Sovaldi - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Sofosbuvir

Sovaldi 400 mg compresse rivestite con film

I foglietti illustrativi di Sovaldi sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Sovaldi? A cosa serve?

Sovaldi contiene il principio attivo sofosbuvir, che viene somministrato per trattare l'infezione da virus dell'epatite C in adulti di età pari o superiore ai 18 anni.

L'epatite C è un'infezione del fegato causata da un virus. Questo medicinale agisce abbassando la quantità di virus dell'epatite C nell'organismo ed eliminando il virus dal sangue dopo un certo periodo di tempo.

Sovaldi deve sempre essere assunto con altri medicinali, perché da solo non ha alcun effetto.

Viene solitamente assunto con:

È molto importante leggere anche i fogli illustrativi degli altri medicinali che assumerà insieme a Sovaldi.

Per qualsiasi dubbio sui suoi medicinali, si rivolga al medico o al farmacista.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Sovaldi?

Non prenda Sovaldi

  • se è allergico al sofosbuvir o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
  • Se ciò la riguarda, informi immediatamente il medico.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Sovaldi?

Sovaldi deve sempre essere assunto con altri medicinali (vedere paragrafo 1 sopra). Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale se:

  • ha problemi al fegato diversi dall'epatite C, ad esempio se è in attesa di un trapianto di fegato
  • ha l'epatite B, in quanto il medico potrebbe volerla monitorare più attentamente
  • ha problemi ai reni. Si rivolga al medico o al farmacista se ha gravi problemi ai reni o se si sottopone a dialisi renale, perché gli effetti di Sovaldi nei pazienti con gravi problemi renali non sono stati studiati completamente.

Analisi del sangue

Il medico effettuerà determinate analisi del sangue prima, durante e dopo il trattamento con Sovaldi. In questo modo il medico potrà:

  • decidere quali altri medicinali deve assumere insieme a Sovaldi e per quanto tempo;
  • confermare che il trattamento è stato efficace e in lei non è più presente il virus dell'epatite C.

Bambini e adolescenti

Non dia questo medicinale a bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età. L'uso di Sovaldi nei bambini e negli adolescenti non è ancora stato studiato.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Sovaldi?

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compresi i medicinali a base di erbe e i medicinali ottenuti senza prescrizione medica.

In particolare, non prenda Sovaldi se sta assumendo uno qualsiasi dei seguenti medicinali:

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e contraccezione

A causa dell'uso di Sovaldi insieme a ribavirina deve essere evitata una gravidanza. Ribavirina può essere molto dannosa per il feto. Lei e la sua partner dovete prendere precauzioni particolari nell'attività sessuale se vi è una qualsiasi possibilità che si verifichi una gravidanza.

  • Sovaldi viene utilizzato normalmente con ribavirina. La ribavirina può danneggiare il feto. È quindi molto importante che lei (o la sua partner) eviti una gravidanza durante il trattamento.
  • Lei o la sua partner dovete utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e dopo il trattamento. È molto importante leggere con molta attenzione il paragrafo "Gravidanza" del foglio illustrativo della ribavirina. Chieda al medico quale metodo contraccettivo efficace è adatto a lei.
  • Se lei o la sua partner entra in gravidanza durante il trattamento con Sovaldi o nei mesi seguenti, deve rivolgersi immediatamente al medico.

Allattamento

Non deve allattare con latte materno durante il trattamento con Sovaldi. Non è noto se sofosbuvir, il principio attivo di Sovaldi, passi nel latte materno.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Durante l'assunzione di Sovaldi insieme ad altri medicinali per il trattamento dell'infezione da epatite C, i pazienti hanno manifestato stanchezza, capogiri, offuscamento della vista e attenzione ridotta. Se accusa uno qualsiasi di questi effetti indesiderati, non guidi e non utilizzi attrezzi o macchinari.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Sovaldi: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Dose raccomandata

La dose raccomandata è di una compressa una volta al giorno, con il cibo. Il medico le dirà per quanto tempo dovrà prendere Sovaldi.

Deglutisca la compressa intera, senza masticarla, spezzarla o frantumarla perché ha un gusto molto amaro. Informi il medico o il farmacista se ha difficoltà a deglutire le compresse.

Sovaldi deve sempre essere assunto insieme ad altri medicinali usati per il trattamento dell'epatite C.

Se vomita entro 2 ore dall'assunzione di Sovaldi, prenda un'altra compressa. Se vomita dopo 2 ore dall'assunzione, non deve prendere un'altra compressa fino alla dose successiva all'ora stabilita.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Sovaldi

Se prende più Sovaldi di quanto deve

Se accidentalmente assume una dose maggiore di quella raccomandata, consulti immediatamente il medico o il pronto soccorso più vicino. Porti con sé il flacone contenente le compresse, in modo da poter spiegare facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica di prendere Sovaldi

È importante non dimenticare alcuna dose di questo medicinale.

Se dimentica una dose:

  • e se ne accorge entro 18 ore dal momento in cui solitamente assume Sovaldi, deve assumere la compressa il più presto possibile. Prenda quindi la dose successiva all'ora abituale.
  • e se ne accorge 18 o più ore dopo il momento in cui solitamente assume Sovaldi, attenda e prenda la dose successiva all'ora abituale. Non prenda una dose doppia (due dosi a breve distanza l'una dall'altra).

Non interrompa il trattamento con Sovaldi

Non interrompa il trattamento con questo medicinale a meno che non glielo abbia ordinato il medico. È molto importante completare l'intero trattamento per dare ai medicinali la possibilità di combattere l'infezione da virus dell'epatite C.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Sovaldi?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Quando assume Sovaldi con ribavirina o peginterferone alfa e ribavirina può manifestare uno o più dei seguenti effetti indesiderati:

Effetti indesiderati molto comuni

(possono interessare più di 1 persona su 10)

Effetti indesiderati comuni

(possono interessare fino a 1 persona su 10)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul flacone e sulla scatola dopo {Scad.}. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Sovaldi

Descrizione dell'aspetto di Sovaldi e contenuto della confezione

Le compresse rivestite con film sono compresse gialle, a forma di capsula, con la scritta "GSI" impressa su un lato e "7977" sull'altro lato.

Ogni flacone contiene l'agente essiccante gel di silice, che deve rimanere nel flacone per la protezione delle compresse. L'agente essiccante gel di silice è contenuto in una bustina o in un contenitore separato e non deve essere ingerito.

Sono disponibili le seguenti confezioni: scatole esterne contenenti 1 flacone da 28 compresse rivestite con film e 84 (3 flaconi da 28) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.

Ulteriori informazioni su Sovaldi sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

SOVALDI 400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film gialla, a forma di capsula, di dimensioni 20 mm x 9 mm, con la scritta "GSI" impressa su un lato e "7977" sull'altro lato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Sovaldi è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell'epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Per l'attività specifica per il genotipo del virus dell'epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.


04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Sovaldi deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da CHC.

Posologia

La dose raccomandata è una compressa da 400 mg per via orale una volta al giorno, da assumersi con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

Sovaldi deve essere usato in associazione ad altri medicinali. La monoterapia con Sovaldi non è raccomandata (vedere paragrafo 5.1). Si rimanda anche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Sovaldi. Il(i) medicinale(i) raccomandato(i) da somministrareinsieme con Sovaldi e la durata del trattamento per la terapia di associazione sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1: Medicinale(i) raccomandato(i) da somministrare insieme con Sovaldi e durata del trattamento per la terapia di associazione


Popolazione di pazienti* Trattamento Durata
Pazienti con CHC di genotipo 1, 4, 5 o 6 Sovaldi + ribavirina + peginterferone alfa 12 settimanea, b
Sovaldi + ribavirina 24 settimane
Da utilizzare solo per i pazienti non eleggibili o intolleranti a peginterferone alfa (vedere paragrafo 4.4)
Pazienti con CHC di genotipo 2 Sovaldi + ribavirina 12 settimaneb
Pazienti con CHC di genotipo 3 Sovaldi + ribavirina + peginterferone alfa 12 settimaneb
Sovaldi + ribavirina 24 settimane
Pazienti con CHC in attesa di trapianto di fegato Sovaldi + ribavirina Fino al trapianto di fegatoc

*Include i pazienti con co-infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

a Per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati, non esistono dati relativi all'associazione di Sovaldi, ribavirina e peginterferone alfa (vedere paragrafo 4.4).

b Si deve prendere in considerazione la possibilità di estendere la durata della terapia oltre 12 settimane e fino a 24 settimane, specialmente per i sottogruppi che presentano uno o più fattori storicamente associati a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (ad es. fibrosi/cirrosi avanzata, concentrazioni virali basali elevate, etnia nera, genotipo IL28B non-CC, precedente assenza di risposta alla terapia con peginterferone alfa e ribavirina).

c Vedere Popolazioni particolari di pazienti: Pazienti in attesa di trapianto di fegato.

La dose di ribavirina, usata in associazione con Sovaldi, si basa sul peso corporeo (<75 kg = 1.000 mg e ≥75 kg = 1.200 mg) e deve essere somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, con del cibo.

Per quanto riguarda la somministrazione in associazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell'HCV, vedere paragrafo 4.4.

Modifiche della dose

Non è raccomandata una riduzione della dose di Sovaldi.

Qualora sofosbuvir sia usato in associazione con peginterferone alfa e un paziente presenti una reazione avversa grave potenzialmente correlata a questo farmaco, la dose di peginterferone alfa deve essere ridotta o la somministrazione deve essere interrotta. Per ulteriori informazioni sulla riduzione della dose e/o sull'interruzione della somministrazione di peginterferone alfa si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di peginterferone alfa.

Qualora un paziente presenti una reazione avversa grave potenzialmente correlata a ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o la somministrazione deve essere interrotta, se necessario, fino a che la reazione avversa non sia regredita o risulti di minore entità. Nella Tabella 2 sono riportate indicazioni sulle modifiche della dose e l'interruzione della somministrazione sulla base della concentrazione di emoglobina e della funzione cardiaca del paziente.

Tabella 2: Indicazioni sulle modifiche della dose di ribavirina in caso di somministrazione in associazione con Sovaldi


Analisi di laboratorio Ridurre la dose di ribavirina a 600 mg/die se: Interrompere la somministrazione di ribavirina se:
Emoglobina nei soggetti senza patologia cardiaca <10 g/dL <8,5 g/dL
Emoglobina nei soggetti con patologia cardiaca stabile all'anamnesi riduzione dell'emoglobina ≥2 g/dL in un qualsiasi periodo di trattamento di 4 settimane <12 g/dL nonostante 4 settimane a dose ridotta

Una volta interrotta la somministrazione di ribavirina a causa di un'anomalia delle analisi di laboratorio o di una manifestazione clinica, si può tentare di riprendere la somministrazione di ribavirina a 600 mg al giorno e quindi di aumentare la dose a 800 mg al giorno. Non è raccomandato, tuttavia, di aumentare la dose di ribavirina fino al valore originario (1.000 mg-1.200 mg al giorno).

Interruzione della somministrazione

Se il trattamento con gli altri medicinali utilizzati in associazione a Sovaldi viene interrotto definitivamente, anche la somministrazione di Sovaldi deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari di pazienti

Anziani

Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose per Sovaldi. La sicurezza e la dose appropriata di Sovaldi non sono state stabilite in pazienti con severa compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] <30 mL/min/1,73 m2) o nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che rende necessaria l'emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (classe A, B o C secondo Child-Pugh-Turcotte [CPT]) non è necessario alcun aggiustamento della dose per Sovaldi (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l'efficacia di Sovaldi nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite.

Pazienti in attesa di trapianto di fegato

La durata della somministrazione di Sovaldi nei pazienti in attesa di trapianto di fegato deve essere stabilita in base alla valutazione dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).

Riceventi trapianto di fegato

Sovaldi in associazione a ribavirina è raccomandato per 24 settimane nei riceventi trapianto di fegato. Si raccomanda una dose iniziale di ribavirina di 400 mg somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, con del cibo. Se la dose iniziale di ribavirina è ben tollerata, la dose può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 1.000-1.200 mg al giorno (1.000 mg per i pazienti con peso inferiore a 75 kg e 1.200 mg per i pazienti con peso pari o superiore a 75 kg). Se la dose iniziale di ribavirina non è ben tollerata, la dose deve essere ridotta come clinicamente indicato in base ai livelli di emoglobina (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Sovaldi nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

La compressa rivestita con film è per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire la compressa intera. La compressa rivestita con film non deve essere masticata o frantumata, in quanto il principio attivo ha un gusto amaro. La compressa deve essere assunta con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti devono essere informati che, in caso di vomito entro 2 ore dall'assunzione, devono assumere una nuova compressa. In caso di vomito dopo più di 2 ore dall'assunzione non è necessario prendere alcuna dose aggiuntiva. Queste raccomandazioni si basano sulla cinetica di assorbimento di sofosbuvir e GS-331007, che suggerisce che la maggior parte della dose è assorbita entro 2 ore dall'assunzione.

Se viene dimenticata una dose e ciò avviene entro 18 ore dal normale orario di assunzione, i pazienti devono essere informati di assumere la compressa appena possibile; la dose successiva deve poi essere assunta all'orario abituale. Se ciò avviene dopo più di 18 ore, i pazienti devono essere informati di attendere e assumere la dose successiva all'orario abituale. I pazienti devono essere informati di non assumere una dose doppia.


04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Avvertenze generali

Sovaldi non è indicato come monoterapia e deve essere prescritto in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C. Se il trattamento con gli altri medicinali utilizzati in associazione a Sovaldi viene interrotto definitivamente, anche la somministrazione di Sovaldi deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.2). Consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali prescritti congiuntamente prima di iniziare la terapia con Sovaldi.

Bradicardia severa e blocco cardiaco

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando Sovaldi è usato in associazione con Daklinza e amiodarone in concomitanza, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo non è stato stabilito.

L'uso concomitante di amiodarone è stato limitato mediante lo sviluppo clinico di sofosbuvir più antivirali ad azione diretta (DAA). I casi possono avere esito fatale, pertanto nei pazienti trattati conSovaldi + Daklinza amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.

Nel caso in cui si consideri necessario l'uso concomitante di amiodarone, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti all'inizio della terapia con Sovaldi + Daklinza. I pazienti identificati come ad alto rischio di bradiaritmia devono essere monitorati ininterrottamente per 48 ore, in un opportuno contesto clinico.

A causa della lunga emivita di amiodarone, un adeguato monitoraggio deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Sovaldi in associazione con Daklinza.

Tutti i pazienti trattati con Sovaldi + Daklinza in associazione ad amiodarone, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere avvertiti inoltre dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.

Pazienti precedentemente trattati con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6

Sovaldi non è stato studiato in uno studio di fase 3 in pazienti precedentemente trattati con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6. La durata ottimale del trattamento in questa popolazione non è quindi stata stabilita (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.1).

Si deve prendere in considerazione la possibilità di trattare questi pazienti e di estendere la durata della terapia con sofosbuvir, peginterferone alfa e ribavirina oltre 12 settimane e fino a 24 settimane, specialmente per i sottogruppi che presentano uno o più fattori storicamente associati a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (fibrosi/cirrosi avanzata, concentrazioni virali basali elevate, etnia nera, genotipo IL28B non-CC).

Trattamento di pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 o 6

I dati clinici a supporto dell'uso di Sovaldi nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 e 6 sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1).

Terapia senza interferone per l'infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6

I regimi con Sovaldi senza interferone per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6 non sono stati valutati in studi di fase 3 (vedere paragrafo 5.1). Il regime ottimale e la durata del trattamento non sono stati stabiliti. Tali regimi devono essere utilizzati solo per i pazienti intolleranti o non eleggibili alla terapia con interferone e che devono essere trattati con urgenza.

Somministrazione in associazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell'HCV

Sovaldi deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antivirali ad azione diretta solo se si ritiene, sulla base dei dati disponibili, che i benefici superino i rischi. Non vi sono dati a supporto della somministrazione di Sovaldi in associazione con telaprevir o boceprevir. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere anche paragrafo 4.5).

Gravidanza e uso concomitante di ribavirina

Quando Sovaldi viene utilizzato in associazione a ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono usare una misura contraccettiva efficace durante il trattamento e per il periodo successivo al trattamento raccomandato nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina. Per ulteriori informazioni si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina.

Uso con potenti induttori della P-gp

I medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) nell'intestino (ad es. rifampicina, iperico [Hypericum perforatum], carbamazepina e fenitoina) possono ridurre in misura significativa la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sovaldi. Questi medicinali non devono essere utilizzati con Sovaldi (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale

La sicurezza di Sovaldi non è stata determinata in soggetti con severa compromissione renale (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) o ESRD che rende necessaria l'emodialisi. La dose appropriata, inoltre, non è stata stabilita. Quando Sovaldi viene utilizzato in associazione a ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, fare riferimento anche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min (vedere anche paragrafo 5.2).

Co-infezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)

Non vi sono dati relativi all'uso di Sovaldi in pazienti con co-infezione HCV/HBV.

Popolazione pediatrica

L'uso di Sovaldi non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni perché la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in tale popolazione.


04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico. Dopo somministrazione orale di Sovaldi, sofosbuvir è rapidamente assorbito e subisce un esteso metabolismo epatico di primo passaggio e un esteso metabolismo intestinale. La scissione idrolitica intracellulare del profarmaco catalizzata da enzimi come la carbossilesterasi 1 e i passaggi sequenziali di fosforilazione catalizzati dalle nucleotide chinasi determinano la formazione dell'analogo trifosfato del nucleoside uridina, che è farmacologicamente attivo. Il principale metabolita inattivo circolante, GS-331007, responsabile di oltre il 90% dell'esposizione sistemica al farmaco, si forma attraverso vie sequenziali e parallele alla formazione del metabolita attivo. La molecola originaria sofosbuvir è responsabile del 4% circa dell'esposizione sistemica al farmaco (vedere paragrafo 5.2). Negli studi di farmacologia clinica, sia sofosbuvir sia GS-331007 sono stati monitorati ai fini dell'analisi farmacocinetica.

Sofosbuvir è un substrato del trasportatore dei farmaci P-gp e della proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), al contrario di GS-331007. I medicinali che sono potenti induttori della P-gp nell'intestino (ad es. rifampicina, iperico, carbamazepina e fenitoina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sovaldi, e quindi non devono essere utilizzati con Sovaldi (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di Sovaldi in associazione con medicinali che inibiscono P-gp e/o BCRP può aumentare la concentrazione plasmatica di sofosbuvir senza che aumenti la concentrazione plasmatica di GS-331007; Sovaldi, quindi, può essere somministrato in associazione con gli inibitori di P-gp e/o BCRP. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori di P-gp e BCRP e quindi non ci si attende un aumento dell'esposizione ai medicinali che costituiscono substrati di questi trasportatori.

L'attivazione metabolica intracellulare di sofosbuvir è mediata da vie basate sull'idrolasi e sulla fosforilazione nucleotidica, che in genere presentano una bassa affinità e un'alta capacità, per le quali un'influenza da parte di medicinali somministrati congiuntamente è improbabile (vedere paragrafo 5.2).

Altre interazioni

Le interazioni farmacologiche di Sovaldi con i medicinali che possono essere somministrati congiuntamente sono riassunte nella Tabella 3 (dove l'intervallo di confidenza (confidence interval, CI) al90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (geometric least-squares mean, GLSM) è rimasto entro "↔" o è stato superiore "↑" o inferiore "↓" ai limiti di equivalenza prestabiliti). La tabella non è esaustiva.

Tabella 3: Interazioni tra Sovaldi e altri medicinali


Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli del farmaco. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin a,b Raccomandazione relativa alla somministrazione in associazione con Sovaldi
ANA LETTICI
Modafinil Interazione non studiata. Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con modafinil riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Sovaldi. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata.
Effetto atteso:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
AN TIARITMICI
Amiodarone Interazione non studiata. Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di somministrazione di questo medicinale in concomitanza con Sovaldi + Daklinza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
AN TICONVULSIVI
Carbamazepina Fenitoina Fenobarbital Oxcarbazepina Interazione non studiata. Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o oxcarbazepina riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Sovaldi. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata. Sovaldi non deve essere utilizzato con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o oxcarbazepina, potenti induttori della P-gp intestinale (vedere paragrafo 4.4).
Effetto atteso:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
AN TIMICOBATTERICI
Rifabutina Interazione non studiata. Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con rifabutina o rifapentina riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Sovaldi. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata. Sovaldi non deve essere utilizzato con rifampicina, un potente induttore della P-gp intestinale (vedere paragrafo 4.4).
Rifampicina Effetto atteso:
Rifapentina ↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
INTEGRATORI VEGETALI
Iperico (Hypericum perforatum) Interazione non studiata. Sovaldi non deve essere utilizzato con iperico, un potente induttore della P-gp intestinale (vedere paragrafo 4.4).
Effetto atteso:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV: INIBITORI DELLA PROTEASI DI HCV
Boceprevir (BOC) Interazione non studiata. Non esistono dati sull'interazione tra farmaci relativi alla somministrazione di Sovaldi in associazione con boceprevir o telaprevir.
Telaprevir (TPV) Effetto atteso:
↑ Sofosbuvir (TPV)
↔ Sofosbuvir (BOC)
↔ GS-331007 (TPV o BOC)
ANA LGESICI NARCOTICI
Metadonef (terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die]) R-metadone Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir o metadone in caso di uso di sofosbuvir in associazione con metadone.
↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)
S-metadone
↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)
↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69) Cmin (ND)
GS-331007
↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)
↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (ND)
IMMUNOSOPPRESSIVI
Ciclosporinae (dose singola da 600 mg) Ciclosporina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir o ciclosporina in caso di uso di sofosbuvir in associazione con ciclosporina.
↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
Cmin (ND)
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)
Cmin (ND)
GS-331007
↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
Cmin (ND)
Tacrolimuse (dose singola da 5 mg) Tacrolimus Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir o tacrolimus in caso di uso di sofosbuvir in associazione con tacrolimus.
↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
Cmin (ND)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)
Cmin (ND)
GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
Cmin (ND)
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Efavirenzf (600 mg una volta al giorno)d Efavirenz Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir o efavirenz in caso di uso di sofosbuvir in associazione con efavirenz.
↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)
↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)
↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (ND)
GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (ND)
Emtricitabinaf (200 mg una volta al giorno)d Emtricitabina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir o emtricitabina in caso di uso di sofosbuvir in associazione con emtricitabina.
↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)
↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (ND)
GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (ND)
Tenofovir disoproxil fumaratof (300 mg una volta al giorno)d Tenofovir Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir o tenofovir disoproxil fumarato in caso di uso di sofosbuvir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato.
↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)
↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)
↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (ND)
GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (ND)
Rilpivirinaf (25 mg una volta al giornoy) Rilpivirina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir o rilpivirina in caso di uso di sofosbuvir in associazione con rilpivirina.
↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)
↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)
↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)
↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)
Cmin (ND)
GS-331007
↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)
↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)
Cmin (ND)
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLE PROTEASI dell'HIV
Darunavir potenziato con ritonavirf (800/100 mg una volta al giorno) Darunavir Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir o darunavir (potenziato con ritonavir) in caso di uso di sofosbuvir in associazione con darunavir.
↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)
↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)
Cmin (ND)
GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)
↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Cmin (ND)
ANTIVIRALI ANTI-HIV: inibitori dell'integrasi
Raltegravirf (400 mg due volte al giorno) Raltegravir Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir o raltegravir in caso di uso di sofosbuvir in associazione con raltegravir.
↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)
Cmin (ND)
GS-331007
↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)
↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)
Cmin (ND)
CON TRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/etinil estradiolo Norelgestromina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per norgestimato/etinil estradiolo in caso di uso di sofosbuvir in associazione con norgestimato/etinil estradiolo.
↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)
↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)
Cmin (ND)
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)
Cmin (ND)
Etinil estradiolo
↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)
↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)
Cmin (ND)

ND = non disponibile/non pertinente

a Rapporto medio (90% CI) della farmacocinetica del farmaco somministrato con/senza sofosbuvir e rapporto medio di sofosbuvir e GS-331007 con/senza un farmaco somministrato congiuntamente. Nessun effetto = 1,00

b Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani

c Confronto basato su controllo storico

d Somministrato come Atripla

e Limite di bioequivalenza 80%-125%

f Limite di equivalenza 70%-143%

I medicinali che sono potenti induttori della P-gp nell'intestino (rifampicina, iperico, carbamazepina e fenitoina) possono ridurre significativamente la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico. Per questo motivo, sofosbuvir non deve essere somministrato insieme a induttori noti della P-gp.


04.6 Gravidanza ed allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Quando Sovaldi è utilizzato in associazione con ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Sono stati dimostrati effetti teratogeni e/o embriocidi significativi in tutte le specie animali esposte a ribavirina (vedere paragrafo 4.4). Le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono usare una misura contraccettiva efficace durante il trattamento e per il periodo successivo al termine del trattamento, come raccomandato nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina. Per ulteriori informazioni si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di sofosbuvir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo fetale nel ratto e nel coniglio alle dosi più elevate testate. Non è stato tuttavia possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all'esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Sovaldi durante la gravidanza.

In caso di somministrazione di ribavirina in associazione con sofosbuvir, però, si applicano le controindicazioni relative all'uso di ribavirina durante la gravidanza (vedere anche il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina).

Allattamento

Non è noto se sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione dei metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Sovaldi non deve essere utilizzato durante l'allattamento con latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Sovaldi sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sovaldi altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati del fatto che, durante il trattamento con sofosbuvir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina, sono stati segnalati affaticamento, disturbi dell'attenzione, capogiri e offuscamento della vista (vedere paragrafo 4.8).


04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il trattamento con sofosbuvir in associazione a ribavirina o a peginterferone alfa e ribavirina, le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente sono state compatibili con il profilo di sicurezza atteso per il trattamento con ribavirina e peginterferone alfa, senza che la frequenza o la severità delle reazioni avverse al farmaco previste fossero aumentate.

La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati raggruppati di cinque studi clinici di fase 3 (sia controllati che non controllati).

La percentuale di soggetti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata di 1,4% per i soggetti che hanno ricevuto un placebo, 0,5% per i soggetti che hanno ricevuto sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane, 0% per i soggetti che hanno ricevuto sofosbuvir + ribavirina per 16 settimane, 11,1% per i soggetti che hanno ricevuto peginterferone alfa + ribavirina per 24 settimane e 2,4% per i soggetti che hanno ricevuto sofosbuvir + peginterferone alfa + ribavirina per 12 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Sovaldi è stato principalmente studiato in associazione con ribavirina, con o senza peginterferone alfa. In questo contesto non sono state riscontrate reazioni avverse al farmaco specifiche per sofosbuvir. Le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente in soggetti che ricevevano sofosbuvir e ribavirina o sofosbuvir, ribavirina e peginterferone alfa sono affaticamento, cefalea, nausea e insonnia.

Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state riscontrate con sofosbuvir in associazione con ribavirina o in associazione con peginterferone alfa e ribavirina (Tabella 4). Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000).

Tabella 4: Reazioni avverse al farmaco riscontrate con sofosbuvir in associazione con ribavirina o con peginterferone alfa e ribavirina.


Frequenza SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Infezioni ed infestazioni:
Comune rinofaringite
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Molto comune riduzione dell'emoglobina anemia, neutropenia, riduzione della conta linfocitaria, riduzione della conta piastrinica
Comune anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune riduzione dell'appetito
Comune riduzione del peso corporeo
Disturbi psichiatrici:
Molto comune insonnia insonnia
Comune depressione depressione, ansia, agitazione
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune cefalea capogiri, cefalea
Comune disturbo dell'attenzione emicrania, disturbi della memoria, disturbo dell'attenzione
Patologie dell'occhio:
Comune offuscamento della vista
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Molto comune dispnea, tosse
Comune dispnea, dispnea da sforzo, tosse dispnea da sforzo
Patologie gastrointestinali:
Molto comune nausea diarrea, nausea, vomito
Comune disturbi addominali, stipsi, dispepsia stipsi, bocca secca, reflusso gastroesofageo
Patologie epatobiliari:
Molto comune aumento della bilirubina nel sangue aumento della bilirubina nel sangue
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune eruzione cutanea, prurito
Comune alopecia, cute secca, prurito alopecia, cute secca
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune artralgia, mialgia
Comune artralgia, dorsalgia, spasmi muscolari, mialgia dorsalgia, spasmi muscolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune affaticamento, irritabilità brividi, affaticamento, malattia simil- influenzale, irritabilità, dolore, piressia
Comune piressia, astenia dolore toracico, astenia

a SOF = sofosbuvir;

b RBV = ribavirina;

c PEG = peginterferone alfa

Altra(e) popolazione(i) particolare(i)

Co-infezione HIV/HCV

Il profilo di sicurezza di sofosbuvir e ribavirina in soggetti con co-infezione da HCV/HIV è stato simile a quello osservato nei soggetti con monoinfezione da HCV trattati con sofosbuvir e ribavirina negli studi clinici di fase 3 (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti in attesa di trapianto di fegato

Il profilo di sicurezza di sofosbuvir e ribavirina in soggetti con infezione da HCV prima del trapianto di fegato è stato simile a quello osservato nei soggetti trattati con sofosbuvir e ribavirina negli studi clinici di fase 3 (vedere paragrafo 5.1).

Riceventi trapianto di fegato

Il profilo di sicurezza di sofosbuvir e ribavirina nei riceventi trapianto di fegato con epatite C cronica è stato simile a quello osservato nei soggetti trattati con sofosbuvir e ribavirina negli studi clinici di fase 3 (vedere paragrafo 5.1). Nello studio 0126, la riduzione dell'emoglobina durante il trattamento era molto comune, con il 32,5% dei soggetti (13/40) che presentava una riduzione dell'emoglobina a <10 g/dL e uno di essi una riduzione a <8,5 g/dL. Otto soggetti (20%) ricevevano epoetina e/o un emoderivato. In 5 soggetti (12,5%), i farmaci dello studio sono stati sospesi, modificati o interrotti a causa di eventi avversi.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aritmie cardiache

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando Sovaldi è usato in associazione con Daklinza e in concomitanza con amiodarone e/o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

Agenzia Italiana del Farmaco sito web: www.agenziafarmaco.gov.it


04.9 Sovradosaggio

La più alta dose documentata di sofosbuvir è stata una singola dose sovraterapeutica di 1.200 mg, somministrata a 59 soggetti sani. In questo studio non sono stati osservati effetti avversi a tale livello di dose e le reazioni avverse sono state simili per frequenza e severità a quelle segnalate nei gruppi di trattamento con placebo e con sofosbuvir 400 mg. Gli effetti di dosi superiori non sono noti.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Sovaldi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato in merito ai segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Sovaldi consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Tramite emodialisi è possibile rimuovere con successo (percentuale di estrazione del 53%) il principale metabolita circolante GS-331007. Un'emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso il 18% della dose somministrata.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali ad azione diretta.

Codice ATC: J05AX15.

Meccanismo d'azione

Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico dell'RNA polimerasi NS5B RNA-dipendente dell'HCV, che è essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico soggetto a metabolismo intracellulare, che dà origine all'analogo uridinico trifosfato (GS-461203) farmacologicamente attivo, il quale può essere incorporato nell'HCV RNA dalla polimerasi NS5B e fungere da terminatore di catena. In un test biochimico, GS-461203 ha inibito l'attività polimerasica dell'NS5B ricombinante dei genotipi HCV 1b, 2a, 3a e 4a con un valore della concentrazione inibitoria al 50% (inhibitory concentration, IC50) compreso tra 0,7 e 2,6 mcM. GS-461203 (il metabolita attivo di sofosbuvir) non è un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane, né un inibitore della RNA polimerasi mitocondriale.

Attività antivirale

Nei test condotti con repliconi HCV, i valori di concentrazione efficace (effective concentration, EC50) di sofosbuvir nei confronti di repliconi interi dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a e 4a sono stati rispettivamente pari a 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 e 0,04 mcM e i valori di EC50 di sofosbuvir nei confronti di repliconi chimerici 1b codificanti l'NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a sono stati compresi tra 0,014 e 0,015 mcM. La EC50 media ± SD di sofosbuvir nei confronti di repliconi chimerici codificanti sequenze NS5B di isolati clinici è stata 0,068 ± 0,024 mcM per il genotipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM per il genotipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM per il genotipo 2 (n = 15) e 0,085 ± 0,034 mcM per il genotipo 3a (n = 106). In questi test, l'attività antivirale in vitro di sofosbuvir nei confronti dei genotipi meno comuni 4, 5 e 6 è stata simile a quella osservata per i genotipi 1, 2 e 3.

La presenza di un 40% di siero umano non ha avuto alcun effetto sull'attività anti-HCV di sofosbuvir.

Resistenza

In colture cellulari

Repliconi HCV con suscettibilità ridotta a sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, tra cui 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta suscettibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T dell'NS5B in tutti i genotipi dei repliconi analizzati. La mutagenesi sito-specifica della sostituzione S282T nei repliconi di 8 genotipi ha conferito una suscettibilità ridotta di 2-18 volte a sofosbuvir e ha ridotto dell'89-99% la capacità di replicazione virale in confronto al wild-type corrispondente. Nelle analisi biochimiche, la polimerasi ricombinante NS5B dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a esprimente la sostituzione S282T ha mostrato una suscettibilità ridotta a GS-461203 in confronto ai wild-type corrispondenti.

In studi clinici

In un'analisi a dati raggruppati di 991 soggetti che hanno ricevuto sofosbuvir in studi di fase 3, 226 soggetti sono stati idonei all'analisi della resistenza a causa di un fallimento virologico odell'interruzione precoce del farmaco sperimentale e in quanto presentavano livelli di HCV RNA >1.000 UI/mL. Sequenze NS5B post-basale sono state disponibili per 225 dei 226 soggetti e per 221 di questi soggetti sono stati ottenuti dati di sequenziamento massivo (deep sequencing) (valore soglia del test pari all'1%). La sostituzione S282T associata a resistenza a sofosbuvir non è stata rilevata in nessuno di questi soggetti tramite sequenziamento massivo o sequenziamento di popolazione. La sostituzione S282T di NS5B è stata rilevata in un solo soggetto che riceveva Sovaldi in monoterapia in uno studio di fase 2. Questo soggetto presentava meno dell'1% di HCV S282T al basale e ha sviluppato la sostituzione S282T (>99%) 4 settimane dopo il trattamento, con conseguente variazione di 13,5 volte del valore di EC50 di sofosbuvir e riduzione della capacità di replicazione virale. La sostituzione S282T è tornata al wild-type nelle successive 8 settimane e non è stata più rilevabile mediante sequenziamento massivo 12 settimane dopo il trattamento.

Negli studi clinici di fase 3 sono state rilevate due sostituzioni di NS5B, L159F e V321A, in campioni di numerosi soggetti con infezione da HCV di genotipo 3, recidivanti dopo il trattamento. Non è stata rilevata alcuna modifica della suscettibilità fenotipica a sofosbuvir o a ribavirina degli isolati che presentavano tali sostituzioni. Sono state inoltre rilevate durante il trattamento le sostituzioni S282R e L320F mediante sequenziamento massivo in un soggetto che doveva essere sottoposto a trapianto e che presentava una risposta parziale al trattamento. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Effetto dei polimorfismi HCV al basale sull'esito del trattamento

In 1.292 soggetti inclusi negli studi di fase 3 sono state ottenute sequenze di NS5B al basale tramite sequenziamento di popolazione e la sostituzione S282T non è stata riscontrata in alcun soggetto nella sequenza basale a disposizione. In un'analisi volta a determinare l'effetto dei polimorfismi al basale sul l'esito del trattamento non è stata osservata alcuna associazione statisticamente significativa tra la presenza di una qualsiasi variante dell'NS5B dell'HCV e l'esito del trattamento.

Resistenza crociata

I repliconi HCV che esprimevano la sostituzione S282T associata a resistenza a sofosbuvir erano pienamente suscettibili ad altre classi di medicinali anti-HCV. Sofosbuvir è rimasto attivo nei confronti delle sostituzioni L159F e L320F di NS5B associate a resistenza ad altri inibitori nucleosidici. Sofosbuvir è stato pienamente attivo nei confronti di sostituzioni associate a resistenza ad altri antivirali ad azione diretta con diversi meccanismi d'azione, come gli inibitori non nucleosidici dell'NS5B, gli inibitori della proteasi NS3e gli inibitori dell'NS5A.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia di sofosbuvir è stata determinata in cinque studi di fase 3 in un totale di 1.568 soggetti con epatite C cronica di genotipo da 1 a 6. Uno studio è stato condotto in soggetti naïve al trattamento affetti da epatite C cronica di genotipo 1, 4, 5 o 6 in associazione con peginterferone alfa 2a e ribavirina e gli altri quattro studi sono stati condotti in soggetti con epatite C cronica di genotipo 2 o 3 in associazione con ribavirina, di cui uno in soggetti naïve al trattamento, uno in soggetti intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone, uno in soggetti precedentemente trattati con un regime a base di interferone e uno in tutti i soggetti, indipendentemente dal loro trattamento precedente o dalla loro capacità di ricevere un trattamento a base di interferone. I soggetti inclusi in questi studi presentavano epatopatie compensate, inclusa la cirrosi. Sofosbuvir è stato somministrato a una dose di 400 mg una volta al giorno. La dose di ribavirina è stata di 1.000-1.200 mg al giorno in base al peso corporeo, somministrata in due dosi separate, e la dose di peginterferone alfa 2a, dove applicabile, è stata di 180 mcg alla settimana. In ogni studio, la durata del trattamento è stata prestabilita e non dipendente dai livelli di HCV RNA dei soggetti (nessun algoritmo dipendente dalla risposta).

I valori plasmatici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici con il COBAS TaqMan HCV test (versione 2.0), utilizzato con il High Pure System. Il test aveva un limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLOQ) di 25 UI/mL. In tutti gli studi, la risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR) è stata l'endpoint primario per determinare la percentuale di guarigione da HCV, ed è stata definita come livelli di HCV RNA inferiori al LLOQ 12 settimane dopo il termine del trattamento (SVR12).

Studi clinici in soggetti con epatite C cronica di genotipo 1, 4, 5 e 6

Soggetti naïve al trattamento - NEUTRINO (studio 110)

NEUTRINO è stato uno studio in aperto, a braccio singolo, nel quale è stato valutato un trattamento di 12 settimane con sofosbuvir in associazione a peginterferone alfa 2a e ribavirina in soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 o 6.

I soggetti trattati (n = 327) avevano un'età mediana di 54 anni (intervallo: da 19 a 70); il 64% dei soggetti era di sesso maschile; il 79% era di etnia bianca, il 17% di etnia nera; il 14% era di origine ispanica o latino-americana; l'indice di massa corporea medio era 29 kg/m2 (intervallo: da 18 a 56 kg/m2); il 78% aveva livelli di HCV RNA al basale maggiori di 6 log10 UI/mL; il 17% era affetto da cirrosi; l'89% aveva HCV di genotipo 1 e l'11% aveva HCV di genotipo 4, 5 o 6. La Tabella 5 riporta le percentuali di risposta per il gruppo di trattamento sofosbuvir + peginterferone alfa + ribavirina.

Tabella 5: Percentuali di risposta nello studio NEUTRINO


SOF+PEG+RBV 12 settimane (n = 327)
SVR12 complessiva 91% (296/327)
Risultati nei soggetti senza SVR12
Fallimento virologico durante il trattamento 0/327
Recidiva a 9% (28/326)
Altro b 1% (3/327)

a Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di soggetti con HCV RNA <LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

b"Altro" comprende i soggetti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

Le percentuali di risposta per sottogruppi selezionati sono riportate nella Tabella 6.

Tabella 6: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in NEUTRINO


SOF+PEG+RBV 12 settimane (n = 327)
Genotipo
Genotipo 1 90% (262/292)
Genotipo 4, 5 o 6 97% (34/35)
Cirrosi
No 93% (253/273)
80% (43/54)
Etnia
Nera 87% (47/54)
Non nera 91% (249/273)

Le percentuali di SVR12 sono state similmente elevate nei soggetti con allele IL28B C/C [94/95 (99%)] e allele non-C/C (C/T o T/T) [202/232 (87%)] al basale.

27/28 pazienti con infezione da HCV di genotipo 4 hanno ottenuto la SVR12. Un solo soggetto con infezione da HCV di genotipo 5 e tutti e 6 i soggetti con infezione da HCV di genotipo 6 in questo studio hanno ottenuto la SVR12.

Studi clinici in soggetti con epatite C cronica di genotipo 2 e 3

Adulti naïve al trattamento - FISSION (studio 1231)

FISSION è stato uno studio randomizzato, in aperto, con controllo attivo, nel quale è stato valutato un trattamento di 12 settimane con sofosbuvir e ribavirina in confronto a un trattamento di 24 settimane con peginterferone alfa 2a e ribavirina in soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 2 o 3. Le dosi di ribavirina utilizzate nei bracci sofosbuvir + ribavirina e peginterferone alfa 2a + ribavirina sono state, rispettivamente, 1.000-1.200 mg/die in base al peso corporeo e 800 mg/die indipendentemente dal peso corporeo. I soggetti sono stati randomizzati 1:1 e stratificati in base alla cirrosi (presenza versus assenza), al genotipo HCV (2 versus 3) e al livello di HCV RNA al basale (<6 log10 UI/mL versus ≥6 log10 UI/mL). I soggetti con HCV di genotipo 2 o 3 sono stati arruolati con un rapporto di circa 1:3.

I soggetti trattati (n = 499) avevano un'età mediana di 50 anni (intervallo: da 19 a 77); il 66% dei soggetti era di sesso maschile; l'87% era di etnia bianca, il 3% di etnia nera; il 14% era di origine ispanica o latino-americana; l'indice di massa corporea medio era 28 kg/m2 (intervallo: da 17 a 52 kg/m2); il 57% aveva livelli di HCV RNA al basale maggiori di 6 log10 UI/mL; il 20% era affetto da cirrosi; il 72% aveva HCV di genotipo 3. La Tabella 7 riporta le percentuali di risposta per i gruppi di trattamento sofosbuvir + ribavirina e peginterferone alfa + ribavirina.

Tabella 7: Percentuali di risposta nello studio FISSION


SOF+RBV 12 settimane (n = 256)a PEG+RBV 24 settimane (n = 243)
SVR12 complessiva 67% (171/256) 67% (162/243)
Genotipo 2 95% (69/73) 78% (52/67)
Genotipo 3 56% (102/183) 63% (110/176)
Risultati nei soggetti senza SVR12
Fallimento virologico durante il trattamento <1% (1/256) 7% (18/243)
Recidivab 30% (76/252) 21% (46/217)
Altroc 3% (8/256) 7% (17/243)

a L'analisi di efficacia include 3 soggetti con infezione da HCV di genotipo 2/1 ricombinante.

b Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di soggetti con HCV RNA <LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

c "Altro" comprende i soggetti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

La differenza in termini di percentuale di SVR12 complessiva tra i gruppi di trattamento con sofosbuvir + ribavirina e peginterferone alfa + ribavirina è stata dello 0,3% (intervallo di confidenza al 95%: da -7,5% a 8,0%) e lo studio ha soddisfatto il criterio predefinito di non inferiorità.

Le percentuali di risposta per i soggetti con cirrosi al basale sono riportate nella Tabella 8 in base al genotipo dell'HCV.

Tabella 8: Percentuali di SVR12 in base alla cirrosi e al genotipo nello studio FISSION

Genotipo 3
Genotipo 2 Genotipo 3
SOF+RBV 12 settimane (n = 73)a PEG+RBV 24 settimane (n = 67) SOF+RBV 12 settimane (n = 183) PEG+RBV 24 settimane (n = 176)
Cirrosi
No 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139)
83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

a. L'analisi di efficacia include 3 soggetti con infezione da HCV di genotipo 2/1 ricombinante.

Adulti intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone - POSITRON (studio 107)

POSITRON è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, nel quale è stato valutato un trattamento di 12 settimane con sofosbuvir e ribavirina (n = 207) in confronto al placebo (n = 71) in soggetti intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone. I soggetti sono stati randomizzati con un rapporto di 3:1 e stratificati in base alla cirrosi (presenza versus assenza).

I soggetti trattati (n = 278) avevano un'età mediana di 54 anni (intervallo: da 21 a 75); il 54% dei soggetti era di sesso maschile; il 91% era di etnia bianca, il 5% di etnia nera; l'11% era di origine ispanica o latino-americana; l'indice di massa corporea medio era 28 kg/m2 (intervallo: da 18 a 53 kg/m2); il 70% aveva livelli di HCV RNA al basale maggiori di 6 log10 UI/mL; il 16% era affetto da cirrosi; il 49% aveva HCV di genotipo 3. La percentuale di soggetti intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone era, rispettivamente, del 9%, 44% e 47%. La maggior parte dei soggetti non era mai stata trattata per l'HCV (81,3%). La Tabella 9 riporta le percentuali di risposta per i gruppi di trattamento sofosbuvir + ribavirina e placebo.

Tabella 9: Percentuali di risposta nello studio POSITRON


SOF+RBV 12 settimane (n = 207) Placebo 12 settimane (n = 71)
SVR12 complessiva 78% (161/207) 0/71
Genotipo 2 93% (101/109) 0/34
Genotipo 3 61% (60/98) 0/37
Risultati nei soggetti senza SVR12
Fallimento virologico durante il trattamento 0/207 97% (69/71)
Recidivaa 20% (42/205) 0/0
Altrob 2% (4/207) 3% (2/71)

a Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di soggetti con HCV RNA <LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

b "Altro" comprende i soggetti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

La percentuale di SVR12 nel gruppo sofosbuvir + ribavirina è stata statisticamente significativa in confronto al placebo (p <0,001).

La Tabella 10 riporta l'analisi dei sottogruppi secondo il genotipo in base a cirrosi e a trattamento con interferone in soggetti non eleggibili, intolleranti, non consenzienti.

Tabella 10: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio POSITRON


SOF+RBV 12 settimane
Genotipo 2 (n = 109) Genotipo 3 (n = 98)
Cirrosi
No 92% (85/92) 68% (57/84)
94% (16/17) 21% (3/14)
Trattamento con interferone
Non eleggibili 88% (36/41) 70% (33/47)
Intolleranti 100% (9/9) 50% (4/8)
Non consenzienti 95% (56/59) 53% (23/43)

Adulti precedentemente trattati - FUSION (studio 108)

FUSION è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, nel quale è stato valutato un trattamento di 12 o 16 settimane con sofosbuvir e ribavirina in soggetti che non hanno ottenuto una SVR con il trattamento precedente a base di interferone (pazienti con recidiva o non responder). I soggetti sono stati randomizzati con un rapporto di 1:1 e stratificati in base alla cirrosi (presenza versus assenza) e al genotipo HCV (2 versus 3).

I soggetti trattati (n = 201) avevano un'età mediana di 56 anni (intervallo: da 24 a 70); il 70% dei soggetti era di sesso maschile; l'87% era di etnia bianca, il 3% di etnia nera; il 9% era di origine ispanica o latino-americana; l'indice di massa corporea medio era 29 kg/m2 (intervallo: da 19 a 44 kg/m2); il 73% aveva livelli di HCV RNA al basale maggiori di 6 log10 UI/mL; il 34% era affetto da cirrosi; il 63% aveva HCV di genotipo 3; il 75% aveva già presentato una recidiva. La Tabella 11 riporta le percentuali di risposta per i gruppi di trattamento sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane e 16 settimane.

Tabella 11: Percentuali di risposta nello studio FUSION


SOF+RBV 12 settimane (n = 103)a SOF+RBV 16 settimane (n = 98)a
SVR12 complessiva 50% (51/103) 71% (70/98)
Genotipo 2 82% (32/39) 89% (31/35)
Genotipo 3 30% (19/64) 62% (39/63)
Risultati nei soggetti senza SVR12
Fallimento virologico durante il trattamento 0/103 0/98
Recidivab 48% (49/103) 29% (28/98)
Altroc 3% (3/103) 0/98

a L'analisi di efficacia include 6 soggetti con infezione da HCV di genotipo 2/1 ricombinante.

b Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di soggetti con HCV RNA <LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

c "Altro" comprende i soggetti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

La Tabella 12 riporta l'analisi dei sottogruppi in base al genotipo in termini di cirrosi e risposta a un precedente trattamento anti-HCV.

Tabella 12: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio FUSION


Genotipo 2 Genotipo 3
SOF+RBV 12 settimane (n = 39) SOF+RBV 16 settimane (n = 35) SOF+RBV 12 settimane (n = 64) SOF+RBV 16 settimane (n = 63)
Cirrosi
No 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40)
60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)
Risposta a un precedente trattamento anti-HCV
Recidiva 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46)
Non responder 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)

Adulti naïve al trattamento e precedentemente trattati - VALENCE (studio 133)

VALENCE è stato uno studio di fase 3 nel quale è stato valutato sofosbuvir in associazione con ribavirina somministrata in base al peso corporeo per il trattamento dell'infezione da HCV di genotipo 2 o 3 in soggetti naïve al trattamento o in soggetti che non hanno ottenuto una SVR con il trattamento precedente a base di interferone, inclusi i soggetti con cirrosi compensata. Lo studio prevedeva un confronto diretto di sofosbuvir e ribavirina verso placebo per 12 settimane. In base ai dati emergenti, tuttavia, lo studio non è più stato effettuato in cieco e tutti i soggetti con HCV di genotipo 2 hanno continuato a ricevere sofosbuvir e ribavirina per 12 settimane, mentre il trattamento dei soggetti con HCV di genotipo 3 è stato esteso a 24 settimane. Undici soggetti con HCV di genotipo 3 avevano già completato il trattamento di 12 settimane con sofosbuvir e ribavirina al momento della modifica.

I soggetti trattati (n = 419) avevano un'età mediana di 51 anni (intervallo: da 19 a 74); il 60% dei soggetti era di sesso maschile; l'indice di massa corporea mediano era 25 kg/m2 (intervallo: da 17 a 44 kg/m2); il livello medio di HCV RNA al basale era 6,4 log10 UI/mL; il 21% era affetto da cirrosi; il 78% aveva HCV di genotipo 3; il 65% aveva già presentato una recidiva. La Tabella 13 riporta le percentuali di risposta per i gruppi di trattamento sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane e 24 settimane.

I soggetti che hanno ricevuto un placebo non sono stati inclusi nelle tabelle, in quanto nessuno di loro ha ottenuto la SVR12.

Tabella 13: Percentuali di risposta nello studio VALENCE


Genotipo 2 SOF+RBV 12 settimane (n = 73) Genotipo 3 SOF+RBV 12 settimane (n = 11) Genotipo 3 SOF+RBV 24 settimane (n = 250)
SVR12 complessiva 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250)
Risultati nei soggetti senza SVR12
Fallimento virologico durante il trattamento 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250)
Recidivaa 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249)
Altrob 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)

a Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di soggetti con HCV RNA <LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

b "Altro" comprende i soggetti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

La Tabella 14 riporta l'analisi dei sottogruppi in base al genotipo in termini di cirrosi e all'esposizione a un precedente trattamento anti-HCV.

Tabella 14: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio VALENCE


Genotipo 2 SOF+RBV 12 settimane (n = 73) Genotipo 3 SOF+RBV 24 settimane (n = 250)
Naïve al trattamento 97% (31/32) 93% (98/105)
Non cirrotici 97% (29/30) 93% (86/92)
Cirrotici 100% (2/2) 92% (12/13)
Precedentemente trattati 90% (37/41) 77% (112/145)
Non cirrotici 91% (30/33) 85% (85/100)
Cirrotici 88% (7/8) 60% (27/45)

Concordanza SVR12-SVR24

La concordanza tra SVR12 e SVR24 (SVR 24 settimane dopo il termine del trattamento) dopo terapia con sofosbuvir in associazione a ribavirina o ribavirina e interferone pegilato evidenzia un valore predittivo positivo del 99% e un valore predittivo negativo del 99%.

Efficacia e sicurezza clinica in popolazioni particolari

Pazienti con co-infezione HCV/HIV - PHOTON-1 (studio 123)

Sofosbuvir è stato valutato in uno studio clinico in aperto volto a determinare l'efficacia e la sicurezza clinica di 12 o 24 settimane di trattamento con sofosbuvir e ribavirina in soggetti con epatite C cronica di genotipo 1, 2 o 3 e con co-infezione da HIV-1. I soggetti con genotipo 2 e 3 erano naïve al trattamento o precedentemente trattati, mentre i soggetti con genotipo 1 erano naïve a un trattamento precedente. La durata del trattamento è stata di 12 settimane nei soggetti naïve al trattamento, con infezione da HCV di genotipo 2 o 3, e di 24 settimane nei soggetti precedentemente trattati, con infezione da HCV di genotipo 3, oltre che nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1. I soggetti hanno ricevuto giornalmente 400 mg di sofosbuvir e ribavirina in base al peso corporeo (1.000 mg per i soggetti di pesoinferiore a 75 kg o 1.200 mg per i soggetti di peso pari o superiore a 75 kg). I soggetti non erano sottoposti a terapia antiretrovirale e presentavano una conta di cellule CD4+ superiore a 500 cellule/mm3, oppure presentavano soppressione virologica di HIV-1 e una conta di cellule CD4+ superiore a 200 cellule/mm3. Il 95% dei pazienti ricevava una terapia antiretrovirale al momento dell'arruolamento nello studio. Sono disponibili dati preliminari di SVR12 per 210 soggetti.

La Tabella 15 presenta le percentuali di risposta in base al genotipo e all'esposizione a un precedente trattamento anti-HCV.

Tabella 15: Percentuali di risposta nello studio PHOTON-1


Genotipo 2/3, naïve al trattamento SOF+RBV 12 settimane (n = 68) Genotipo 2/3, precedentemente trattati SOF+RBV 24 settimane (n = 28) Genotipo 1, naïve al trattemento SOF+RBV 24 settimane (n = 114)
SVR12 complessiva 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114)
Risultati nei soggetti senza SVR12
Fallimento virologico durante il trattamento 1% (1/68) 0/28 1% (1/114)
Recidivaa 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113)
Altrob 6% (4/68) 0/28 1% (1/114)

a Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di soggetti con HCV RNA <LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

b "Altro" comprende i soggetti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

La Tabella 16 riporta l'analisi dei sottogruppi in base al genotipo in termini di cirrosi.

Tabella 16: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio PHOTON- 1


HCV genotipo 2 HCV genotipo 3
SOF+RBV 12 settimane NT (n = 26) SOF+RBV 24 settimane PT (n = 15) SOF+RBV 12 settimane NT (n = 42) SOF+RBV 24 settimane PT (n = 13)
Globale 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13)
Non cirrotici 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8)
Cirrotici 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)

NT = naive al trattamento; PT = precedentemente trattati.

Pazienti in attesa di trapianto di fegato - Studio 2025

Sofosbuvir è stato studiato in soggetti con infezione da HCV in attesa di trapianto di fegato in uno studio clinico in aperto volto a determinare la sicurezza e l'efficacia di sofosbuvir e ribavirina somministrati prima del trapianto per prevenire una re-infezione post-trapianto da HCV. L'endpoint primario dello studio è stata la risposta virologica post-trapianto (post-transplant virologic response, pTVR, HCV RNA <LLOQ 12 settimane dopo il trapianto). I soggetti con infezione da HCV indipendentemente dal genotipo, affetti da carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) e soddisfacenti i criteri di MILANO, hanno ricevuto 400 mg di sofosbuvir e 1.000-1.200 mg di ribavirina al giorno per un massimodi 24 settimane, successivamente modificate a 48 settimane, o fino al trapianto di fegato, a seconda di quale evento si fosse verificato prima. Un'analisi preliminare è stata condotta su 61 soggetti trattati con sofosbuvir e ribavirina; la maggior parte presentava HCV di genotipo 1, 44 soggetti erano affetti da insufficienza epatica di classe A secondo CPT e 17 soggetti erano affetti da insufficienza epatica di classe B secondo CPT. Di questi 61 soggetti, 44 sono stati sottoposti a trapianto di fegato dopo un massimo di 48 settimane di trattamento con sofosbuvir e ribavirina; 41 avevano HCV RNA <LLOQ al momento del trapianto. Le percentuali di risposta virologica dei 41 soggetti sottoposti a trapianto con HCV RNA <LLOQ sono riportate nella Tabella 17. La durata della soppressione virale prima del trapianto era il principale fattore predittivo di pTVR nei soggetti con HCV RNA <LLOQ al momento del trapianto.

Tabella 17: Risposta virologica post-trapianto in soggetti con HCV RNA <LLOQ al momento del trapianto di fegato


Settimana 12 post-trapianto (pTVR)b
Risposta virologica nei soggetti valutabilia 23/37 (62%)

a I soggetti valutabili sono, per definizione, coloro che hanno raggiunto l'intervallo di osservazione specificato al momento dell'analisi preliminare.

b pTVR: risposta virologica post-trapianto (HCV RNA <LLOQ 12 settimane dopo la procedura).

Nei pazienti che hanno interrotto la terapia dopo 24 settimane, in base al protocollo, il tasso di recidive è stato di 11/15.

Riceventi trapianto di fegato - Studio 0126

Sofosbuvir è stato studiato in uno studio clinico in aperto volto a determinare la sicurezza e l'efficacia di 24 settimane di trattamento con sofosbuvir e ribavirina nei riceventi trapianto di fegato con epatite C cronica. I soggetti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni ed erano stati sottoposti a trapianto di fegato da 6 a 150 mesi prima dello screening. I soggetti avevano HCV RNA ≥104 UI/mL allo screening ed evidenza documentata di infezione da HCV cronica prima del trapianto. La dose iniziale di ribavirina è stata di 400 mg, suddivisa in due dosi giornaliere. Se i soggetti mantenevano livelli di emoglobina ≥12 g/dL, la dose di ribavirina è stata aumentata alle settimane 2, 4 e a intervalli massimi di 4 settimane fino a raggiungere la dose idonea in base al peso corporeo (1.000 mg al giorno nei soggetti di peso inferiore a 75 kg, 1.200 mg al giorno nei soggetti di peso pari o superiore a 75 kg). La dose mediana di ribavirina è stata di 600 mg-800 mg al giorno alle settimane 4-24.

Sono stati arruolati quaranta soggetti (33 con infezione da HCV di genotipo 1, 6 con infezione da HCV di genotipo 3 e 1 con infezione da HCV di genotipo 4), in 35 dei quali era fallita una terapia precedente a base di interferone mentre 16 di essi erano affetti da cirrosi. Ventotto soggetti su 40 (70%) hanno ottenuto la SVR12: 22/33 (73%) con infezione da HCV di genotipo 1, 6/6 (100%) con infezione da HCV di genotipo 3 e 0/1 (0%) con infezione da HCV di genotipo 4. Tutti i soggetti che hanno ottenuto la SVR12 hanno ottenuto la SVR24 e la SVR48.

Panoramica sui risultati in base al regime terapeutico e alla durata del trattamento, confronto tra studi

Le tabelle seguenti (dalla Tabella 18 alla Tabella 21) presentano i dati relativi al dosaggio evidenziati in studi di fase 2 e di fase 3, per aiutare i medici a determinare il miglior regime per i singoli pazienti.

Tabella 18: Risultati in base al regime terapeutico e alla durata del trattamento, confronto tra studi nell'infezione da HCV di genotipo 1


Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio) Regime/Durata Sottogruppo Percentuali di SVR12 (n/N)
Naïve al trattamentoa (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 settimane Globale 90% (262/292)
Genotipo 1a 92% (206/225)
Genotipo 1b 83% (55/66)
Non cirrotici 93% (253/273)
Cirrotici 80% (43/54)
Naïve al trattamento e con co-infezione da HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 settimane Globale 76% (87/114)
Genotipo 1a 82% (74/90)
Genotipo 1b 54% (13/24)
Non cirrotici 77% (84/109)
Cirrotici 60% (3/5)
Naïve al trattamento (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF+RBV 24 settimane Globalec 65% (104/159)
Genotipo 1ac 69% (84/121)
Genotipo 1bc 53% (20/38)
Non cirroticic 68% (100/148)
Cirroticic 36% (4/11)

n = numero di soggetti con risposta SVR12; N = numero totale di soggetti per gruppo.

a Per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati, non esistono dati relativi all'associazione di sofosbuvir, peginterferone alfa e ribavirina. Si deve prendere in considerazione la possibilità di trattare questi pazienti e di estendere la durata della terapia con sofosbuvir, peginterferone alfa e ribavirina oltre 12 settimane e fino a 24 settimane, specialmente per i sottogruppi che presentano uno o più fattori storicamente associati a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (precedente assenza di risposta alla terapia con peginterferone alfa e ribavirina, fibrosi/cirrosi avanzata, concentrazioni virali basali elevate, etnia nera, genotipo IL28B non-CC).

b Studi esplorativi o di fase 2. I risultati devono essere interpretati con cautela, in quanto i numeri dei soggetti sono piccoli e le percentuali di SVR possono essere influenzate dalla scelta dei pazienti.

c Dati riassuntivi di entrambi gli studi.

Tabella 19: Risultati in base al regime terapeutico e alla durata del trattamento, confronto tra studi nell'infezione da HCV di genotipo 2


Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio) Regime/Durata Sottogruppo Percentuali di SVR12 (n/N)
Naïve al trattamento (FISSION) SOF+RBV 12 settimane Globale 95% (69/73)
Non cirrotici 97% (59/61)
Cirrotici 83% (10/12)
Intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone (POSITRON) SOF+RBV 12 settimane Globale 93% (101/109)
Non cirrotici 92% (85/92)
Cirrotici 94% (16/17)
Precedentemente trattati (FUSION) SOF+RBV 12 settimane Globale 82% (32/39)
Non cirrotici 90% (26/29)
Cirrotici 60% (6/10)
Naïve al trattamento (VALENCE) SOF+RBV 12 settimane Globale 97% (31/32)
Non cirrotici 97% (29/30)
Cirrotici 100% (2/2)
Precedentemente trattati (VALENCE) SOF+RBV 12 settimane Globale 90% (37/41)
Non cirrotici 91% (30/33)
Cirrotici 88% (7/8)
Precedentemente trattati (FUSION) SOF+RBV 16 settimane Globale 89% (31/35)
Non cirrotici 92% (24/26)
Cirrotici 78% (7/9)
Naïve al trattamento e con co-infezione da HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 12 settimane Globale 88% (23/26)
Non cirrotici 88% (22/25)
Cirrotici 100% (1/1)
Precedentemente trattati e con co-infezione da HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 settimane Globalea 93% (14/15)
Non cirroticia 92% (12/13)
Cirroticia 100% (2/2)
Naïve al trattamento (ELECTRONbe PROTONb) SOF+PEG+RBV 12 settimane Globale 96% (25/26)c
Precedentemente trattati (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV 12 settimane Globale 96% (22/23)
Non cirrotici 100% (9/9)
Cirrotici 93% (13/14)

n = numero di soggetti con risposta SVR12; N = numero totale di soggetti per gruppo.

a Questi dati sono preliminari.

b Studi esplorativi o di fase 2. I risultati devono essere interpretati con cautela, in quanto il numero dei soggetti è piccolo e le percentuali di SVR possono essere influenzate dalla scelta dei pazienti. Nello studio ELECTRON (N = 11), la durata del trattamento con peginterferone alfa in associazione con sofosbuvir + ribavirina è stata compresa tra 4 e 12 settimane.

c In questi due studi tutti i pazienti non erano cirrotici.

Tabella 20: Risultati in base al regime terapeutico e alla durata del trattamento, confronto tra studi nell'infezione da HCV di genotipo 3


Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio) Regime/Durata Sottogruppo Percentuali di SVR12 (n/N)
Naïve al trattamento (FISSION) SOF+RBV 12 settimane Globale 56% (102/183)
Non cirrotici 61% (89/145)
Cirrotici 34% (13/38)
Intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone (POSITRON) SOF+RBV 12 settimane Globale 61% (60/98)
Non cirrotici 68% (57/84)
Cirrotici 21% (3/14)
Precedentemente trattati (FUSION) SOF+RBV 12 settimane Globale 30% (19/64)
Non cirrotici 37% (14/38)
Cirrotici 19% (5/26)
Precedentemente trattati (FUSION) SOF+RBV 16 settimane Globale 62% (39/63)
Non cirrotici 63% (25/40)
Cirrotici 61% (14/23)
Naïve al trattamento (VALENCE) SOF+RBV 24 settimane Globale 93% (98/105)
Non cirrotici 94% (86/92)
Cirrotici 92% (12/13)
Precedentemente trattati (VALENCE) SOF+RBV 24 settimane Globale 77% (112/145)
Non cirrotici 85% (85/100)
Cirrotici 60% (27/45)
Naïve al trattamento e con co-infezione da HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 12 settimane Globale 67% (28/42)
Non cirrotici 67% (24/36)
Cirrotici 67% (4/6)
Precedentemente trattati e con co-infezione da HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 settimane Globalea 92% (12/13)
Non cirroticia 100% (8/8)
Cirroticia 80% (4/5)
Naïve al trattamento (ELECTRONbe PROTONb) SOF+PEG+RBV 12 settimane Globalec 97% (38/39)
Precedentemente trattati (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV 12 settimane Globale 83% (20/24)
Non cirrotici 83% (10/12)
Cirrotici 83% (10/12)

n = numero di soggetti con risposta SVR12; N = numero totale di soggetti per gruppo.

a Questi dati sono preliminari.

b Studi esplorativi o di fase 2. I risultati devono essere interpretati con cautela, in quanto i numeri dei soggetti sono piccoli e le percentuali di SVR possono essere influenzate dalla scelta dei pazienti. Nello studio ELECTRON (N = 11), la durata del trattamento con peginterferone alfa in associazione con sofosbuvir + ribavirina è stata compresa tra 4 e 12 settimane.

c. In questi due studi tutti i pazienti non erano cirrotici.

Tabella 21: Risultati in base al regime terapeutico e alla durata del trattamento, confronto tra studi nell'infezione da HCV di genotipo 4, 5 o 6


Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio) Regime/Durata Sottogruppo Percentuali di SVR12 (n/N)
Naïve al trattamento (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 settimane Globale 97% (34/35)
Non cirrotici 100% (33/33)
Cirrotici 50% (1/2)

n = numero di soggetti con risposta SVR12;

N = numero totale di soggetti per gruppo.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con sofosbuvir in uno o più sottogruppi delle popolazioni pediatriche per il trattamento dell'epatite cronica C (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).


05.2 Proprietà farmacocinetiche

Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico che viene ampiamente metabolizzato. Il metabolita attivo si forma negli epatociti e non viene osservato nel plasma. Il principale (>90%) metabolita, GS-331007, è inattivo e si forma attraverso vie sequenziali e parallele alla formazione del metabolita attivo.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir e del principale metabolita circolante GS-331007 sono state determinate in soggetti adulti sani e in soggetti affetti da epatite C cronica. Dopo somministrazione orale, sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato ≈0,5-2 ore dopo la somministrazione, indipendentemente dal livello di dose. Il picco di concentrazione plasmatica di GS-331007 è stato osservato da 2 a 4 ore dopo la somministrazione. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione in soggetti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 (n = 986), l'AUC0-24 allo stato stazionario di sofosbuvir e di GS-331007 è stata rispettivamente di 1.010 ng•h/mL e di 7.200 ng•h/mL. In confronto ai soggetti sani (n = 284), nei soggetti con infezione da HCV l'AUC0-24 di sofosbuvir e di GS-331007 è stata rispettivamente superiore del 57% e inferiore del 39%.

Effetti dell'assunzione di cibo

Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di sofosbuvir con un pasto standardizzato a elevato contenuto lipidico ha rallentato la velocità di assorbimento di sofosbuvir. L'entità dell'assorbimento di sofosbuvir è aumentata di circa 1,8 volte, con un effetto limitato sul picco di concentrazione. L'esposizione a GS-331007 non è risultata modificata in presenza di un pasto a elevato contenuto lipidico.

Distribuzione

Sofosbuvir non è un substrato dei trasportatori di captazione epatici, del polipeptide trasportatore di anioni organici (organic anion-transporting polypetide, OATP) 1B1 o 1B3 e del trasportatore di cationi organici (organic cation transporter, OCT) 1. Anche se soggetto a secrezione tubulare attiva, GS-331007 non è un substrato dei trasportatori renali come il trasportatore di anioni organici (organic anion transporter, OAT) 1 o 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP o MATE1. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori dei farmaci P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS-331007 non è un inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Sofosbuvir è legato per l'85% circa alle proteine plasmatiche umane (dati ex vivo) e il legame è indipendente dalla concentrazione del medicinale nell'intervallo compreso tra 1 mcg/mL e 20 mcg/mL. Il legame proteico di GS-331007 nel plasma umano è risultato minimo. Dopo una dose singola da 400 mg di [14C]-sofosbuvir in soggetti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del 14C è stato di circa 0,7.

Biotrasformazione

Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato a formare l'analogo nucleosidico trifosfato GS-461203, farmacologicamente attivo. La via di attivazione metabolica comprende l'idrolisi sequenziale del residuo estere carbossilico, catalizzata dagli enzimi umani catepsina A (CatA) o carbossilesterasi 1 (CES1) e il clivaggio del fosforamidato da parte della proteina HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) seguito da fosforilazione da parte della via di biosintesi del pirimidin nucleotide. La defosforilazione induce la formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere ri-fosforilato in misura efficace e non possiede alcuna attività anti-HCV in vitro. Sofosbuvir e GS-331007 non sono substrati o inibitori degli enzimi UGT1A1 o CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

Dopo una singola dose orale da 400 mg di [14C]-sofosbuvir, sofosbuvir e GS-331007 sono stati responsabili, rispettivamente, del 4% e >90% circa dell'esposizione sistemica correlata al farmaco (somma dell'AUC corretta per il peso molecolare di sofosbuvir e dei suoi metaboliti).

Eliminazione

Dopo una singola dose orale da 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il recupero totale medio della dose è stato superiore al 92% e costituito all'80%, 14% e 2,5% circa, rispettivamente, dal recupero nelle urine, nelle feci e nell'aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir recuperata nelle urine è stata costituita da GS-331007 (78%), mentre il 3,5% è stato recuperato sotto forma di sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-331007 e che una percentuale elevata è secreta attivamente. L'emivita terminale mediana di sofosbuvir e GS-331007 è stata, rispettivamente, di 0,4 e 27 ore.

Linearità/Non linearità

La linearità di dose di sofosbuvir e del suo metabolita principale, GS-331007, è stata determinata in soggetti sani a digiuno. Le AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono pressoché proporzionali alla dose nell'intervallo compreso tra 200 mg e 400 mg.

Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari

Sesso ed etnia

Per sofosbuvir e GS-331007 non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti dovute al sesso o all'etnia.

Anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione in soggetti con infezione da HCV ha evidenziato che, nella fascia d'età analizzata (19-75 anni), l'età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Gli studi clinici condotti con sofosbuvir hanno incluso 65 soggetti di età pari o superiore a 65 anni. Le percentuali di risposta osservate nei soggetti di età superiore ai 65 anni sono state simili a quelle dei soggetti più giovani in tutti i gruppi di trattamento.

Compromissione renale

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in soggetti HCV negativi con compromissione renale lieve (eGFR ≥50 e <80 mL/min/1,73m2), moderata (eGFR ≥30 e <50 mL/min/1,73m2) e severa (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) e in soggetti con ESRD e necessità di emodialisi dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir. In confronto ai soggetti con funzione renale normale (eGFR >80 mL/min/1,73 m2), l'AUC0-inf di sofosbuvir è stata superiore del 61%, 107% e 171%, rispettivamente in caso di compromissione renale lieve, moderata esevera, mentre l'AUC0-inf di GS-331007 è stata superiore del 55%, 88% e 451%. Nei soggetti con ESRD, in confronto ai soggetti con funzione renale normale, l'AUC0-inf di sofosbuvir è stata superiore del 28% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora prima dell'emodialisi e superiore del 60% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora dopo l'emodialisi. Non è stato possibile determinare in modo affidabile l'AUC0-inf di GS-331007 nei soggetti con ESRD. I dati tuttavia indicano un'esposizione almeno 10 volte e 20 volte superiore a GS-331007 nei soggetti con ESRD rispetto ai soggetti sani quando Sovaldi è stato somministrato rispettivamente 1 ora prima o 1 ora dopo l'emodialisi.

Tramite emodialisi è possibile rimuovere con successo (percentuale di estrazione del 53%) il principale metabolita circolante GS-331007. Un'emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso il 18% circa della dose somministrata. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza di Sovaldi non è stata determinata nei pazienti con compromissione renale severa o ESRD (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo la somministrazione di 400 mg di sofosbuvir per 7 giorni in pazienti con infezione da HCV e compromissione epatica moderata o severa (classe B e C secondo CPT). In confronto ai soggetti con funzione epatica normale, l'AUC0-24 di sofosbuvir è stata superiore del 126% e 143%, rispettivamente in caso di compromissione epatica moderata e severa, mentre l'AUC0-24 di GS-331007 è stata superiore del 18% e 9%. L'analisi farmacocinetica di popolazione nei soggetti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di sofosbuvir e GS-331007 nei pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

È stato dimostrato che l'efficacia, in termini di risposta virologica rapida, è correlata all'esposizione a sofosbuvir oltre che a GS-331007. Non è però stato evidenziato che queste entità siano marcatori surrogati generali di efficacia (SVR12) alla dose terapeutica di 400 mg.


05.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicologia a dosi ripetute sul ratto e sul cane, dosi elevate di una miscela diastereoisomerica 1:1 hanno causato effetti avversi epatici (cane) e cardiaci (ratto) e reazioni gastrointestinali (cane). Non è stato possibile rilevare l'esposizione a sofosbuvir in studi su roditori probabilmente a causa dell'elevata attività delle esterasi; l'esposizione al principale metabolita GS-331007 alla dose avversa è stata tuttavia superiore di 29 volte (ratto) e 123 volte (cane) rispetto all'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir. Non sono stati osservati referti epatici e cardiaci in studi di tossicità cronica a esposizioni superiori di 9 volte (ratto) e 27 volte (cane) rispetto all'esposizione clinica.

Sofosbuvir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti umani del sangue periferico e test del micronucleo nel topo in vivo.

Studi di cancerogenicità sul topo e sul ratto non indicano alcun potenziale cancerogeno di sofosbuvir somministrato a dosi fino a 600 mg/kg/die nel topo e a 750 mg/kg/die nel ratto. L'esposizione a GS-331007 in questi studi è stata superiore fino a 30 volte (topo) e 15 volte (ratto) rispetto all'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

Sofosbuvir non ha avuto effetti sulla vitalità embrio-fetale o sulla fertilità nel ratto e non è stato teratogeno in studi sullo sviluppo del ratto e del coniglio. Non sono stati riferiti effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della prole nel ratto. In studi sul coniglio, l'esposizione a sofosbuvir è stata superiore di 9 volte rispetto all'esposizione clinica prevista. In studi sul ratto non è stato possibile determinare l'esposizione a sofosbuvir ma i margini di esposizione basati sul principale metabolita umano erano compresi tra 8 e 28 volte l'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

Il materiale derivato da sofosbuvir è stato trasferito attraverso la placenta in ratti gravidi e nel latte di ratti che allattavano.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina (E460(i))

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Polivinil alcool (E1203)

Biossido di titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)


06.2 Incompatibilità

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Le compresse di Sovaldi sono disponibili in flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino, contenenti 28 compresse rivestite con film con gel di silice come agente essiccante e spirale in poliestere.

Sono disponibili le seguenti confezioni: scatole esterne contenenti 1 flacone da 28 compresse rivestite con film e scatole esterne contenenti 84 (3 flaconi da 28) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Regno Unito


08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/894/001

043196017

EU/1/13/894/002

043196029


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 16 gennaio 2014


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

10/2015


11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ



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Ultima modifica dell'articolo: 24/02/2016