clinici. Qualora si manifestasse una sovrainfezione durante la terapia si dovranno adottare le misure appropriate.

Popolazioni particolari

Il linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela in pazienti con insufficienza renale grave e solo quando il beneficio previsto supera i rischi teorici (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Si raccomanda di somministrare il linezolid nei pazienti con insufficienza epatica grave solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione della fertilità

Il linezolid ha ridotto in modo reversibile la fertilità e indotto anomalie morfologiche dello sperma di ratti maschi adulti a livelli di esposizione equivalenti a quelli attesi negli esseri umani; possibili effetti del linezolid sul sistema riproduttivo maschile nell'uomo non sono noti (vedere paragrafo 5.3).

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia del linezolid somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state determinate.

Gli studi controllati non comprendevano pazienti con lesioni da diabete al piede, piaghe da decubito, o lesioni ischemiche, gravi ustioni o gangrene. Pertanto, l'esperienza con l'impiego di linezolid nel trattamento di tali lesioni è limitata.

Soluzione per infusione - Eccipienti

Ogni ml di soluzione contiene 45,7 mg (cioè 13,7 g/300 ml) di glucosio. Di questo se ne deve tener conto nei pazienti con diabete mellito o altre condizioni associate all'intolleranza al glucosio. Ogni ml di soluzione contiene anche 0,38 mg (114 mg/300 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

Granulato per sospensione orale - Eccipienti

La sospensione orale ricostituita contiene una fonte di fenilalanina (aspartame) equivalente a 20 mg/5 ml. Questa formulazione, pertanto, può essere rischiosa per i soggetti con fenilchetonuria. Nei pazienti con fenilchetonuria, si raccomanda l'impiego di Zyvoxid soluzione per infusione o compresse.

La sospensione contiene anche saccarosio, fruttosio, sorbitolo, mannitolo e sodio equivalenti a 1,7 mg/ml. Non deve pertanto essere somministrata ai pazienti con problemi ereditari di intolleranza al fruttosio con malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi.

Per il suo contenuto di mannitolo e sorbitolo, la sospensione orale può esercitare un lieve effetto lassativo. Il prodotto contiene 8,5 mg di sodio in ogni dose da 5 ml. Il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

Questo medicinale contiene anche una piccola quantità di etanolo (alcol): meno di 100 mg per una doseda 5 ml.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Inibitori delle monoamino-ossidasi

Il linezolid è un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-ossidasi (MAOI). Sono disponibili dati molto limitati sia dagli studi d'interazione farmacologica che sulla sicurezza del linezolid somministrato a pazienti in terapia concomitante con medicinali che possono comportare un rischio di inibizione delle MAO. L'impiego del linezolid non è quindi raccomandato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e il monitoraggio accurato del ricevente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Potenziali interazioni che producono aumenti della pressione sanguigna

In volontari sani normotesi, il linezolid ha potenziato l'aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolamina cloridrato. La somministrazione concomitante di linezolid con pseudoefedrina e fenilpropanolamina ha indotto aumenti medi della pressione arteriosa sistolica dell'ordine di 30-40 mmHg, rispetto a incrementi di 11-15 mmHg con il solo linezolid, 14-18 mmHg con la sola pseudoefedrina o fenilpropanolamina, e 8-11 mmHg con il placebo. Non sono stati condotti studi analoghi nei soggetti ipertesi.

Si raccomanda di titolare accuratamente il dosaggio dei medicinali con azione vasopressoria, incluse le sostanze dopaminergiche, allo scopo di ottenere la risposta desiderata quando vengono somministrati in concomitanza con il linezolid.

Potenziali interazioni serotoninergiche

La potenziale interazione farmaco-farmaco con il destrometorfano è stata studiata in volontari sani. I soggetti sono stati trattati con destrometorfano (due dosi da 20 mg con un intervallo di 4 ore), con o senza linezolid. Nei soggetti normali trattati con linezolid e destrometorfano non è stato osservato alcun effetto della sindrome serotoninergica (confusione, delirio, irrequietezza, tremori, eritemi, diaforesi, iperpiressia).

Esperienza dopo la commercializzazione: è stato riportato un report di un paziente che ha manifestato effetti analoghi a quelli della sindrome serotoninergica durante l'assunzione concomitante di linezolid e destrometorfano, che si sono risolti con la sospensione di entrambi i trattamenti.

Nell'esperienza clinica con l'uso concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici, compresi gli antidepressivi appartenenti alla classe degli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRI), sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica. La somministrazione concomitante è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3), ma la gestione dei pazienti per i quali il trattamento con linezolid e medicinali serotoninergici è essenziale è descritta al paragrafo 4.4.

Uso con alimenti ricchi di tiramina

I soggetti trattati con linezolid e meno di 100 mg di tiramina non hanno evidenziato alcuna risposta pressoria significativa. Questo indica che è necessario solo evitare di ingerire quantità eccessive di alimenti e bevande con un elevato contenuto di tiramina (per es., formaggio stagionato, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti con soia fermentata come la salsa di soia).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

Il linezolid non viene metabolizzato in quantità rilevabile dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) e non inibisce alcuna delle isoforme clinicamente significative del CYP umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Similmente, il linezolid non induce isoenzimi del P450 nei ratti. Non è pertanto attesa alcuna interazione farmacologica CYP450-indotta con il linezolid.

Rifampicina

L'effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato su sedici volontari sani maschi adulti ai quali è stato somministrato linezolid 600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni con e senza rifampicina 600 mg una volta al giorno per 8 giorni. La rifampicina ha abbassato la Cmax e l'AUC del linezolid rispettivamente del 21% in media [90% IC, 15, 27] e del 32% in media [90% IC, 27, 37]. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico non sono noti.

Warfarin

Quando è stato associato il warfarin alla terapia con linezolid, in condizioni di steady-state, si è osservata una riduzione del 10% della INR (International Normalized Ratio) massima media durante la somministrazione concomitante, con una riduzione del 5% della AUC INR. Non è possibile definire il significato clinico di questi riscontri, se esistente, poiché i dati dei pazienti trattati con warfarin e linezolid sono insufficienti.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del linezolid nelle donne gravide. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Un rischio potenziale per gli esseri umani esiste.

Il linezolid non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che sia strettamente necessario, cioè solo quando i benefici previsti superano il rischio teorico.

Allattamento

I dati nell'animale indicano che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e, di conseguenza, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima e durante la somministrazione.

Fertilità

Negli studi condotti su animali, linezolid ha causato una riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

I pazienti devono essere informati sulla potenziale comparsa di capogiri o sintomi di compromissione della vista (come descritti nei paragrafi 4.4 e 4.8) durante il trattamento con linezolid, e quindi devono essere avvisati di non guidare veicoli né utilizzare macchinari nel caso in cui si manifesti uno qualsiasi di questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse con frequenza basata su tutti i dati di casualità, ottenuti da studi clinici in cui sono stati arruolati oltre 2.000 pazienti adulti, che sono stati trattati fino a 28 giorni con le dosi raccomandate di linezolid.Le più comunemente segnalate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%).

Gli eventi avversi farmaco-correlati più comunemente segnalati che hanno causato l'interruzione del trattamento sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento in seguito alla comparsa di un evento avverso farmaco-correlato.

Ulteriori reazioni avverse segnalate durante l'esperienza post-marketing sono incluse nella tabella sotto la categoria "non nota", poiché dai dati disponibili non è possibile calcolare la frequenza effettiva.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con linezolid alle frequenze seguenti: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000 e <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100 e <1/10) Non comune (≥1/1.000 e <1/100) Raro (≥1/10.000 e <1/1.000) Molto raro(<1/10.000) Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni candidiasi, candidiasi orale, candidiasi vaginale, infezioni fungine vaginite colite associata ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*
Patologie del sistema emolinfopoietico anemia*† leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia pancitopenia* mielosoppressione*, anemia sideroblastica*
Disturbi del sistema immunitario anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione iponatremia acidosi lattica*
Disturbi psichiatrici insonnia
Patologie del sistema nervoso cefalea, alterazione del gusto (gusto metallico), capogiri convulsioni*, ipoestesia, parestesia sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*
Patologie dell'occhio visione offuscata* modifiche del difetto del campo visivo* neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazioni dell'acuità visiva*, alterazioni della visione dei colori*
Patologie dell'orecchio e del labirinto tinnito
Patologie cardiache aritmia (tachicardia)
Patologie vascolari ipertensione attacchi ischemici transitori, flebite, tromboflebite
Patologie gastrointestinali diarrea, nausea, vomito, dolore addominale localizzato o generale, costipazione, dispepsia pancreatite, gastrite, distensione dell'addome, secchezza delle fauci, glossite, feci molli, stomatite, disturbi della colorazione o malattie a carico della lingua scolorimento superficiale dei denti
Patologie epatobiliari alterazione dei test di funzionalità epatica; aumento di AST, ALT o della fosfatasi alcalina aumento della bilirubina totale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito, eruzione cutanea orticaria, dermatite, diaforesi eruzioni cutanee bollose simili a quelle descritte nella sindrome di Stevens-Johnson e nella necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia
Patologie renali e urinarie aumento dell'azotemia insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella disturbi vulvovaginali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione febbre, dolore localizzato brividi, affaticamento, dolore nella sede di iniezione, aumento della sete,
Esami diagnostici Ematochimica Aumento di LDH, creatininchinasi, lipasi, amilasi o glucosio non a digiuno. Diminuzione di proteine totali, albumina, sodio o calcio. Aumento o diminuzione di potassio o bicarbonato Ematologia Aumento di neutrofili o eosinofili. Diminuzione di emoglobina, ematocrito o globuli rossi. Aumento o diminuzione di piastrine o globuli bianchi Ematochimica Aumento di sodio o calcio. Diminuzione di glucosio non a digiuno. Aumento o diminuzione di cloruro. Ematologia Aumento di reticolociti. Diminuzione di neutrofili.

* Vedere paragrafo 4.4.

** Vedere paragrafi 4.3 e 4.5

† Vedere informazioni sottostanti

Le seguenti reazioni avverse al linezolid sono state considerate gravi in casi rari: dolore addominale localizzato, attacchi ischemici transitori e ipertensione.

†Nel corso degli studi clinici controllati in cui linezolid è stato somministrato fino a 28 giorni di trattamento, i casi di anemia segnalati sono stati pari al 2,0% dei pazienti. Durante un programma per uso compassionevole in pazienti con infezioni potenzialmente fatali e patologie di base concomitanti, la percentuale di pazienti che ha sviluppato anemia durante il trattamento con linezolid per ≤ 28 giorni è stata pari al 2,5% (33/1.326), rispetto al 12,3% (53/430) dei casi in cui la terapia è stata >28 giorni. La percentuale dei casi in cui è stata segnalata anemia grave correlata al farmaco con necessità di trasfusione ematica è stata del 9% (3/33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8/53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza risultanti da studi clinici condotti su oltre 500 pazienti pediatrici (dalla nascita fino a 17 anni) non indicano che il profilo di sicurezza del linezolid per i pazienti pediatrici differisce da quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Non è noto un antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Le seguenti informazioni possono risultare comunque utili:

E' consigliato un trattamento di supporto unitamente al mantenimento della filtrazione glomerulare. Circa il 30% di una dose di linezolid viene eliminata in 3 ore di emodialisi, ma non è disponibile alcun dato sulla eliminazione del linezolid mediante dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due metaboliti principali del linezolid vengono eliminati in una certa misura dalla emodialisi.

I segni di tossicità osservati nei ratti dopo dosi di 3000 mg/kg/die di linezolid sono stati diminuzione della attività e atassia, mentre i cani trattati con 2000 mg/kg/die hanno manifestato vomito e tremori.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri antibatterici, Codice ATC: J 01 X X 08.

Proprietà generali

Il linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici, gli ossazolidinoni. Manifesta una attività in-vitro contro i batteri aerobi Gram-positivi e i microrganismi anaerobi. Il linezolid inibisce selettivamente la sintesi delle proteine batteriche attraverso un meccanismo d'azione peculiare. Nello specifico, si lega a un sito del ribosoma batterico (23S della subunità 50S) e previene la formazione di un complesso d'inizio funzionale 70S che costituisce una componente fondamentale del processo di traslazione.

L'effetto post-antibiotico in-vitro di linezolid per Staphylococcus aureus è stato di circa 2 ore. L'effetto post-antibiotico in vivo, determinato in modelli animali, è risultato di 3,6 ore e 3,9 ore per Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae, rispettivamente. Negli studi nell'animale, il parametro farmacodinamico chiave per valutare l'efficacia è stato il tempo durante il quale il livello plasmatico di linezolid superava la concentrazione minima inibente (MIC) del microrganismo infettante.

Breakpoint

I breakpoint di sensibilità stabiliti dall'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per stafilococchi e enterococchi corrispondono a valori di MIC ≤ 4mg/l, e quelli di resistenza corrispondono a valori di MIC > 4 mg/l. Per gli streptococchi (incluso lo S. pneumoniae) i breakpoint di sensibilità corrispondono a MIC ≤ 2 mg/l e quelli di resistenza sono >4 mg/l.

I breakpoint di sensibilità per altre specie batteriche corrispondono a valori di MIC ≤ 2 mg/l e quelli di resistenza corrispondono a valori di MIC >4 mg/l; tali breakpoint sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di farmacocinetica e farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per le singole specie. Sono usati soltanto per i microrganismi ai quali non è stato assegnato un breakpoint specifico, e non per le specie per cui il test di sensibilità non è raccomandato.

Sensibilità

La resistenza di specie selezionate, in termini di prevalenza, può variare in base alla sede geografica e in base al tempo; è quindi desiderabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano gravi infezioni. All'occorrenza, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale delle resistenze sia tale da porre in dubbio l'effettiva utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezione.

Categoria

Microrganismi sensibili

Aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Stafilococchi coagulasi-negativi

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus piogenes*

Streptococchi del Gruppo C

Streptococchi del Gruppo G

Anaerobi Gram-positivi:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus spp.

Microrganismi resistenti

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria spp.

Enterobacteriaceae

Pseudomonas spp.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili su indicazioni cliniche approvate.

Pur se il linezolid ha mostrato una certa attività in vitro nei confronti di Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, non sono disponibili, però, dati sufficienti che ne dimostrino l'efficacia clinica.

Resistenza

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione del linezolid differisce da quello di altre classi di antibiotici. Studi in-vitro su isolati clinici (comprendenti stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicino-resistenti, streptococchi penicillino- e eritromicino-resistenti) indicano che il linezolid è solitamente attivo contro i microrganismi che resistono a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza al linezolid è associata a mutazioni puntiformi a livello dell'rRNA 23S.

Come documentato con altri antibiotici usati in pazienti con infezioni difficili da trattare e/o per periodi di terapia prolungati, anche con il linezolid sono state osservate diminuzioni della sensibilità. E' stata segnalata resistenza al linezolid negli enterococchi, nello Staphylococcus aureus e negli stafilococchi coagulasi negativi. Il fenomeno è stato generalmente correlato a periodi di terapia prolungati e alla presenza di materiali protesici o ascessi non drenati. Quando si incontrano microrganismi antibiotico-resistenti in ambito ospedaliero, occorre tener presente l'importanza delle pratiche cliniche di controllo delle infezioni.

Risultati degli studi clinici

Studi nella popolazione pediatrica:

In uno studio in aperto, l'efficacia di linezolid (10 mg/kg q8h) è stata comparata con vancomicina (10-15 mg/kg q6-24h) nel trattamento delle infezioni causate da patogeni gram-positivi resistenti sospetti o accertati (tra cui polmonite nosocomiale, infezioni complicate della cute e degli annessi cutanei, batteriemia da catetere, batteriemia d'origine sconosciuta e altre infezioni), condotto su bambini di età compresa tra la nascita e gli 11 anni. I tassi di guarigione clinica nella popolazione valutabile clinicamente sono stati pari a 89,3% (134/150) e a 84,5% (60/71) rispettivamente per linezolid e vancomicina (95% IC: -4,9, 14,6).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Zyvoxid contiene principalmente (s)-linezolid, che è biologicamente attivo e viene metabolizzato a formare derivati inattivi.

Assorbimento

Il linezolid viene rapidamente e ampiamente assorbito dopo somministrazione orale.

Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro 2 ore dalla somministrazione.

La biodisponibilità assoluta orale del linezolid (in uno studio cross-over con somministrazione orale ed endovenosa) è completa (circa il 100%). L'assorbimento non è significativamente influenzato dal cibo e l'assorbimento della sospensione orale è simile a quello ottenuto con le compresse rivestite con film.

Le Cmax e Cmin plasmatiche del linezolid (media e deviazione standard [DS]) allo steady state dopo somministrazione endovenosa di 600 mg due volte al giorno sono risultate essere 15,1 [2,5] mg/l e 3,68 [2,68] mg/l, rispettivamente.

In un altro studio con somministrazione orale di 600 mg due volte al giorno, le Cmax e Cmin allo steady state sono risultate essere 21,2 [5,8] mg/l, e 6,15 [2,94] mg/l, rispettivamente.

Le condizioni di steady state vengono raggiunte entro il secondo giorno di somministrazione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione in condizioni di steady state è in media di 40-50 litri negli adulti sani e si avvicina all'acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è circa il 31% e non dipende dalla concentrazione.

Le concentrazioni di linezolid sono state determinate in diversi fluidi, in un numero limitato di soggetti, in alcuni studi su volontari dopo somministrazioni multiple. Il rapporto tra il linezolid contenuto nella saliva e nel sudore rispetto al plasma è risultato rispettivamente 1,2:1,0 e 0,55:1,0.

Il rapporto per il fluido di rivestimento epiteliale e le cellule alveolari del polmone è risultato rispettivamente 4,5:1,0 e 0,15:1,0 quando misurato alla Cmax in condizioni di steady state. In un piccolo studio su soggetti con shunt ventricolare-peritoneale e meningi essenzialmente non infiammate, il rapporto tra il linezolid contenuto nel liquido cerebrospinale rispetto al plasma, alla Cmax, è stato 0,7:1,0 dopo somministrazioni multiple.

Biotrasformazione

Il linezolid viene principalmente metabolizzato mediante ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione prevalentemente di due derivati inattivi dell'acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) e il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586). Si ritiene che il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586), quello predominante nell'uomo, si formi attraverso un processo non enzimatico. Il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) è meno abbondante. Sono stati caratterizzati anche altri metaboliti minori inattivi.

Eliminazione

Il linezolid, in condizioni di steady state, viene principalmente escreto nelle urine come PNU-142586 (40%), farmaco invariato (30%) e PNU-142300 (10%) nei pazienti con funzionalità renale normale o insufficienza renale lieve-moderata. Nelle feci non si riscontra virtualmente traccia del farmaco invariato, mentre circa il 6% e 3% di ciascuna dose appare rispettivamente come PNU-142586 e PNU-142300. L'emivita di eliminazione del linezolid è in media di 5-7 ore.

La clearance non-renale rappresenta all'incirca il 65% della clearance totale del linezolid. Con l'incremento della dose di linezolid si osserva un piccolo grado di non-linearità nella clearance. Questo sembra essere dovuto a una minore clearance renale e non-renale a concentrazioni più elevate di linezolid. La differenza di clearance è tuttavia piccola e non è riflessa nella emivita di eliminazione apparente.

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza renale:

Dopo singole dosi di 600 mg è stato osservato un incremento di 7-8 volte della esposizione ai due metaboliti primari del linezolid nel plasma di pazienti con insufficienza renale grave (cioè, clearance della creatinina < 30 ml/min). Non è stato tuttavia osservato un incremento della AUC del farmaco invariato. Sebbene si sia rilevata una certa eliminazione dei principali metaboliti del linezolid mediante emodialisi, dopo singole dosi di 600 mg i livelli plasmatici dei metaboliti erano sostanzialmente più elevati dopo dialisi rispetto a quelli osservati in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata.

In 24 pazienti con insufficienza renale grave, 21 dei quali regolarmente sottoposti a emodialisi, le concentrazioni plasmatiche massime dei due metaboliti primari erano circa 10 volte superiori rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalità renale normale dopo diversi giorni di somministrazione. I livelli plasmatici di picco del linezolid non erano stati influenzati.

Il significato clinico di questi riscontri non è stato determinato poiché attualmente sono disponibili limitati dati sulla sicurezza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti con insufficienza epatica:

Dati limitati indicano che la farmacocinetica di linezolid, PNU-142586 e PNU-142300 non è alterata in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (cioè classe A o B di Child-Pugh). La farmacocinetica del linezolid non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica grave (cioè classe C di Child-Pugh). Tuttavia, dato che il linezolid viene metabolizzato mediante un processo non enzimatico, una alterazione della funzionalità epatica non deve modificarne significativamente il suo metabolismo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica (inferiori a 18 anni):

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia di linezolid nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) sono insufficienti e pertanto l'uso di linezolid in questa fascia d'età non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Sono necessari ulteriori studi per stabilire raccomandazioni sul dosaggio sicuro ed efficace. Gli studi di farmacocinetica indicano che dopo somministrazioni singole o multiple nei bambini (da 1 settimana a 12 anni), la clearance del linezolid (sulla base dei chilogrammi di peso corporeo) è risultata maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, ma è diminuita con l'aumentare dell'età.

Nei bambini da 1 settimana a 12 anni di età, la somministrazione di 10 mg/kg ogni 8 ore giornaliere fornisce un'esposizione equivalente all'incirca a quella raggiunta negli adulti con il dosaggio di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati fino a 1 settimana di età, la clearance sistemica del linezolid (sulla base dei chilogrammi di peso corporeo) aumenta rapidamente nella prima settimana di vita. I neonati che ricevono 10 mg/kg ogni 8 ore giornaliere avranno pertanto l'esposizione sistemica maggiore il primo giorno dopo il parto. Non si prevede comunque un eccessivo accumulo con questo regime posologico durante la prima settimana di vita, poiché la clearance aumenta rapidamente in questo periodo.

Negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la farmacocinetica di linezolid è risultata simile a quella degli adulti dopo somministrazione di una dose di 600 mg. Pertanto, la somministrazione giornaliera negli adolescenti di 600 mg ogni 12 ore comporterà un'esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati con lo stesso dosaggio.

Nei pazienti pediatrici con shunt ventricolo-peritoneali ai quali è stato somministrato linezolid 10 mg/kg ogni 12 ore oppure ogni 8 ore, sono state osservate concentrazioni variabili di linezolid nel liquido cerebrospinale a seguito sia di dosi singole sia di dosi multiple di linezolid. Nel liquido cerebrospinale non sono state raggiunte stabilmente né sono state mantenute concentrazioni terapeutiche. Pertanto, l'uso del linezolid per il trattamento empirico dei pazienti pediatrici con infezioni del sistema nervoso centrale non è raccomandato.

Pazienti anziani: La farmacocinetica del linezolid non è significativamente alterata in pazienti anziani di 65 anni o più.

Pazienti di sesso femminile: le femmine presentano un volume di distribuzione leggermente inferiore rispetto ai maschi e la clearance media è ridotta di circa il 20% se corretta in base al peso corporeo. Le concentrazioni plasmatiche sono maggiori nelle femmine, e questo può essere parzialmente attribuito a una differenza di peso corporeo. Tuttavia, dato che l'emivita media del linezolid non è significativamente diversa tra maschi e femmine, le concentrazioni plasmatiche nelle femmine non devono sostanzialmente superare quelle ben tollerate e, pertanto, non è richiesta alcuna modifica della dose.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Il linezolid ha ridotto fertilità e prestazioni riproduttive di ratti maschi a livelli di esposizione equivalenti all'incirca a quelli previsti nell'uomo. Questi effetti sono risultati reversibili negli animali sessualmente maturi. Questi effetti, tuttavia, non erano reversibili negli animali giovani trattati con linezolid per quasi l'intero periodo della maturazione sessuale.

Nei ratti maschi adulti è stata osservata una morfologia anormale dello sperma nei testicoli, ed ipertrofia e iperplasia delle cellule epiteliali nell'epididimo.

Il linezolid ha dimostrato influenza sulla maturazione degli spermatozoi di ratto.

La somministrazione di testosterone non ha mostrato alcun effetto sugli effetti mediati dal linezolid sulla fertilità.

Cani trattati per un mese non hanno evidenziato ipertrofia dell'epididimo anche se modificazioni di peso della prostata, dei testicoli e degli epididimi erano evidenti.

Studi sulla tossicità della riproduzione in topi e ratti non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno, rispettivamente a livelli di esposizione 4 volte superiori o equivalenti a quelli previsti nell'uomo.

Le stesse concentrazioni di linezolid hanno causato tossicità materna nei topi ed erano correlati ad aumento dei decessi embrionali - inclusa la perdita totale della nidiata, la diminuzione di peso corporeo fetale - e una esacerbazione della normale predisposizione genetica a variazioni sternali nel ceppo di topi utilizzato.

Nei ratti è stata osservata una lieve tossicità materna, a livelli di esposizione inferiori alle esposizioni cliniche previste. E' stata osservata lieve tossicità fetale, manifestata come diminuzione di peso corporeo fetale, ridotta ossificazione delle sternebre, ridotta sopravvivenza dei nati e lieve ritardo della maturazione. Questi stessi nati, una volta accoppiati, hanno evidenziato un incremento reversibile, dose-correlato, delle perdite pre-impianto unitamente a una corrispondente diminuzione della fertilità.

Nei conigli, la diminuzione di peso corporeo fetale si è verificata soltanto in presenza di tossicità materna (segni clinici, riduzione dell'incremento ponderale e del consumo alimentare), a livelli di esposizione di 0,06 volte l'esposizione umana stimata sulla base delle AUC. E' noto che la specie è sensibile agli effetti degli antibiotici.

Il linezolid e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratti in allattamento, a concentrazioni superiori a quelle riscontrate nel plasma materno.

Il linezolid ha indotto mielosoppressione reversibile nei ratti e nei cani.

Nei ratti a cui è stato somministrato linezolid per via orale per la durata di 6 mesi, è stata osservata una degenerazione assonica del nervo sciatico da minima a lieve a dosi di 80 mg/kg/die; a questo stesso dosaggio, in una necroscopia effettuata a 3 mesi in un esemplare maschio è stata inoltre osservata una degenerazione minima del nervo sciatico. E' stata condotta una valutazione morfologica sensibile dei tessuti fissati con liquido perfusionale per ricercare evidenze della degenerazione del nervo ottico. Una degenerazione del nervo ottico da minima a moderata è risultata evidente in 2 ratti maschi su 3, dopo 6 mesi di somministrazione, ma la relazione diretta con il farmaco non era chiara a causa della natura acuta del reperto e della sua distribuzione asimmetrica. La degenerazione del nervo ottico osservata era microscopicamente paragonabile alla degenerazione unilaterale spontanea del nervo ottico segnalata nei ratti anziani e può essere una esacerbazione dei danni generali pre-esistenti.

I dati preclinici, basati su studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e di genotossicità, non hanno rivelato alcun pericolo particolare per gli esseri umani, oltre a quelli esposti in altre sezioni di questo Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità/oncogenicità, considerata la breve durata della somministrazione e l'assenza di genotossicità nella batteria standard di studi effettuati.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Soluzione per infusione

Glucosio monoidrato

Sodio citrato (E331)

Acido citrico anidro (E330)

Acido cloridrico (E507)

Sodio idrossido (E524)

Acqua per preparazioni iniettabili

Compresse

Nucleo delle compresse:

Cellulosa microcristallina (E 460)

Amido di mais

Carbossimetilamido sodico (tipo A)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Magnesio Stearato (E 572)

Film di rivestimento:

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E 171)

Macrogol 400

Cera carnauba (E 903)

Granulato per sospensione orale

Saccarosio

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina (E460)

Carmellosa sodica (E466)

Aspartame (E951)

Silice colloidale anidra (E 551)

Sodio citrato (E331)

Gomma xantana (E 415)

Sodio benzoato (E 211)

Acido citrico anidro (E330)

Sodio cloruro

Dolcificanti (fruttosio, maltodestrina, monoammonio glicirrizinato, sorbitolo).

Aromatizzanti arancio, crema d'arancio, menta piperita e vaniglia (acetoina, alfa tocoferoli, acetaldeide, aldeide anisica, betacariofillene, acido n-butirrico, butil butirril lattato, delta decalattone, dimetil benzil carbacetato, alcol etilico, etil butirrato, etil maltolo, etil vanillina, furaneol, terpeni d'uva, eliotropina, maltodestrina, amido alimentare modificato, monometilsuccinato, aldeide d'arancio, olio d'arancio FLA CP, olio d'arancio Valenza 2X, olio d'arancio Valenza 5X, olio essenziale d'arancio, succo d'arancio carbonili, terpeni d'arancio, olio essenziale di menta piperita, glicole propilenico, olio tangerino, estratto di vaniglia, vanillina, acqua).

06.2 Incompatibilità

Soluzione per infusione

Non devono essere aggiunti additivi in questa soluzione. Se il linezolid dovesse essere somministrato in associazione ad un altro farmaco, ciascun farmaco dovrà essere somministrato separatamente in maniera conforme alle rispettive direttive d'impiego. Similmente, se per l'infusione sequenziale di diversi farmaci si dovesse utilizzare la stessa linea endovenosa, tale linea dovrà essere irrigata con una soluzione per infusione compatibile, prima e dopo la somministrazione del linezolid (vedere paragrafo 6.6).

Zyvoxid, soluzione per infusione, è fisicamente incompatibile con le seguenti sostanze: amfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isetionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e sulfametossazolo/trimetoprim.

Inoltre, è chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico

Compresse

Non pertinente

Granulato per sospensione orale

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

Soluzione per infusione

Prima dell'apertura: 3 anni

Dopo l'apertura: Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente, tranne nel caso in cui le modalità di apertura precludano il rischio di contaminazioni.

Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Compresse

3 anni

Granulato per sospensione orale

Prima della ricostituzione: 2 anni

Dopo ricostituzione: 3 settimane

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Soluzione per infusione

Conservare nella confezione originale (rivestimento e scatola) fino al momento dell'uso per proteggere il medicinale dalla luce.

Compresse

Nessuna precauzione particolare

Granulato per sospensione orale

Prima della ricostituzione: tenere il flacone sigillato

Dopo ricostituzione: tenere il flacone dentro la scatola di cartone.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Soluzione per infusione

Sacche per infusione monouso, pronte per l'uso, in pellicola priva di lattice, multistrato in poliolefina (Excel o Freeflex) sigillate all'interno di un foglio di laminato.

Le sacche contengono 300 ml di soluzione e sono confezionate in una scatola. Ogni scatola contiene 1*, 2**, 5, 10, 20 o 25 sacche per infusione.

Nota:

Le suddette scatole possono essere fornite anche in confezioni ospedaliere da:

* 5, 10 o 20

** 3, 6 o 10

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Compresse

Flaconi bianchi in polietilene ad alta densità (HDPE), con tappo a vite in polipropilene, contenenti 10*, 14*, 20*, 24, 30, 50 o 60 compresse.

Flaconi bianchi in polietilene ad alta densità (HDPE), con tappo a vite in polipropilene, contenenti 100 compresse (solo per uso ospedaliero).

Nota: i flaconi possono anche essere forniti in "confezioni ospedaliere" da *5 o 10 flaconi.

Blister in polivinilcloruro (PVC)/alluminio contenente ognuno 10 compresse confezionate in un astuccio. Ogni astuccio contiene 10*, 20*, 30, 50, 60 compresse.

Blister in polivinilcloruro (PVC)/alluminio contenente ognuno 10 compresse confezionate in un astuccio. Ogni astuccio contiene 100 compresse (solo per uso ospedaliero).

Nota: Gli astucci possono anche essere forniti in "confezioni ospedaliere" da *5 o 10 astucci.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Granulato per sospensione orale

Flaconi in vetro ambrato, Tipo III, con un volume nominale di 240 ml contenenti 66 g di granulato per sospensione orale. Ogni flacone è provvisto di un tappo di difficile apertura in polipropilene ed è confezionato in una scatola insieme ad un cucchiaio-misurino da 2.5 ml/5 ml.

Nota: I flaconi possono anche essere forniti in "confezioni ospedaliere" da 5 o 10 flaconi.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Soluzione per infusione

Solo monouso.

Togliere la confezione avvolgente solo al momento dell'uso, quindi verificare eventuali perdite schiacciando decisamente la sacca. Se la sacca presenta delle perdite scartarla, dato che la sterilità può risultare alterata. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso e soltanto la soluzione limpida, senza particelle, deve essere usata. Non usare queste sacche in connessioni seriali. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Nessuna richiesta particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Non ricollegare sacche parzialmente utilizzate.

Zyvoxid soluzione per infusione è compatibile con le seguenti soluzioni: glucosio 5% per infusione endovenosa, sodio cloruro 0,9% per infusione endovenosa, Ringer lattato soluzione per iniezione (soluzione di Hartmann per iniezione).

Compresse

Nessuna richiesta particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Granulato per sospensione orale

Sciogliere il granulato e ricostituire usando 123 ml di acqua in due parti approssimativamente uguali fino ad ottenere 150 ml di sospensione orale. Agitare bene la sospensione dopo ciascuna aggiunta di acqua.

Prima dell'uso, rovesciare delicatamente il flacone per alcune volte. NON AGITARE.

Nessuna richiesta particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Regno Unito.

Rappresentante per l'Italia:

Pfizer Italia S.r.l. - Via Isonzo 71 04100 Latina

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

1 sacca 300 ml per infusione monouso da 2 mg/ml AIC 035410012

2 sacche 300 ml per infusione monouso da 2 mg/ml AIC 035410024

5 sacche 300 ml per infusione monouso da 2 mg/ml AIC 035410036

10 sacche 300 ml per infusione monouso da 2 mg/ml AIC 035410048

20 sacche 300 ml per infusione monouso da 2 mg/ml AIC 035410051

25 sacche 300 ml per infusione monouso da 2 mg/ml AIC 035410063

"2 mg/ml soluzione per infusione" 1 sacca monouso Freeflex AIC 035410366

"2 mg/ml soluzione per infusione" 2 sacche monouso Freeflex AIC 035410378

"2 mg/ml soluzione per infusione" 3 sacche monouso Freeflex AIC 035410380

"2 mg/ml soluzione per infusione" 5 sacche monouso Freeflex AIC 035410392

"2 mg/ml soluzione per infusione" 6 sacche monouso Freeflex AIC 035410404

"2 mg/ml soluzione per infusione" 10 sacche monouso Freeflex AIC 035410416

"2 mg/ml soluzione per infusione" 20 sacche monouso Freeflex AIC 035410428

"2 mg/ml soluzione per infusione" 25 sacche monouso Freeflex AIC 035410430

1 flacone di granulato per sospensione orale da 100 mg/5 ml AIC 035410075

1 blister da 10 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410226

1 blister da 20 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410238

1 blister da 30 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410240

1 blister da 50 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410253

1 blister da 60 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410265

1 blister da 100 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410277

1 flacone da 10 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410289

1 flacone da 14 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410291

1 flacone da 20 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410303

1 flacone da 24 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410315

1 flacone da 30 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410327

1 flacone da 50 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410339

1 flacone da 60 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410341

1 flacone da 100 compresse rivestite con film da 600 mg AIC 035410354

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

15 maggio 2002/05 gennaio 2011

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

28 giugno 2016

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ