Valdoxan - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Agomelatina

Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film

I foglietti illustrativi di Valdoxan sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Valdoxan? A cosa serve?

Valdoxan contiene il principio attivo agomelatina. Appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati antidepressivi e Valdoxan le è stato prescritto per trattare la depressione.

Valdoxan è usato negli adulti

La depressione è un persistente disturbo dell'umore che interferisce con la vita di tutti i giorni. I sintomi della depressione variano da una persona all'altra, ma spesso includono una profonda tristezza, sentimenti di autosvalutazione, perdita di interesse nelle attività preferite, disturbi del sonno, una sensazione di rallentamento, sensazione di ansia, variazioni di peso.

I benefici attesi da Valdoxan sono la riduzione e l'eliminazione graduale dei sintomi legati alla sua depressione.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Valdoxan?

Non prenda Valdoxan

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Valdoxan?

Può darsi che Valdoxan non sia adatto a lei per qualche motivo

  • Se sta assumendo medicinali che influiscono sulla funzionalità del fegato. Chieda consiglio al medico su quali medicinali siano.
  • Se è obeso o in sovrappeso, chieda consiglio al medico.
  • Se è diabetico, chieda consiglio al medico.
  • Se presenta un aumento dei livelli degli enzimi del fegato prima del trattamento, il medico deciderà se Valdoxan è adatto a lei.
  • Se soffre di disturbo bipolare, se ha avuto o se sopraggiungono sintomi maniacali (un periodo di eccitazione ed emozioni anormalmente intense), ne parli con il medico prima di iniziare a prendere il medicinale o prima di continuare con l'assunzione (vedere anche "Possibili effetti indesiderati" al paragrafo 4).
  • Se soffre di demenza, il medico effettuerà una valutazione soggettiva per stabilire se l'assunzione di Valdoxan è per lei sicura.

Durante il trattamento con Valdoxan:

Cosa fare per evitare l'insorgenza di potenziali gravi problemi al fegato:

  • Il medico deve accertarsi che il suo fegato lavori in maniera adeguata prima di iniziare il trattamento. Alcuni pazienti possono avere un aumento dei livelli degli enzimi del fegato nel sangue durante il trattamento con Valdoxan. Pertanto, un monitoraggio costante deve essere eseguito secondo la seguente tempistica:
  Prima dell'inizio o in caso di aumento della dose Circa 3 settimane Circa 6 settimane Circa 12 settimane Circa 24 settimane
Esai del sangue si si si si si

Sulla base della valutazione di questi test, il medico deciderà se può assumere o continuare ad usare Valdoxan (vedere anche "Come prendere Valdoxan" al paragrafo 3).

Stia attento ai segni e sintomi che possano indicare che il suo fegato non sta lavorando in maniera adeguata.

  • Se osserva uno qualsiasi di questi segni e sintomi di problemi al fegato: anomala colorazione scura delle urine, feci di colore chiaro, ingiallimento della pelle/occhi, dolore al ventre in alto a destra, insolita stanchezza (soprattutto associata agli altri sintomi elencati sopra), contatti con urgenza un medico che potràconsigliarle di interrompere il trattamento con Valdoxan.

L'effetto di Valdoxan non è documentato in pazienti di età uguale o superiore a 75 anni. Pertanto, Valdoxan non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Pensieri di suicidio e peggioramento della depressione

Se è depresso può qualche volta avere pensieri di farsi del male o di uccidersi. Questi pensieri possono risultare aumentati quando per la prima volta comincia il trattamento con antidepressivi, poiché questi medicinali richiedono un periodo di tempo per essere efficaci, solitamente circa due settimane ma qualche volta anche tempi più lunghi.

Può essere più probabile pensare in questo modo:

  • se ha avuto in passato pensieri di uccidersi o farsi del male,
  • se è un giovane adulto. Dati da studi clinici hanno mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario nei giovani adulti (di età inferiore ai 25 anni) con disturbi psichiatrici che sono stati trattati con un antidepressivo.

In qualsiasi momento lei abbia pensieri di farsi del male o di uccidersi, contatti il medico o si rechi immediatamente in ospedale.

Può esserle utile raccontare a un parente o a un amico intimo che è depresso e chiedere loro di leggere questo foglio. Potrebbe chiedere loro di dirle se essi ritengono che la sua depressione stia peggiorando o se sono preoccupati per variazioni del suo comportamento.

Bambini e adolescenti

L'uso di Valdoxan non è previsto nei bambini e negli adolescenti (al di sotto dei 18 anni).

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Valdoxan?

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

Non deve prendere Valdoxan insieme a determinati medicinali (vedere anche "Non prenda Valdoxan" nel paragrafo 2): fluvoxamina (un altro medicinale utilizzato nel trattamento della depressione) ciprofloxacina (un antibiotico) possono modificare la dose attesa di agomelatina nel sangue

Informi il medico se sta assumendo uno dei seguenti medicinali: propranololo (un beta-bloccante usato per il trattamento dell'ipertensione), enoxacina (un antibiotico) e se fuma più di 15 sigarette al giorno.

Valdoxan con alcol

Non è consigliabile bere alcol mentre è in trattamento con Valdoxan.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Allattamento

Dica al medico se sta allattando o intende allattare, dato che l'allattamento deve essere interrotto se prende Valdoxan.

hieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Può provare capogiri o sonnolenza che possono influenzare la capacità di guidare o di utilizzare macchinari. Si assicuri che le sue reazioni siano normali prima di guidare o utilizzare macchinari.

Valdoxan contiene lattosio.

Se il medico le ha detto che ha una intolleranza ad alcuni zuccheri, ne parli con lui prima di prendere Valdoxan.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Valdoxan: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

La dose raccomandata di Valdoxan è una compressa (25 mg) prima di coricarsi. In alcuni casi, il medico potrà prescriverle una dose maggiore (50 mg), ovvero due compresse da assumere insieme prima di coricarsi.

Nella maggior parte dei soggetti depressi, Valdoxan inizia ad agire sui sintomi della depressione entro due settimane dall'inizio del trattamento.Il medico può continuare a prescriverle Valdoxan quando si sente meglio per evitare che la depressione ritorni. La depressione deve essere trattata per un periodo sufficiente di almeno 6 mesi per assicurarle di liberarsi dai sintomi.

Non smetta di assumere il medicinale senza il parere del medico, anche se si sente meglio.

Valdoxan è per uso orale. Deve ingoiare la compressa con un sorso di acqua.Valdoxan può essere assunto con o senza cibo.

Come passare da un medicinale antidepressivo (SSRI/SNRI) a Valdoxan?

Se il suo medico cambia la sua precedente terapia antidepressiva con un SSRI o SNRI e le prescrive Valdoxan, le consiglierà come interrompere il trattamento precedente quando inizia la terapia con Valdoxan.

Anche se la dose del precedente medicinale antidepressivo è ridotta gradualmente, può provare per alcune settimane sintomi da sospensione legati all'interruzione del precedente medicinale. I sintomi da sospensione includono: capogiri, intorpidimento, disturbi del sonno, agitazione o ansia, mal di testa, nausea, malessere e tremore. Questi effetti sono generalmente da lievi a moderati e scompaiono spontaneamente entro pochi giorni.

Se inizia ad assumere Valdoxan mentre sta riducendo il dosaggio del precedente medicinale, i possibili sintomi da sospensione non devono essere confusi con una mancanza dei benefici precoci di Valdoxan.

Quando inizia Valdoxan, deve discutere con il medico il modo migliore per interrompere la sua precedente terapia antidepressiva.

Sorveglianza della funzionalità epatica (vedere anche paragrafo 2):

Il medico potrà prescriverle degli esami di laboratorio per verificare la corretta funzionalità del suo fegato prima dell'inizio del trattamento e poi periodicamente durante il trattamento, generalmente dopo 3 settimane, 6 settimane, 12 settimane e 24 settimane. Se il medico aumenta la dose che sta assumendo fino a 50 mg, i test di laboratorio devono essere eseguiti al momento dell'inizio del nuovo dosaggio e poi periodicamente durante il trattamento, solitamente dopo 3 settimane, 6 settimane, 12 settimane e 24 settimane. In seguito i test saranno effettuati se il medico lo riterrà necessario. Se il fegato non funziona correttamente, non deve utilizzare Valdoxan.

Se soffre di disturbi renali, il medico effettuerà una valutazione individuale per stabilire se l'assunzione di Valdoxan è sicura per lei.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Valdoxan

Se prende più Valdoxan di quanto deve

Se ha preso un quantitativo di Valdoxan maggiore di quello prescritto, o se ad esempio un bambino ha assunto il medicinale per errore, contatti il medico immediatamente.

L'esperienza di sovradosaggio con Valdoxan è limitata, ma i sintomi riportati includono dolore nella parte alta dello stomaco, sonnolenza, affaticamento, agitazione, ansia, tensione, vertigini, cianosi o malessere.

Se dimentica di prendere Valdoxan

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Prenda la dose successiva alla solita ora.

Il calendario stampato sul blister contenente le compresse la aiuterà a ricordare quando ha preso l'ultima compressa di Valdoxan.

Se interrompe il trattamento con Valdoxan

Deve parlare con il medico prima di interrompere l'assunzione di questo medicinale. Se pensa che l'effetto di Valdoxan sia troppo forte o troppo debole, ne parli con il medico o il farmacista.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Valdoxan?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

La maggior parte degli effetti indesiderati sono lievi o moderati. Si manifestano di solito entro le prime due settimane di trattamento e sono generalmente transitori.

Gli effetti indesiderati includono:

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): pensieri o comportamenti suicidari.

* Sono stati riportati alcuni casi conclusisi con trapianto di fegato o con esito fatale

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'astuccio e sul blister. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Valdoxan

- Il principio attivo è agomelatina. Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di agomelatina.

- Gli eccipienti sono:

Descrizione dell'aspetto di Valdoxan e contenuto della confezione

Le compresse rivestite con film di Valdoxan 25 mg sono oblunghe, giallo-arancio, con il logo dell'azienda impresso in blu su di un lato.

Le compresse di Valdoxan 25 mg sono disponibili in blister con calendario. Le confezioni contengono 7, 14, 28, 42, 56, 84 o 98 compresse. Sono inoltre disponibili confezioni da 100 compresse rivestite con film per uso ospedaliero

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.

Ulteriori informazioni su Valdoxan sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

VALDOXAN 25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di agomelatina.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 61,84 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film [compressa].

Compressa rivestita con film giallo-arancio, oblunga, lunga 9,5 mm, larga 5,1 mm, con il logo dell'azienda impresso in blu su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento degli episodi di depressione maggiore.

Valdoxan è indicato negli adulti.


04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è 25 mg una volta al giorno per via orale da assumere prima di coricarsi.

Dopo due settimane di trattamento, se non vi è un miglioramento dei sintomi, la dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno, ovvero due compresse da 25 mg in un'unica assunzione, prese la sera prima di coricarsi.

La decisione di aumentare la dose deve essere valutata alla luce di un rischio più alto di aumento delle transaminasi. Ogni incremento della dose a 50 mg deve essere fatto sulla base del rapporto beneficio/rischio del singolo paziente, rispettando uno stretto controllo dei test della funzionalità epatica (LFT).

I test della funzionalità epatica devono essere effettuati in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento. Il trattamento non deve essere iniziato se le transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Durante il trattamento le transaminasi devono essere monitorate periodicamente dopo circa tre settimane, sei settimane (fine della fase acuta), dodici e ventiquattro settimane (fine della fase di mantenimento) e, in seguito, quando clinicamente indicato (vedere anche paragrafo 4.4). Il trattamento deve essere interrotto se le transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Quando si aumenta il dosaggio, i test di funzionalità epatica devono essere nuovamente eseguiti con la stessa frequenza dell'inizio del trattamento.

Durata del trattamento

I pazienti depressi devono essere trattati per un periodo sufficiente di almeno 6 mesi per assicurarsi che non presentino più sintomi.

Cambiamento della terapia da un antidepressivo SSRI/SNRI ad agomelatina

I pazienti possono presentare sintomi da sospensione dopo l'interruzione di un antidepressivo SSRI/SNRI.

Per le modalità di interruzione del trattamento, al fine di evitare i sintomi da sospensione, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del SSRI/SNRI con cui il paziente è in trattamento. Agomelatina può essere iniziata immediatamente mentre si riduce il dosaggio del SSRI/SNRI (vedere paragrafo 5.1).

Interruzione del trattamento

In caso di interruzione del trattamento non è necessaria una riduzione progressiva della dose.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza di agomelatina (dose da 25 a 50 mg/die) sono state dimostrate nei pazienti anziani depressi (di età < 75 anni). Non vi sono effetti documentati in pazienti di età ≥ 75 anni. Pertanto agomelatina non deve essere usata da pazienti in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non è richiesto nessun adattamento della dose in relazione all'età (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione renale

Non sono state osservate variazioni rilevanti nei parametri di farmacocinetica di agomelatina nei pazienti con compromissione renale grave. Tuttavia, sono disponibili soltanto limitati dati clinici sull'uso di Valdoxan in pazienti depressi con compromissione renale grave o moderata affetti da episodi di depressione maggiore. Pertanto, Valdoxan deve essere prescritto con cautela a questi pazienti.

Pazienti con compromissione epatica

Valdoxan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Valdoxan nei bambini di età uguale o superiore ai 2 anni per il trattamento degli episodi di depressione maggiore non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Valdoxan dalla nascita ai 2 anni per il trattamento degli episodi di depressione maggiore.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Le compresse rivestite con film di Valdoxan possono essere assunte con o senza cibo.


04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione epatica (ad esempio, cirrosi o epatopatia in atto) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) o transaminasi che superano di 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Uso concomitante di potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio fluvoxamina, ciprofloxacina) (vedere paragrafo 4.5).


04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Monitoraggio della funzionalità epatica

In pazienti trattati con Valdoxan sono stati riportati, nell'esperienza post-marketing, casi di danno epatico, inclusi compromissione epatica (sono stati riportati eccezionalmente alcuni casi con esito fatale o trapianto di fegato in pazienti con fattori di rischio epatico) e aumenti degli enzimi epatici di 10 volte superiori al limite superiore di normalità, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di essi si sono verificati durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico è essenzialmente epatocellulare con transaminasi sieriche che solitamente ritornano a livelli normali a seguito della sospensione di Valdoxan.

Si deve prestare cautela prima di iniziare il trattamento e deve essere effettuata una stretta sorveglianza durante l'intero periodo di trattamento in tutti i pazienti, specialmente se sono presenti fattori di rischio di danno epatico o se sono somministrati contemporaneamente medicinali associati a rischio di danno epatico.

Prima di iniziare il trattamento

Nei pazienti con fattori di rischio di danno epatico come ad esempio obesità/sovrappeso/steatosi epatica non alcolica, diabete, notevole assunzione di alcolici e nei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti con medicinali associati al rischio di danno epatico il trattamento con Valdoxan deve essere prescritto solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi.

Test di funzionalità epatica al basale devono essere effettuati in tutti i pazienti ed il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con valori basali di ALT e/o AST > 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.3).

Si deve usare cautela quando Valdoxan è somministrato a pazienti che presentano transaminasi elevate prima del trattamento (> del limite superiore del range normale e ≤ 3 volte il limite superiore del range normale).

Frequenza dei test di funzionalità epatica

- Prima dell'inizio del trattamento

- e poi:

- dopo circa 3 settimane

- dopo circa 6 settimane (fine della fase acuta)

- dopo circa 12 e 24 settimane (fine della fase di mantenimento)

- e in seguito quando clinicamente indicato.

All'aumento del dosaggio, i test di funzionalità epatica devono essere nuovamente eseguiti con la stessa frequenza dell'inizio del trattamento.

Il paziente che sviluppi un aumento delle transaminasi sieriche deve ripetere i test di funzionalità epatica entro 48 ore.

Durante il periodo di trattamento

Il trattamento con Valdoxan deve essere interrotto immediatamente se:

- il paziente sviluppa sintomi o segni di potenziale danno epatico (come ad esempio urine scure, feci di colore chiaro, ingiallimento della pelle/occhi, dolore nella regione superiore destra dell'addome, senso di prolungata e inspiegabile stanchezza di nuova insorgenza.

- l'aumento delle transaminasi sieriche supera di 3 volte il limite superiore della norma.

A seguito dell'interruzione della terapia con Valdoxan, i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti fino a che i livelli di transaminasi sieriche rientrino nella norma.

Uso nella popolazione pediatrica

Valdoxan non è raccomandato nel trattamento della depressione in pazienti di età inferiore ai 18 anni in quanto la sicurezza e l'efficacia di Valdoxan non sono state valutate in questo gruppo di età. In studi clinici su bambini e adolescenti trattati con altri antidepressivi sono stati osservati più frequentemente rispetto a quelli trattati con placebo comportamenti suicidari (tentativo di suicidio e ideazione suicidaria), ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti anziani

Non vi sono effetti documentati di agomelatina in pazienti di età ≥ 75 anni, pertanto agomelatina non deve essere utilizzata in pazienti appartenenti a questa fascia di età (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.1).

Uso in pazienti anziani affetti da demenza

Valdoxan non deve essere usato per il trattamento di episodi di depressione maggiore in pazienti anziani affetti da demenza, poiché in questi pazienti la sicurezza e l'efficacia di Valdoxan non sono state valutate.

Disturbo bipolare/mania/ipomania

Valdoxan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con una anamnesi di disturbo bipolare, mania o ipomania e deve essere interrotto se un paziente sviluppa sintomi maniacali (vedere paragrafo 4.8).

Suicidio/ideazione suicidaria

La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione.

Pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, sono noti per essere a rischio più elevato di ideazione suicidaria o tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore a 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

Il trattamento deve essere associato ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamenti o pensieri suicidari e insoliti cambiamenti nel comportamento e di consultare immediatamente un medico qualora questi sintomi si manifestino.

Associazione con inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5)

Occorre prestare cautela quando si prescrive Valdoxan con moderati inibitori del CYP1A2 (ad esempio, propranololo, enoxacina) che possono comportare un aumento dell'esposizione all'agomelatina.

Intolleranza al lattosio

Valdoxan contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.


04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Potenziali interazioni con agomelatina

Agomelatina viene metabolizzata principalmente dal citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e dal CYP2C9/19 (10%). Medicinali che interagiscono con questi isoenzimi possono ridurre o aumentare la biodisponibilità dell'agomelatina.

Fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2 e moderato inibitore del CYP2C9, inibisce marcatamente il metabolismo di agomelatina, dando luogo ad un incremento di 60 volte (range12-412) della esposizione ad agomelatina.

Pertanto è controindicata la co-somministrazione di Valdoxan con potenti inibitori di CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina, ciprofloxacina).

L'associazione di agomelatina con estrogeni (moderati inibitori del CYP1A2) comporta un aumento di diverse volte dell'esposizione ad agomelatina. Anche se non sono state riscontrate evidenze specifiche collegate alla sicurezza del medicinale negli 800 pazienti trattati in associazione con estrogeni, occorre prestare cautela quando si prescrive agomelatina con altri moderati inibitori del CYP1A2 (ad esempio, propranololo, enoxacina) fino a che non sarà acquisita una maggiore esperienza (vedere paragrafo 4.4).

La rifampicina, un induttore di tutti e tre i citocromi coinvolti nel metabolismo di agomelatina, può diminuire la biodisponibilità di agomelatina.

Il fumo induce il CYP1A2 ed è stato dimostrato, che riduce la biodisponibilità di agomelatina, soprattutto nei fumatori accaniti (≥15 sigarette/die) (vedere paragrafo 5.2).

Possibili interazioni di agomelatina con altri medicinali

In vivo, agomelatina non induce gli isoenzimi CYP450. Agomelatina non inibisce né il CYP1A2 in vivo, né il CYP450 in vitro. Pertanto, agomelatina non modifica l'esposizione a medicinali metabolizzati dal CYP450.

Medicinali fortemente legati a proteine plasmatiche

Agomelatina non modifica la concentrazione libera di medicinali fortemente legati a proteine plasmatiche o vice versa.

Interazioni con altri medicinali

Negli studi clinici di fase I non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con medicinali che potrebbero essere prescritti in concomitanza con Valdoxan nella popolazione target, quali benzodiazepine, litio, paroxetina, fluconazolo e teofillina.

Alcol

La combinazione di Valdoxan con alcol non è raccomandata.

Terapia elettroconvulsivante (ECT)

Non vi è esperienza sull'uso combinato di agomelatina con ECT. Gli studi su animali non hanno mostrato proprietà proconvulsivanti (vedere paragrafo 5.3). Pertanto si considerano improbabili conseguenze cliniche di un concomitante trattamento con ECT e agomelatina.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.


04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'utilizzo di agomelatina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Valdoxan durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se agomelatina/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di agomelatina/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Valdoxan tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio non hanno mostrato effetti dell'agomelatina sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Comunque, considerando che i capogiri e la sonnolenza sono reazioni avverse comuni, i pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione alla loro capacità di guidare o di utilizzare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, oltre 7.900 pazienti depressi hanno ricevuto Valdoxan.

Le reazioni avverse sono state solitamente lievi o moderate e si sono verificate durante le prime due settimane di trattamento. Le reazioni avverse più comuni sono state nausea e capogiri. Queste reazioni avverse sono state solitamente transitorie e generalmente non hanno portato all'interruzione della terapia.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze non sono state corrette per il placebo.

Classificazione sistemica organica Frequenza Termine di riferimento
Disturbi psichiatrici Comune Ansia
Non comune Agitazione e sintomi correlati* (come irritabilità e irrequietezza)
Aggressività*
Incubi*
Sogni anormali*
Raro Mania/ipomania*. Questi sintomi possono essere imputabili anche alla patologia di base (vedere paragrafo 4.4).
Allucinazioni*
Frequenza non nota Pensieri o comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema nervoso Comune Mal di testa
Capogiri
Sonnolenza
Insonnia
Emicrania
Non comune Parestesia
Sindrome delle gambe senza riposo*
Patologie dell'occhio Non comune Visione offuscata
Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Tinnito*
Patologie gastrointestinali Comune Nausea
Diarrea
Costipazione
Dolore addominale
Vomito*
Patologie epatobiliari Comune Aumento di ALAT e/o ASAT (negli studi clinici è stato osservato un aumento >3 volte il limite superiore del range di normalità di ALAT e/o ASAT nel 1,4% dei pazienti trattati con agomelatina 25 mg/die e nel 2,5% dei pazienti trattati con agomelatina 50 mg/die versus lo 0,6% di quelli trattati con placebo).
Raro Epatite
Aumento delle gamma-glutamiltransferasi* (GGT) (>3 volte il limite superiore del range di normalità)
Aumento della fosfatasi alcalina* (>3 volte il limite superiore del range di normalità)
Compromissione epatica*(1)
Ittero*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Iperidrosi
Non comune Eczema
Prurito*
Orticaria*
Raro Rash eritematoso
Edema facciale e angioedema*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore alla schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento
Esami diagnostici Raro Aumento di peso*, diminuzione di peso*

*Frequenza stimata sulla base degli studi clinici per gli eventi avversi riportati da segnalazioni spontanee

(1) sono stati riportati eccezionalmente alcuni casi con esito fatale o trapianto di fegato in pazienti con fattori di rischio epatico

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili dell'Agenzia Italiana del Farmaco.


04.9 Sovradosaggio

Sintomi

L'esperienza relativa al sovradosaggio di agomelatina è limitata. L'esperienza con agomelatina in sovradosaggio ha riportato epigastralgia, sonnolenza, affaticamento, agitazione, ansia, tensione, vertigini, cianosi o malessere. Una persona che ha ingerito 2450 mg di agomelatina è guarita spontaneamente senza anomalie cardiovascolari e biologiche.

Gestione

Non vi sono antidoti specifici noti per agomelatina. La gestione del sovradosaggio deve consistere nel trattamento dei sintomi clinici e monitoraggio di routine. Si raccomanda una assistenza medica in ambiente specialistico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, altri antidepressivi.

Codice ATC: N06AX22.

Meccanismo d'azione

Agomelatina è un agonista melatoninergico (recettori MT1 e MT2) e un antagonista dei recettori 5-HT2C. Studi di legame indicano che agomelatina non ha alcun effetto sulla captazione delle monoammine e non ha alcuna affinità per i recettori a, b adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici e benzodiazepinici.

Agomelatina risincronizza i ritmi circadiani nei modelli animali di alterazione del ritmo circadiano. Agomelatina aumenta il rilascio di noradrenalina e dopamina in particolare nella corteccia frontale e non ha influenza sui livelli extracellulari di serotonina.

Effetti farmacodinamici

Agomelatina ha mostrato un effetto simil-antidepressivo in modelli animali di depressione (learned helplessness test, despair test, chronic mild stress) nonché in modelli con desincronizzazione del ritmo circadiano e in modelli connessi a stress e ansia.

Nell'uomo, Valdoxan ha proprietà positive di spostamento di fase; induce un avanzamento di fase del sonno, della diminuzione della temperatura corporea e dell'inizio della produzione di melatonina.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia e la sicurezza di Valdoxan negli episodi di depressione maggiore sono state studiate in un programma clinico comprendente 7.900 pazienti trattati conValdoxan.

Sono stati effettuati dieci studi controllati verso placebo per studiare l'efficacia a breve termine di Valdoxan nel disturbo depressivo maggiore negli adulti, a dose fissa e/o con titolazione della dose. Al termine del trattamento (oltre 6 o 8 settimane) è stata dimostrata un'efficacia significativa di agomelatina 25-50 mg in sei su dieci degli studi a breve termine condotti in doppio cieco, controllati verso placebo. L'endpoint primario è stato il cambiamento del punteggio HAMD-17 dalla linea di base. Agomelatina non si è differenziata dal placebo in due studi in cui il controllo attivo, paroxetina o fluoxetina, ha mostrato sensibilità al test. Agomelatina non è stata confrontata direttamente con paroxetina e fluoxetina in quanto questi farmaci di confronto sono stati aggiunti per assicurare la sensibilità al test negli studi. In altri due studi non è stato possibile ricavare alcuna conclusione in quanto i due controlli attivi, paroxetina o fluoxetina, non si sono differenziati dal placebo. Comunque, in questi studi non è stato possibile aumentare la dose iniziale né di agomelatina, né di paroxetina né di fluoxetina, anche se la risposta non era sufficiente.

L'efficacia è stata osservata anche in pazienti affetti da depressione più grave (punteggio iniziale HAM-D ≥ 25) in tutti gli studi positivi controllati verso placebo.

Le percentuali di risposta erano, dal punto di vista statistico, significativamente più elevate con Valdoxan rispetto al placebo.

La superiorità (2 studi) o la non-inferiorità (4 studi) sono state dimostrate in 6 dei 7 studi di efficacia condotti in popolazioni eterogenee di pazienti adulti depressi verso SSRI/SNRI (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o duloxetina). L'effetto antidepressivo è stato valutato con il punteggio HAMD-17, usato come endpoint primario o secondario.

Il mantenimento dell'efficacia antidepressiva è stato dimostrato in uno studio sulla prevenzione delle ricadute. I pazienti che rispondevano a 8/10 settimane di trattamento acuto in aperto con 25-50 mg di Valdoxan una volta al giorno sono stati randomizzati a 25-50 mg di Valdoxan una volta al giorno oppure al placebo per ulteriori 6 mesi. La somministrazione di Valdoxan 25-50 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo (p=0,0001) sull'outcome primario, la prevenzione di ricadute depressive, valutato come tempo alla ricaduta. L'incidenza di ricadute durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco era rispettivamente del 22% per Valdoxan e del 47% per il placebo.

Nei volontari sani Valdoxan non altera la vigilanza diurna e la memoria. Nei pazienti depressi, il trattamento con Valdoxan 25 mg ha aumentato la fase di sonno ad onde lente senza modificare la quantità di sonno REM (Rapid Eye Movement) o la latenza del sonno REM. Valdoxan 25 mg ha anche indotto un anticipo dell'inizio del sonno e un aumento della frequenza cardiaca minima. Come valutato dagli stessi pazienti, l'inizio e la qualità del sonno sono migliorati in maniera significativa, a partire dalla prima settimana di trattamento senza causare sonnolenza diurna.

In uno specifico studio comparativo sulla disfunzione sessuale, condotto su pazienti che avevano raggiunto la remissione dalla depressione, si è osservata una tendenza ad una minore insorgenza di disfunzioni sessuali attribuiti a Valdoxan rispetto a venlafaxina (statisticamente non significativa) per i punteggi di eccitazione o di orgasmo secondo la Sex Effects Scale (SEXFX). L'analisi combinata degli studi utilizzando l'Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) ha dimostrato che Valdoxan non è associato a disfunzione sessuale. In volontari sani, Valdoxan mantiene inalterata la funzione sessuale rispetto a paroxetina.

Negli studi clinici Valdoxan non ha mostrato alcun effetto sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa.

In uno studio messo a punto per valutare i sintomi da interruzione del trattamento mediante la Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) check-list in pazienti che avevano raggiunto la remissione dalla depressione, Valdoxan non ha indotto sindrome da interruzione in seguito a improvvisa cessazione del trattamento.

Valdoxan non ha potenziale di abuso come valutato in studi condotti su volontari sani utilizzando una specifica scala analogica visiva o con l'Addiction Research Center Inventory (ARCI) a 49 voci.

Uno studio controllato verso placebo di 8 settimane condotto con agomelatina 25-50 mg/die nei pazienti anziani depressi (≥ 65 anni, N=222, dei quali 151 trattati con agomelatina) ha dimostrato una differenza statisticamente significativa di 2,67 punti della HAM-D total score, outcome primario. L'analisi della frequenza di risposta è a favore di agomelatina.

Tuttavia, i dati nei pazienti molto anziani (≥ 75 anni, N=69 dei quali 48 trattati con agomelatina) sono limitati. La tollerabilità di agomelatina nei pazienti anziani è comparabile con quella osservata nei giovani adulti.

È stato condotto uno studio specifico, controllato, di 3 settimane, in pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore, e con un miglioramento insufficiente in corso di trattamento con paroxetina (un SSRI) o venlafaxina (un SNRI). Quando il trattamento veniva cambiato da questi antidepressivi ad agomelatina, i sintomi da sospensione insorgevano dopo l'interruzione del trattamento con SSRI o SNRI, sia che l'interruzione del precedente trattamento fosse brusca che graduale. Questi sintomi da interruzione possono essere confusi con una mancanza di benefici precoci di agomelatina.

La percentuale dei pazienti con almeno un sintomo da sospensione una settimana dopo l'interruzione del trattamento con SSRI/SNRI, è risultata più bassa nel gruppo a lunga riduzione del dosaggio (interruzione graduale del precedente SSRI/SNRI in 2 settimane) che nel gruppo a breve riduzione del dosaggio (interruzione graduale del precedente SSRI/SNRI in 1 settimana) e nel gruppo a sostituzione immediata (interruzione brusca): rispettivamente 56,1%, 62,6% e 79,8 %.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Valdoxan in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento degli episodi di depressione maggiore (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).


05.2 Proprieta' farmacocinetiche

Assorbimento e biodisponibilità

Agomelatina viene assorbita bene e rapidamente (≥ 80%) dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è bassa (< 5% alla dose orale terapeutica) e la variabilità interindividuale è sostanziale. La biodisponibilità è più alta nelle donne in confronto agli uomini. La biodisponibilità è aumentata dall'assunzione di contraccettivi orali e diminuita dal fumo. Il picco della concentrazione plasmatica è raggiunto entro 1-2 ore.

L'esposizione sistemica ad agomelatina nella gamma delle dosi terapeutiche appare aumentare proporzionalmente con la dose. Con le dosi più alte vi è una saturazione dell'effetto di primo passaggio.

L'assunzione di cibo (un pasto standard o un pasto ricco di grassi) non modifica la biodisponibilità o la velocità di assorbimento. La variabilità è aumentata dai cibi ricchi di grassi.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 35 l e il legame con le proteine plasmatiche è del 95%, indipendentemente dalla concentrazione, e non si modifica con l'età e nei pazienti con disfunzione renale, ma la frazione libera è raddoppiata nei pazienti con compromissione epatica.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, agomelatina viene rapidamente metabolizzata principalmente dal citocromo epatico CYP1A2. Gli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19 sono coinvolti in minima parte.

I metaboliti principali, agomelatina idrossilata e demetilata, non sono attivi e sono rapidamente coniugati ed eliminati nell'urina.

Eliminazione

L'eliminazione è rapida, l'emivita media plasmatica è tra 1 e 2 ore e la clearance è alta (circa 1.100 ml/min) ed essenzialmente metabolica.

L'escrezione è principalmente urinaria (80%) ed è costituita dai metaboliti, mentre il dosaggio urinario della sostanza immodificata è trascurabile.

La cinetica non è modificata dopo somministrazione ripetuta.

Compromissione renale

Non sono state osservate alterazioni significative dei parametri farmacocinetici in pazienti con compromissione renale grave (n=8, dose singola di 25 mg), ma occorre prestare cautela in pazienti con compromissione renale grave o moderata poiché per questi pazienti sono disponibili soltanto dati clinici limitati (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

In uno studio specifico condotto su pazienti cirrotici con compromissione epatica cronica lieve (Child-Pugh tipo A) o moderata (Child-Pugh tipo B), l'esposizione ad agomelatina 25 mg è risultata notevolmente aumentata (rispettivamente 70 e 140 volte) rispetto ai volontari abbinati (per età, peso e abitudine al fumo) senza compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2, 4.3 e 4.4).

Pazienti anziani

In uno studio farmacocinetico nei pazienti anziani (≥ 65 anni), è stato dimostrato che ad una dose di 25 mg i valori della AUC mediana e della Cmaxmediana erano circa 4 volte e 13 volte più alti nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti di età< 75 anni. Il numero totale di pazienti che hanno ricevuto 50 mg di agomelatina è troppo basso per trarre conclusioni in merito. Non è richiesto un adattamento della dose nei pazienti anziani.

Gruppi etnici

Non sono disponibili dati sull'influenza della razza sulla farmacocinetica di agomelatina.


05.3 Dati preclinici di sicurezza

Ad alte dosi, in topi, ratti e scimmie sono stati osservati effetti sedativi dopo somministrazione singola e ripetuta.

Nei roditori, è stata riscontrata una marcata induzione di CYP2B e una moderata induzione di CYP1A e CYP3A a partire da 125 mg/kg/die mentre nelle scimmie l'induzione era lieve per CYP2B e CYP3A a 375 mg /kg/die. Negli studi di tossicità con dosi ripetute in roditori e scimmie non è stata osservata epatotossicità.

Agomelatina passa nella placenta e nei feti di ratti femmina gravide.

Studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio non hanno mostrato effetti dell'agomelatina sulla fertilità, sullo sviluppo embrio/fetale e sullo sviluppo pre- e postnatale.

Una serie di saggi standard di genotossicità in vitro e in vivo hanno dimostrato l'assenza di potenziale mutagenico o clastogenico dell'agomelatina.

In studi di carcinogenicità agomelatina ha indotto un aumento dell'incidenza di tumori epatici nel ratto e nel topo, a dosi almeno 110 volte più alte rispetto alla dose terapeutica. I tumori epatici sono molto probabilmente collegati all'induzione enzimatica specifica dei roditori. La frequenza osservata di fibroadenoma mammari benigni nel ratto è aumentata ad alti dosaggi (60 volte la dose terapeutica), ma rimane nel range dei valori di controllo.

Gli studi di sicurezza farmacologica non hanno mostrato effetti dell'agomelatina su correnti hERG (human Ether à-go-go Related Gene) o sui potenziali d'azione di cellule di Purkinje di cane. Agomelatina non ha mostrato proprietà proconvulsivanti a dosi ip fino a 128 mg/kg in topi e ratti.

Non sono stati osservati effetti di agomelatina sul comportamento, sulle funzioni riproduttive e visive di animali giovani. Ci sono state lievi diminuzioni nel peso corporeo, indipendenti dalla dose, collegate alle proprietà farmacologiche e alcuni effetti minori sul tratto riproduttivo maschile senza alterazioni delle funzioni riproduttive.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa:

- Lattosio monoidrato

- Amido di mais

- Povidone K 30

- Amido sodico glicolato tipo A

- Acido stearico

- Magnesio stearato

- Silice colloidale anidra.

Film di rivestimento:

- Ipromellosa

- Ossido di ferro giallo (E172)

- Glicerolo

- Macrogol 6000

- Magnesio stearato

- Biossido di titanio (E171).

Inchiostro a stampa contenente gommalacca, glicole propilenico e lacca alluminica di indigotina (E132).


06.2 Incompatibilità

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister in alluminio/PVC confezionati in scatole di cartone (calendario).

Confezioni contenenti 7, 14, 28, 42, 56, 84 e 98 compresse rivestite con film.

Confezioni da 100 compresse rivestite con film per uso ospedaliero.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francia

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/08/499/001-008

039143019

039143021

039143045

039143058

039143060

039143072

039143084

A.I.C. n° 039143033/E - confezione da 28 compresse

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 febbraio 2009

Data del rinnovo più recente: 19 febbraio 2014

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11/2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ



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Ultima modifica dell'articolo: 24/02/2016