Truvada - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Emtricitabina, Tenofovir disoproxil

Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film

I foglietti illustrativi di Truvada sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Truvada? A cosa serve?

Truvada è un trattamento per l'infezione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti di età pari o superiore a 18 anni.

Truvada contiene due principi attivi, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Entrambi i principi attivi sono medicinali antiretrovirali che vengono usati per il trattamento dell'infezione da HIV. Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa e tenofovir è un inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa. Tuttavia, sono genericamente conosciuti come NRTI ed agiscono interferendo con la normale attività di un enzima (transcrittasi inversa) che è essenziale perché il virus possa riprodursi. Truvada deve essere sempre usato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'infezione da HIV. Truvada può essere somministrato in sostituzione di emtricitabina e tenofovir disoproxil usati separatamente alle stesse dosi.

Questo medicinale non è una cura per l'infezione da HIV. Mentre prende Truvada lei può comunque sviluppare infezioni o altre malattie associate all'infezione da HIV. Lei può ancora trasmettere l'HIV mentre sta prendendo questo medicinale, sebbene il rischio sia ridotto dall'effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il medico delle precauzioni necessarie per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Truvada?

Non prenda Truvada

  • Se è allergico a emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).

Se questo può essere applicato a lei, informi il medico immediatamente.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Truvada?

  • Informi il medico se ha avuto malattie renali, o se le analisi hanno mostrato problemi ai reni. Truvada può avere effetti a carico dei reni. Prima di iniziare il trattamento, il medico può prescriverle degli esami del sangue atti a valutare la corretta funzione renale. Il medico può anche prescriverle degli esami del sangue durante il trattamento per monitorare i reni e le potrebbe consigliare di prendere le compresse meno frequentemente. Truvada non è raccomandato se lei è affetto da una patologia renale grave o è in emodialisi. Truvada non dovrebbe essere preso con altri medicinali che possono danneggiare i reni (vedere Altri medicinali e Truvada). Se questo è inevitabile, il medico monitorerà la sua funzionalità renale una volta alla settimana.
  • Informi il medico se ha più di 65 anni. Truvada non è stato studiato in pazienti con età superiore a 65 anni. Se lei ha più di questa età e le è stato prescritto Truvada, il medico la monitorerà attentamente.
  • Informi il medico se ha avuto in passato problemi al fegato, incluso epatite. I pazienti con problemi al fegato, inclusa l'epatite cronica B o C, trattati con antiretrovirali, hanno un più alto rischio di complicazioni al fegato gravi e che possono provocare la morte. Se è affetto da epatite B, il medico valuterà attentamente il migliore regime terapeutico per lei. Entrambi i principi attivi contenuti in Truvada possiedono una certa attività verso il virus dell'epatite B, sebbene emtricitabina non sia autorizzata per il trattamento dell'infezione da epatite B. Se ha avuto malattie del fegato o epatite cronica B, il medico potrebbe richiedere esami del sangue per monitorare accuratamente la funzionalità del fegato.

Altre precauzioni

Le terapie antiretrovirali di associazione (incluso Truvada) possono aumentare gli zuccheri nel sangue, i grassi nel sangue (iperlipemia), causare modifiche nel grasso corporeo e resistenza all'insulina (vedere paragrafo 4, Possibili effetti indesiderati).

Se lei è diabetico, sovrappeso o ha il colesterolo alto, informi il medico.

Stia attento alle infezioni. Se è affetto da HIV in fase avanzata (AIDS) e presenta una infezione, può sviluppare sintomi di un'infezione e infiammazione o un peggioramento dei sintomi di una infezione esistente quando inizia il trattamento con Truvada. Questi sintomi possono indicare che il sistema immunitario del suo corpo sta combattendo l'infezione. Controlli i segni di infiammazione o infezione subito dopo aver iniziato l'assunzione di Truvada. Se nota segni di infiammazione o infezione, informi subito il medico.

In aggiunta alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una condizione che accade quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei medicinali per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo di infezione od altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il medico per richiedere il trattamento necessario.

Problemi dell'osso. Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di associazione possono sviluppare una malattia dell'osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue all'osso). La durata della terapia antiretrovirale di associazione, l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione, un più elevato indice di massa corporea, tra gli altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di osteonecrosi sono rigidità delle articolazioni, fastidio e dolore (specialmente alle anche, alle ginocchia e alle spalle) e difficoltà nel movimento. Si rivolga al medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

Problemi alle ossa (talvolta risultanti in fratture) possono comparire anche a causa del danno alle cellule tubulari dei reni (vedere paragrafo 4, Possibili effetti indesiderati).

Bambini e adolescenti

  • Truvada non è indicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Truvada?

Altri medicinali e Truvada

Non deve assumere Truvada se sta già prendendo altri medicinali che contengono i componenti di Truvada, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, o qualsiasi altro medicinale antivirale che contiene lamivudina o adefovir dipivoxil.

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

È particolarmente importante informare il medico se sta assumendo altri medicinali che possono danneggiare i suoi reni. Questi includono:

Altri medicinali che contengono didanosina (per infezione da HIV): L'assunzione di Truvada con altri medicinali antivirali che contengono didanosina può aumentare il livello di didanosina nel sangue e può ridurre la conta di cellule CD4. Quando medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato e didanosina sono stati assunti insieme, raramente sono stati riportati casi di infiammazione del pancreas e acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), che talvolta causano la morte. Il medico dovrà considerare con estrema cautela se trattarla con tenofovir e didanosina in associazione.

Non sospenda il trattamento senza contattare il medico.

Truvada con cibi e bevande

Truvada deve essere assunto con il cibo.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

  • Non deve prendere Truvada durante la gravidanza a meno che non ne abbia discusso specificatamente con il medico. Benché vi siano dati clinici limitati sull'uso di Truvada nelle donne in gravidanza, generalmente non viene impiegato a meno che non sia strettamente necessario.
  • Se lei è una donna che può avere una gravidanza durante il trattamento con Truvada, deve usare un metodo contraccettivo efficace al fine di evitarla.
  • Se è in corso una gravidanza o sta pianificando una gravidanza, chieda al medico i potenziali benefici e rischi della terapia con Truvada per lei e per il bambino.

Se ha già assunto Truvada durante la gravidanza, il medico può richiedere regolarmente analisi del sangue e altri esami diagnostici per monitorare lo sviluppo del bambino. Nei bambini le cui madri hanno assunto NRTI durante la gravidanza, il beneficio dalla protezione contro l'infezione da HIV ha superato il rischio di effetti collaterali.

  • Non allatti con latte materno durante il trattamento con Truvada. La ragione è che il principio attivo di questo medicinale viene escreto nel latte materno.
  • Se è una donna infetta da HIV le si raccomanda di non allattare con latte materno, per evitare di trasmettere al neonato il virus HIV attraverso il latte.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Truvada può causare capogiri. Se compaiono capogiri durante l'assunzione di Truvada, non guidi e non usi strumenti o macchinari.

Truvada contiene lattosio

Informi il medico se ha un'intolleranza al lattosio o ad altri zuccheri. Truvada contiene lattosio monoidrato. Se sa di essere intollerante al lattosio o il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Truvada: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

La dose raccomandata è:

  • Adulti: una compressa ogni giorno da assumere con del cibo.

Se ha difficoltà nel deglutire, può usare l'estremità di un cucchiaio per frantumare la compressa. Poi misceli la polvere in circa 100 ml (metà bicchiere) d'acqua, succo d'arancia o succo d'uva e beva immediatamente.

  • Prenda sempre la dose raccomandata dal medico. Questo è per essere sicuro che i suoi medicinali siano completamente efficaci e per ridurre il rischio di sviluppare resistenza al trattamento. Non cambi la dose a meno che non sia il medico a dirglielo.
  • Se lei ha problemi ai reni, il medico può prescriverle di prendere Truvada meno frequentemente.
  • Se il medico decide di farle interrompere uno dei componenti di Truvada o cambiare la dose di Truvada, le potrebbero essere dati emtricitabina e/o tenofovir separatamente invece del medicinale combinato o altri medicinali per il trattamento dell'infezione HIV.
  • Il medico le prescriverà Truvada con altri medicinali antiretrovirali. Consulti il foglio illustrativo degli altri antiretrovirali come guida sull'assunzione di questi medicinali.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Truvada

Se prende più Truvada di quanto deve

Se accidentalmente prende una dose di Truvada superiore a quella raccomandata, contatti il medico o il più vicino centro di emergenza. Porti con sé il flacone di compresse in modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica di prendere Truvada

È importante che non si dimentichi alcuna dose di Truvada.

Se dimentica una dose di Truvada entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, la prenda il prima possibile e, quindi, prenda la dose successiva all'ora prevista.

Se è quasi ora (meno di 12 ore) per la dose successiva, non prenda la dose dimenticata. Attenda e prenda la dose successiva regolarmente. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

In caso di vomito verificatosi entro 1 ora dall'assunzione di Truvada, prenda un'altra compressa. Non deve prendere un'altra compressa se ha vomitato più di un'ora dopo aver preso Truvada.

Se interrompe il trattamento con Truvada

  • L'interruzione di Truvada può ridurre l'efficacia della terapia anti-HIV prescritta dal medico. Parli con il medico prima di interrompere l'assunzione di Truvada per qualsiasi ragione, in particolar modo se ha riscontrato un effetto indesiderato o se ha un'altra malattia. Contatti il medico prima di ricominciare ad assumere le compresse di Truvada.
  • Se lei ha un infezione da HIV e da epatite B, è particolarmente importante non interrompere il trattamento con Truvada senza aver contattato prima il medico. Alcuni pazienti hanno riscontrato un peggioramento della loro epatite, come indicato dai sintomi o dalle analisi del sangue dopo aver interrotto Truvada. Può essere necessario ripetere le analisi del sangue per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. In alcuni pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto può portare ad un peggioramento dell'epatite.

Comunichi immediatamente al medico qualsiasi sintomo nuovo o insolito osservato dopo l'interruzione del trattamento, in particolare sintomi che sono normalmente associati alla infezione da epatite B.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Truvada?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Contatti il medico per qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Possibili effetti indesiderati gravi: contatti immediatamente il medico

Il seguente effetto indesiderato è raro (si verifica al massimo in 1 paziente ogni 1.000 pazienti): acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), un effetto indesiderato grave che può essere fatale. I seguenti effetti indesiderati possono essere segnali di acidosi lattica:

Se pensa di avere l'acidosi lattica, contatti immediatamente il medico.

Altri possibili effetti indesiderati gravi

I seguenti effetti indesiderati sono non comuni (si verificano al massimo in 1 paziente ogni 100 pazienti):

I seguenti effetti indesiderati sono rari (si verificano al massimo in 1 paziente ogni 1.000 pazienti):

I danni alle cellule tubulari renali possono essere associati a cedimento dei muscoli, rammollimento delle ossa (con dolore osseo e talvolta fratture), dolore muscolare, debolezza muscolare e diminuzione del potassio o fosfato nel sangue.

Se pensa di avere uno qualsiasi di questi effetti indesiderati, contatti il medico.

Effetti indesiderati più frequenti

I seguenti effetti indesiderati sono molto comuni (si verificano in almeno 10 pazienti ogni 100 pazienti):

  • diarrea, vomito, nausea, capogiri, cefalea, eruzione cutanea
  • senso di debolezza, debolezza muscolare

Le analisi possono anche mostrare:

Altri possibili effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono comuni (si verificano al massimo in 10 pazienti ogni 100 pazienti):

Le analisi possono anche mostrare:

I seguenti effetti indesiderati sono non comuni (si verificano al massimo in 1 paziente ogni 100 pazienti):

  • anemia (bassa conta di globuli rossi)
  • cedimento dei muscoli, dolore muscolare o debolezza muscolare, che possono verificarsi per un danno alle cellule tubulari renali

Le analisi possono anche mostrare:

I seguenti effetti indesiderati sono rari (si verificano al massimo in 1 paziente ogni 1.000 pazienti):

Altri possibili effetti indesiderati

Nei bambini trattati con emtricitabina, uno dei componenti di Truvada, si sono verificati comunemente casi di anemia (bassa conta dei globuli rossi) e molto comunemente alterazioni del colorito della pelle incluse chiazze scure. In caso di ridotta produzione di globuli rossi, un bambino può manifestare sintomi quali stanchezza o affanno.

Truvada può causare modifiche nella forma del corpo, cambiando il modo in cui è distribuito il grasso corporeo. Lei potrebbe perdere grasso dalle gambe, braccia, e faccia; acquisire grasso intorno all'addome (pancia) e negli organi interni; potrebbe verificarsi un aumento del seno o l'accumulo di grasso nella parte posteriore del collo ("gobba di bufalo"). La causa e gli effetti a lungo termine di questi cambiamenti non sono ancora conosciuti.

Truvada può anche causare iperlipemia (aumento dei grassi nel sangue) e resistenza all'insulina. Il medico le farà fare delle analisi per misurare questi valori.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul flacone e sul cartone dopo {Scad.}. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Truvada

  • I principi attivi sono emtricitabina e tenofovir disoproxil. Ogni compressa di Truvada rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato o 136 mg di tenofovir).
  • Gli eccipienti sono croscarmellosa sodica, glicerolo triacetato (E1518), ipromellosa (E464), lacca alluminio indaco carminio (E132), lattosio monoidrato, magnesio stearato (E572), cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato (privo di glutine) e biossido di titanio (E171).

Descrizione dell'aspetto di Truvada e contenuto della confezione

Le compresse rivestite con film di Truvada sono blu, a forma di capsule, impresse da un lato con la parola "GILEAD" e dall'altro lato con il numero "701". Truvada è fornito in flaconi da 30 compresse. Ogni flacone contiene gel di silice come essiccante, che deve essere conservato nel flacone per proteggere le compresse. Il gel di silice è contenuto in una bustina o in un barattolino distinto e non deve essere inghiottito.

Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.

Ulteriori informazioni su Truvada sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

TRUVADA 200 MG/245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato oppure a 136 mg di tenofovir).

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 96 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compressa blu a forma di capsula, rivestita con film, di dimensioni di 19 mm x 8,5 mm, impressa da un lato con "GILEAD" e dall'altro lato con "701".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Truvada è un'associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. È indicato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti di età pari o superiore a 18 anni, con infezione da HIV-1.

La dimostrazione dei benefici dell'associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato nella terapia antiretrovirale è fondata unicamente su studi condotti in pazienti non pretrattati (vedere paragrafo 5.1).


04.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti: La dose raccomandata di Truvada è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno. Per ottimizzare l'assorbimento di tenofovir, si raccomanda di assumere Truvada con del cibo. Anche un pasto leggero è sufficiente per migliorare l'assorbimento di tenofovir dalle compresse dell'associazione (vedere paragrafo 5.2).

Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia con uno dei componenti di Truvada, o fosse necessario modificarne la dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

Se il paziente dimentica una dose di Truvada entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Truvada al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Truvada per oltre 12 ore ed è quasi l'ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione di Truvada, deve assumere un'altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l'assunzione di Truvada, non è necessario che assuma un'ulteriore dose.

Popolazioni speciali

Persone anziane: Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età superiore ai 65 anni. Tuttavia non dovrebbero essere richiesti aggiustamenti nella dose giornaliera raccomandata per gli adulti, a meno che non vi sia evidenza di insufficienza renale.

Compromissione renale: Emtricitabina e tenofovir sono eliminati per escrezione renale e l'esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta in pazienti con disfunzioni renali. I dati di sicurezza ed efficacia relativi a Truvada nei pazienti con compromissione renale moderata e grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati e i dati di sicurezza a lungo termine non sono stati valutati nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min). Pertanto, nei pazienti con compromissione renale Truvada deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. I pazienti con compromissione renale richiedono un attento monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafo 4.4). Adattamenti dell'intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min. Questi adattamenti di dose non sono stati confermati in studi clinici e, in questi pazienti, la risposta clinica al trattamento deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale lieve (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min): Pochi dati da studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di Truvada nei pazienti con lieve compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min): La somministrazione di Truvada ogni 48 ore è raccomandata sulla base dei modelli elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, in soggetti non infetti da HIV con diversi livelli di compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi: Truvada non è raccomandato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, in quanto l'appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse dell'associazione.

Compromissione della funzione epatica: La farmacocinetica di Truvada ed emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione della funzione epatica. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica per i quali non è richiesta alcuna modifica della dose di tenofovir disoproxil fumarato. Sulla base del metabolismo minimo epatico e della via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Truvada nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Se la terapia con Truvada viene interrotta in pazienti co-infetti con virus HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica: La sicurezza e l'efficacia di Truvada nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Le compresse di Truvada devono essere assunte una volta al giorno, per via orale, con il cibo.

Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire, Truvada può essere disciolto in circa 100 ml di acqua, succo d'arancia o succo d'uva e assunto immediatamente.


04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Co-somministrazione con altri medicinali

Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil (come fumarato) o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina: Non è raccomandata. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell'esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un'interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un'alta percentuale di fallimenti virologici nell'ambito di molte combinazioni testate.

Terapia con 3 nucleosidi

Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato dato in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regime di trattamento da assumere una volta al giorno, si è osservata un'alta percentuale di fallimenti virologici e l'insorgenza precoce di resistenze. Vi è una stretta similarità strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e similarità nella farmacocinetica e farmacodinamica di questi due agenti. Pertanto, potrebbero insorgere gli stessi problemi qualora Truvada venisse somministrato con un terzo analogo nucleosidico.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Truvada o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV, pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Trasmissione dell'HIV

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Compromissione renale

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l'impiego di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Truvada e la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale.

Pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), inclusi i pazienti in emodialisi: La sicurezza renale con Truvada è stata studiata solo limitatamente in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Adattamenti dell'intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Pochi dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le somministrazioni non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina tra 50 e 60 ml/min in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un'esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio è necessaria quando Truvada viene utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min, e la funzione renale deve essere attentamente controllata. Inoltre, nei pazienti che assumono Truvada ad intervalli di dose prolungati, deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento. L'uso di Truvada non è raccomandato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l'appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse dell'associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 ml/min in ciascun paziente che assume Truvada, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Si deve anche prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Truvada in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruzione del trattamento con Truvada deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

L'uso di Truvada deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l'uso concomitante di Truvada ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale.

Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxilfumarato che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se Truvada viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione.

Pazienti che presentano ceppi di HIV con mutazioni

L'uso di Truvada deve essere evitato in pazienti con esperienze di trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1).

Effetti a livello osseo

In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea nell'anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della densità minerale ossea nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana. Le diminuzioni della densità minerale ossea nell'anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l'evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.

Pazienti con HIV co-infetti con virus dell'epatite B o C

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell'infezione HIV in pazienti co-infetti con virus dell'epatite B (HBV).

In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali.

La sicurezza e l'efficacia di Truvada non sono state stabilite per il trattamento dell'infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in associazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1). La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato abbiano un'attività anti-HBV quando usati insieme nella terapia antiretrovirale di associazione per controllare l'infezione da HIV.

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Truvada può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV, che hanno interrotto la somministrazione di Truvada devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata, la ripresa della terapia per l'epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l'esacerbazione dell'epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Malattia epatica

La sicurezza e l'efficacia di Truvada non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di Truvada ed emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e per essa non è richiesta una modifica della dose. Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Truvada nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l'eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.

Lipodistrofia

La CART è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata un'associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e delle alterazioni metaboliche associate. L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. Le alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Essendo tenofovir correlato strutturalmente agli analoghi nucleosidici, non si può escludere il rischio di lipodistrofia. Tuttavia, i dati clinici, rilevati alla 144a settimana di trattamento in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, indicano che il rischio di lipodistrofia è stato inferiore con tenofovir disoproxil fumarato comparato a stavudina quando somministrati con lamivudina ed efavirenz.

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano livelli variabili di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlactatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati come episodi tardivi alcune alterazioni neurologiche (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un follow up clinico e di laboratorio e, nel caso di segni o sintomi rilevanti, un esame completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione dellaCART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Pazienti affetti da HIV co-infetti con virus dell'epatite B, dopo l'inizio della terapia antiretrovirale, possono manifestare esacerbazioni acute dell'epatite associate a sindrome della riattivazione immunitaria.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Persone anziane

Truvada non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto il trattamento negli anziani con Truvada deve essere effettuato con cautela.

Truvada contiene lattosio monoidrato. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi, o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.


04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Poiché Truvada contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Truvada. Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

La farmacocinetica dello steady state di emtricitabina e di tenofovir non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente.

Studi in vitro e di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d'interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ed altri medicinali è basso.

Terapie concomitanti non raccomandate

A causa dell'analogia con emtricitabina, Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

In quanto medicinale a combinazione fissa, Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti uno qualsiasi dei principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato.

Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina: La co-somministrazione di Truvada e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).

Medicinali escreti per via renale: Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-somministrazione di Truvada con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.

L'uso di Truvada deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Altre interazioni

Le interazioni tra i componenti di Truvada, gli inibitori delle proteasi e gli inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa sono riportate nella seguente Tabella 1 (l'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓", nessuna variazione come "↔", due volte al giorno come "b.i.d.", una volta al giorno come "q.d."). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.

Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Truvada e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori delle proteasi
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: Non è raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↓ 25% (da ↓ 42 a ↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (da ↓ 50 a ↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (da ↓ 46 a ↑ 10)
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Darunavir: Non è raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: Non è raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32% (da ↑ 25 a ↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (da ↑ 37 a ↑ 66)
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
NRTI
Didanosina/Tenofovir disoproxil fumarato La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell'esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un'interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un'alta percentuale di fallimenti virologici nell'ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell'infezione da HIV. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di Truvada e didanosina (vedere paragrafo 4.4).
Didanosina/Emtricitabina Interazione non studiata.

Studi condotti con altri medicinali

Emtricitabina: In vitro emtricitabina non ha inibito il metabolismo mediato da una qualsiasi delle seguenti isoforme umane del CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Emtricitabina non ha inibito l'enzima responsabile della glucuronidazione.

Non esistono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando emtricitabina è co-somministrata con indinavir, zidovudina, stavudina o famciclovir.

Tenofovir disoproxil fumarato: La co-somministrazione di lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir o saquinavir (boosterato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, adefovir dipivoxil o del contraccettivo ormonale norgestimato etinilestradiolo con tenofovir disoproxil fumarato non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Truvada: La co-somministrazione di tacrolimus con Truvada non ha comportato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.


04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, se necessario, l'uso di Truvada durante la gravidanza può essere considerato.

Allattamento

È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto Truvada non deve essere usato durante l'allattamento.

Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Truvada negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.


04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento sia con emtricitabina sia con tenofovir disoproxil fumarato.


04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In uno studio clinico in aperto, randomizzato (GS-01-934, vedere paragrafo 5.1), le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad emtricitabina e/o tenofovir disoproxil fumarato sono state nausea (12%) e diarrea (7%). In questo studio, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali.

Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Truvada (vedere paragrafo 4.4).

La lipodistrofia è associata a tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata in quanto può comportare l'aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Truvada può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse da studi clinici e dall'esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Truvada, sono di seguito elencate nella Tabella 2, suddivisi per classificazione per organi e sistemi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse associate ai singoli componenti di Truvada sulla base degli studi clinici e dell'esperienza post-marketing

Frequenza Emtricitabina Tenofovir disoproxil fumarato
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune: neutropenia
Non comune: anemia2
Disturbi del sistema immunitario:
Comune: reazione allergica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune: ipofosfatemia1
Comune: iperglicemia, ipertrigliceridemia
Non comune: ipocaliemia1
Raro: acidosi lattica
Disturbi psichiatrici:
Comune: insonnia, incubi
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune: cefalea capogiri
Comune: capogiri cefalea
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: diarrea, nausea diarrea, vomito, nausea
Comune: aumento dell'amilasi inclusa elevata amilasi pancreatica, aumento della lipasi sierica, vomito, dolori addominali, dispepsia dolori addominali, distensione addominale, flatulenza
Non comune: pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune: aumento dell'aspartato aminotransferasi nel siero (AST) e/o aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) nel siero, hyperbilirubinaemia aumento delle transaminasi
Raro: steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune: rash
Comune: rash vescicolobolloso, rash pustoloso, rash maculopapuloso, rash, prurito, orticaria, alterazione del colorito cutaneo (iperpigmentazione)2
Non comune: angioedema3
Raro: angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune: creatinchinasi elevata
Non comune: rabdomiolisi1, debolezza muscolare1
Raro: osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1,3, miopatia1
Patologie renali e urinarie:
Non comune: aumento della creatinina, proteinuria
Raro: insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)3, diabete insipido nefrogenico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune: astenia
Comune: dolore, astenia

1Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil fumarato.

2 Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazioni del colore cutaneo (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.

3 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata, per emtricitabina, durante gli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o nella popolazione pediatrica HIV o, per tenofovir disoproxil fumarato, negli studi clinici randomizzati, controllati o nei programmi di accesso allargato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o tenofovir disoproxil fumarato durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Descrizione di alcune reazioni avverse

Compromissione renale: Poiché Truvada può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. In alcunipazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con didanosina: La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell'esposizione sistemica a didanosina e può comportare l'aumento del rischio di reazioni avverse didanosina-correlate (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Lipidi, lipodistrofia e alterazioni metaboliche: La CART è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

La CART è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Truvada non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Altre popolazioni speciali

Persone anziane: Truvada non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. E' più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, pertanto Truvada deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale: Dal momento che tenofovir disoproxil fumarato può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con compromissione renale trattati con Truvada (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti co-infetti HIV/HBV o HCV: Nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era co-infetto da HBV (n=13) o HCV (n=26). Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione da HBV. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l'innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.

Esacerbazioni dell'epatite dopo interruzione del trattamento: Nei pazienti infetti da HIV con co-infezione da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili


04.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all'occorrenza, applicare l'usuale terapia di supporto.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR03

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell'adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir hanno un'attività specifica nei confronti del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell'epatite B.

Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell'HIV-1, provocando l'interruzione della catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non vi è stata evidenza di tossicità per i mitocondriin vitro in vivo.

Attività antivirale in vitro: Con l'associazione di emtricitabina e tenofovir è stata osservata in vitro un'attività antivirale sinergica. Negli studi di associazione con inibitori della proteasi e con analoghi nucleosidici e non-nucleosidici inibitori della transcrittasi inversa dell'HIV, sono stati osservati effetti sinergici addizionali.

Resistenza: In vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a causa dello sviluppo della mutazione M184V/I con emtricitabina o della mutazione K65R con tenofovir. I virus resistenti aemtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risultare in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti HIV-1 che presentano la mutazione K65R. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

I pazienti con HIV-1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono sia le mutazioni M41L o L210W della transcrittasi inversa hanno dimostrato ridotta suscettibilità al tenofovir disoproxil fumarato.

Resistenza in vivo (pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali): In uno studio clinico randomizzato, in aperto, (GS-01-934) in pazienti mai trattati con antiretrovirali, l'analisi genotipica è stata effettuata su campioni di HIV-1 plasmatico isolati da tutti i pazienti con HIV RNA confermato > 400 copie/ml alla 48a, 96a o 144a settimana o al momento dell'interruzione prematura del trattamento. A partire dalla 144a settimana:

• La mutazione M184/I si è sviluppata in 2 dei 19 (10,5%) ceppi analizzati isolati da pazienti nel gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz e in 10 dei 29 (34,5%) ceppi analizzati isolati dal gruppo trattato con lamivudina/zidovudina/efavirenz (p < 0,05 test Fisher Exact di confronto del gruppo trattato con emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato con il gruppo trattato con lamivudina/zidovudina tra tutti i soggetti).

• Nessun virus analizzato conteneva la mutazione K65R o K70E.

• La resistenza genotipica a efavirenz, in predominanza la mutazione K103N, si è sviluppata nel virus di 13 su 19 (68%) pazienti del gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz e nel virus di 21 su 29 (72%) pazienti del gruppo di confronto.

Efficacia e sicurezza clinica

In uno studio clinico in aperto randomizzato (GS-01-934), i pazienti HIV-1 infetti non precedentemente trattati con antiretrovirali, sono stati trattati o con un regime "una volta al giorno" costituito da emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz (n=255) o con un'associazione a dose fissa composta da lamivudina e zidovudina (Combivir) somministrata due volte al giorno ed efavirenz una volta al giorno (n=254). I pazienti del gruppo trattato con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato hanno assunto Truvada ed efavirenz dalla 96a alla 144a settimana. Al basale i gruppi randomizzati avevano una mediana plasmatica similare di HIV-1 RNA (5,02 e 5,00 log10 copie/ml) e una conta CD4 (233 e 241 cellule/mm3). L'obiettivo primario di efficacia per questo studio era il raggiungimento e il mantenimento di concentrazioni validate di HIV-1 RNA < 400 copie/ml oltre la 48a settimana. Secondariamente le analisi di efficacia dopo la 144a settimana includevano la percentuale di pazienti con concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 o < 50 copie/ml, e variazioni rispetto al basale nella conta delle cellule CD4.

Come riportato in Tabella 3, i dati relativi all'obiettivo primario alla 48a settimana hanno dimostrato che l'associazione di emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz aveva un'efficacia antivirale superiore se confrontata con l'associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) con efavirenz. Nella Tabella 3 sono riportati anche i dati relativi all'obiettivo secondario alla 144a settimana.

Tabella 3: Dati di efficacia alla 48a e 144a settimana dello studio GS-01-934 in cui emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz sono stati somministrati a pazienti infetti da HIV-1 non precedentemente trattati con antiretrovirali

GS-01-934 Trattamento per 48 settimane GS-01-934 Trattamento per 144 settimane
Emtricitabina+ tenofovir disoproxil fumarato+efavirenz Lamivudina+ zidovudina+efavirenz Emtricitabina+ tenofovir disoproxil fumarato+efavirenz* Lamivudina+ zidovudina+ efavirenz
HIV-1 RNA < 400 copie/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
Valore p 0,002** 0,004**
differenza % (95%CI) 11% (da 4% a 19%) 13% (da 4% a 22%)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
Valore p 0,021** 0,082**
differenza % (95%CI) 9% (da 2% a 17%) 8% (da -1% a 17%)
Variazione media dal basale della conta di cellule CD4 (cellule/mm3) +190 +158 +312 +271
Valore p 0,002a 0,089a
Differenza (95%CI) 32 (da 9 a 55) 41 (da 4 a 79)

* I pazienti in trattamento con emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz hanno ricevuto Truvada più efavirenz dalla 96a alla 144a settimana.

** Il valore p per la conta al basale delle cellule CD4 si basa sul test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response

a: Test Van Elteren

In uno studio separato randomizzato (M02-418), centonovanta adulti non pretrattati sono stati trattati una volta al giorno con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in associazione con lopinavir/ritonavir somministrati una o due volte al giorno. A 48 settimane, rispettivamente il 70% e il 64% dei pazienti hanno mostrato HIV-1 RNA < 50 copie/ml con i regimi di lopinavir/ritonavir una o due volte al giorno. Le variazioni medie nella conta dei CD4 dal basale sono state +185 cellule/mm3 e +196 cellule/mm3 con i regimi di lopinavir/ritonavir, una o due volte al giorno, rispettivamente.

La limitata esperienza in pazienti co-infetti con HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato nella terapia antiretrovirale di associazione per controllare l'infezione da HIV provoca anche una riduzione in HBV DNA (riduzioni di 3 log10 o da 4 a 5 log10, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Truvada nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite.


05.2 Proprieta' farmacocinetiche

Assorbimento

La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Truvada con una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil fumarato 245 mg è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno. A seguito della somministrazione orale di Truvada in soggetti sani, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono rapidamente assorbiti e tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in tenofovir. Le concentrazioni massime di emtricitabina e tenofovir sono state osservate nel siero entro 0,5-3,0 ore dall'assunzione a digiuno. La somministrazione di Truvada con il cibo induce un ritardo di approssimativamente tre quarti d'ora nel raggiungere la concentrazione massima di tenofovir e un aumento dell'AUC e Cmax di tenofovir rispettivamente di circa il 35% e 15%, quando somministrati con un pasto ricco di grassi o leggero, rispetto alla somministrazione a digiuno. Per ottimizzare l'assorbimento di tenofovir si raccomanda di assumere Truvada con il cibo.

Distribuzione

A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir è stato stimato in circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg rispettivamente. In seguito alla somministrazione orale di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nel corpo. In vitro il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e, indipendente dalla concentrazione, nel range da 0,02 a 200 mcg/ml. Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 mcg/ml, il legame in vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.

Biotrasformazione

Vi è un limitato metabolismo di emtricitabina. La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione del gruppo tiolico per formare 3'-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2'-O-glucuronide (circa 4% della dose). Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Né emtricitabina né tenofovir inibiscono in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non inibisce la uridin-5'-difosfoglucuroniltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min. A seguito di somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell'urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggirava attorno a circa 307 ml/min. La clearance renale è stata valutata attorno a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell'eliminazione di tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12-18 ore.

Persone anziane

Non sono stati condotti studi farmacocinetici con emtricitabina e tenofovir su anziani (di età superiore a 65 anni).

Sesso

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne.

Etnia

Non sono state identificate per emtricitabina differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all'etnicità. Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica di tenofovir nei vari gruppi etnici.

Popolazione pediatrica

In generale, la farmacocinetica dell'emtricitabina nei neonati, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti. Non sono stati condotti studi farmacocinetici con tenofovir in bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni).

Compromissione renale

Sono disponibili pochi dati di farmacocinetica per emtricitabina e tenofovir dopo co-somministrazione in formulazioni separate o come Truvada in pazienti con compromissione renale. I parametri farmacocinetici sono stati principalmente determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione renale. Il grado di compromissione renale è stato definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale quando CrCl > 80 ml/min; lievecompromissione con CrCl = 50-79 ml/min; moderata compromissione con CrCl = 30-49 ml/min e grave compromissione con CrCl = 10-29 ml/min).

L'esposizione media (%CV) ad emtricitabina è aumentata da 12 (25%) mcg•h/ml in soggetti con funzionalità renale normale a 20 (6%) mcg•h/ml, 25 (23%) mcg•h/ml e 34 (6%) mcg•h/ml, rispettivamente, in pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave.

L'esposizione media (%CV) a tenofovir è aumentata da 2.185 (12%) ng•h/ml in pazienti con funzionalità renale normale a 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml e 15.985 (45%) ng•h/ml rispettivamente in pazienti con lieve, moderata e grave compromissione renale.

L'aumentato intervallo di dose per Truvada in pazienti con moderata compromissione renale dovrebbe produrre concentrazioni più alte al picco plasmatico e una più bassa Cmin rispetto a pazienti con funzione renale normale.

In pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) che richiedono emodialisi, l'esposizione al farmaco tra le dialisi aumenta sostanzialmente a 53 (19%) mcg•h/ml nelle 72 ore per emtricitabina, e a 42.857 (29%) ng•h/ml di tenofovir nelle 48 ore.

Si raccomanda la modifica dell'intervallo tra le dosi di Truvada nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min. Truvada non è appropriato per i pazienti con CrCl < 30 ml/min o per pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2).

E' stato condotto un piccolo studio clinico per valutare la sicurezza, l'attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil fumarato in associazione con emtricitabina in pazienti infetti da HIV con compromissione renale. Un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina al basale tra 50 e 60 ml/min, in trattamento con una dose unica giornaliera, ha mostrato un'esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata e un peggioramento della funzione renale.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di Truvada non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, è poco probabile che sia richiesto un aggiustamento della dose di Truvada nei pazienti con compromissione epatica.

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in soggetti non infetti da HBV con vario grado di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica dell'emtricitabina in soggetti infetti da HBV è risultata simile a quella dei soggetti sani e dei soggetti infetti da HIV.

È stata somministrata una dose unica di 245 mg di tenofovir disoproxil a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione di Child-Pugh-Turcotte (CPT). La farmacocinetica di tenofovir non è risultata sostanzialmente modificata nei soggetti con insufficienza epatica suggerendo che non è necessario un aggiustamento di dosaggio in questi soggetti. La media (%CV) dei valori di Cmax e AUC0-∞ di tenofovir è stata rispettivamente di 223 (34,8%) ng/ml e 2.050 (50,8%) ng•h/ml nei soggetti normali in confronto ai 289 (46,0%) ng/ml e 2.310 (43,5%) ng•h/ml nei soggetti con moderata compromissione epatica ed a 305 (24,8%) ng/ml e 2.740 (44,0%) ng•h/ml nei soggetti con grave compromissione epatica.


05.3 Dati preclinici di sicurezza

Emtricitabina: i dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Tenofovir disoproxil fumarato: gli studi preclinici di safety pharmacology su tenofovir disoproxil fumarato non rivelano rischi particolari per l'uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell'esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale e ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ≥ 5 volte l'esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (≥ 40 volte l'esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell'assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.

Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell'induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.

Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato una bassa incidenza di tumori duodenali a una dose estremamente elevata nei topi. È improbabile che questi tumori siano di rilevanza per l'uomo.

Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, negli studi di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil fumarato ha ridotto l'indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

Associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato: in studi di genotossicità e in studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di un mese sull'associazione di questi due componenti non è stata osservata alcuna esacerbazione degli effetti tossicologici rispetto agli studi condotti con i singoli componenti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa:

Croscarmellosa sodica

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato (E572)

Cellulosa microcristallina (E460)

Amido pregelatinizzato (privo di glutine)

Film di rivestimento:

Glicerolo triacetato (E1518)

Ipromellosa (E464)

Lacca alluminio indaco carminio (E132)

Lattosio monoidrato

Biossido di titanio (E171)


06.2 Incompatibilità

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità

4 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.


06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a prova di bambino in polipropilene contenente 30 compresse rivestite con film e con un gel di silice come essiccante.

Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e confezionamento esterno contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/04/305/001

EU/1/04/305/002

036716013

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21/02/2005

Data dell'ultimo rinnovo: 20/01/2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

05/2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ