Revolade - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Eltrombopag

Revolade 12,5 mg compresse rivestite con film
Revolade 25 mg compresse rivestite con film
Revolade 50 mg compresse rivestite con film
Revolade 75 mg compresse rivestite con film

I foglietti illustrativi di Revolade sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Revolade? A cosa serve?

Revolade contiene eltrombopag, che appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati agonisti del recettore della trombopoietina. E' utilizzato per aiutare ad aumentare il numero delle piastrine nel sangue. Le piastrine sono cellule del sangue che servono a ridurre o prevenire i sanguinamenti.

La ITP è causata da un basso numero di piastrine nel sangue (trombocitopenia). Le persone con ITP hanno un maggiore rischio di sanguinamento. I sintomi nei pazienti con ITP possono includere petecchie (piccole macchie rotonde rosse piatte sulla pelle), ecchimosi, epistassi (sangue dal naso), sanguinamento delle gengive e non essere in grado di controllare il sanguinamento in caso di tagli o di ferite.

  • Revolade può anche essere utilizzato nel trattamento del basso numero delle piastrine (trombocitopenia) nei pazienti affetti da epatite da virus C (HCV), se hanno avuto problemi con reazioni avverse durante l'uso di interferone. Molte persone con epatite C hanno un basso numero di piastrine non solo come risultato della malattia stessa ma anche a causa di alcuni medicinali antivirali che vengono usati per trattarla. Assumendo Revolade può essere più semplice per lei portare a termine un ciclo completo di farmaco antivirale (peginterferone e ribavirine).
  • Revolade può essere anche utilizzato per trattare i pazienti adulti con basso numero delle cellule del sangue causato dall'anemia aplastica grave (SAA).

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Revolade?

Non prenda Revolade

  • se è allergico ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (Cosa contiene Revolade).
    • Verifichi con il medico se pensa che questo la riguardi.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Revolade?

Si rivolga al medico prima di prendere Revolade:

  • se ha problemi al fegato. Le persone che hanno un basso numero di piastrine, nonché una malattia avanzata cronica (di lunga durata) del fegato sono più a rischio di manifestare effetti indesiderati, tra cui danno al fegato e coaguli di sangue pericolosi per la vita. Se il medico ritiene che i benefici con l'assunzione di Revolade superanoi rischi, lei verrà attentamente monitorato durante il trattamento.
  • se è a rischio di formare coaguli di sangue nelle vene o nelle arterie, o se è a conoscenza che la formazione di coaguli di sangue è comune nella sua famiglia.
  • Potrebbe essere a maggior rischio di formazione di coaguli del sangue:
    • se è in età avanzata
    • se ha dovuto rimanere a letto per lungo tempo
    • se ha un tumore
    • se sta assumendo la pillola contraccettiva per il controllo delle nascite o la terapia ormonale sostitutiva
    • se è stato sottoposto di recente ad un intervento chirurgico o ha subito un trauma fisico - se è molto in sovrappeso (obeso)
    • se è un fumatore
    • se ha una malattia del fegato cronica avanzata
      • Se uno di questi casi la riguarda informi il medico prima di iniziare il trattamento. Non deve prendere Revolade a meno che il medico consideri che i benefici attesi superino i rischi di formazione di coaguli.
  • se soffre di cataratta (opacizzazione del cristallino dell'occhio)
  • se soffre di un altro disturbo del sangue come la sindrome mielodisplastica (SMD). Il medico effettuerà degli esami per verificare che non abbia questo disturbo del sangue prima che lei inizi a prendere Revolade. Se ha la SMD e prende Revolade, la SMD potrebbe peggiorare.
      • Informi il medico se uno di questi casi la riguarda.

Esame degli occhi

Il medico le raccomanderà di effettuare controlli per la cataratta. Se non effettua esami di routine degli occhi, il medico fisserà un esame regolare. Potrà anche essere controllato per la comparsa di qualsiasi sanguinamento nella retina o attorno alla retina (lo strato di cellule sensibili alla luce nella parte posteriore dell'occhio).

Avrà bisogno di esami regolari

Prima di iniziare a prendere Revolade, il medico eseguirà esami del sangue per controllare le cellule del sangue, comprese le piastrine. Questi esami saranno ripetuti ad intervalli mentre sta prendendo il medicinale.

Esami del sangue per la funzionalità del fegato

Revolade può alterare i risultati degli esami del sangue che possono essere segno di danno al fegato - un aumento di alcuni enzimi del fegato, in particolare bilirubina e alanina/aspartato transaminasi. Se è sottoposto a trattamenti a base di interferone associato a Revolade per il trattamento del basso numero di piastrine a causa dell'epatite C, alcuni problemi del fegato possono peggiorare.

Dovrà eseguire esami del sangue per controllare la funzione del fegato prima di iniziare a prendere Revolade e durante il trattamento. Potrebbe dover interrompere l'assunzione di Revolade se la quantità di questi enzimmi aumenta troppo, o se compaiono segni fisici di danno al fegato.

      • Legga le informazioni 'Problemi al fegato' nel paragrafo 4 di questo Foglio

Esami del sangue per la conta delle piastrine

Se interrompe l'assunzione di Revolade è probabile che entro alcuni giorni il numero delle piastrine si abbassi di nuovo. Il numero delle piastrine verrà monitorato e il medico le parlerà delle precauzioni appropriate.

Un numero delle piastrine molto alto, può aumentare il rischio di formazione di coaguli nel sangue.Tuttavia i coaguli nel sangue si possono anche formare con un numero di piastrine normale o perfino basso. Il medico aggiusterà la dose di Revolade per assicurare che il numero delle piastrine non aumenti troppo.

Cerchi immediatamente un aiuto medico se ha uno dei questi segni di un coagulo di sangue:

Esami per controllare il midollo osseo

Nelle persone che possono avere problemi al midollo osseo, i medicinali come Revolade potrebbero peggiorare i problemi. I segni di alterazioni del midollo osseo possono rendersi evidenti come anomalie nei risultati degli esami del sangue. Il medico può effettuare esami per controllare direttamente il midollo osseo durante il trattamento con Revolade.

Esami per emorragie digestive

Se viene trattato con medicinali a base di interferone associato a Revolade verrà controllato per qualsiasi segno di sanguinamento nel suo stomaco o intestino dopo aver interrotto l'assunzione di Revolade.

Controllo del cuore

Il medico può ritenere necessario controllare il cuore durante il trattamento con Revolade ed effettuare un elettrocardiogramma (ECG).

Bambini e adolescenti

Revolade non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 1 anno con ITP. Inoltre non è raccomandato nelle persone di età inferiore a 18 anni con un basso numero di piastrine dovuto a epatite C o ad anemia aplastica severa.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Revolade?

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o ptrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Alcuni dei comuni medicinali interagiscono con Revolade - compresi medicinali su prescrizione e senza prescrizione medica e minerali. Questi includono: ? medicinali antiacidi per trattare cattiva digestione, bruciore di stomaco o ulcere dello stomaco Quando prenderlo)

  • medicinali chiamati statine, per abbassare il colesterolo
  • alcuni medicinali per trattare l'infezione da HIV, come lopinavir e/o ritonavir
  • ciclosporina utilizzata in caso di trapianti e malattie immunitarie
  • minerali quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco che si possono trovare negli integratori vitaminici e minerali (Quando prenderlo)
  • medicinali quali metotrexato e topotecan, per trattare il tumore
      • Informi il medico se sta assumendo uno qualsiasi di questi medicinali. Alcuni di essi non possono essere presi con Revolade, o può essere necessario aggiustare la dose che assume o può essere necessario modificare il momento in cui viene assunta. Il medico riesaminerà tutti i medicinali che sta prendendo e se necessario suggerirà di sostituirli in modo opportuno.

Esiste un rischio maggiore di sanguinamenti se sta prendendo anche medicinali per prevenire i coaguli nel sangue. Il medico parlerà di questo con lei.

Se sta prendendo corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, potrebbe dover prendere una dose più bassa o smettere di prenderli mentre sta prendendo Revolade.

Revolade con cibi e bevande

Non prenda Revolade con bevande o prodotti derivati del latte e formaggio, in quanto il calcio nei prodotti derivati del latte influenza l'assorbimento del medicinale.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Non usi Revolade se è in gravidanza a meno che il medico lo raccomandi in modo specifico. Non è noto l'effetto di Revolade durante la gravidanza.

  • Informi il medico se è in gravidanza, se pensa di poterlo essere, o se sta pianificando una gravidanza.
  • Utilizzi un metodo di contraccezione affidabile mentre sta prendendo Revolade, per prevenire una gravidanza
  • Se inizia una gravidanza durante il trattamento con Revolade, informi il medico.

Non allatti mentre sta prendendo Revolade. Non è noto se Revolade passi nel latte materno.

      • Se sta allattando o sta pianificando di allattare, informi il medico.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

  • Revolade può causare capogiri ed avere altri effetti indesiderati che portano ad un calo di attenzione.
      • Non guidi veicoli o utilizzi macchinari a meno che sia sicuro di non esserne affetto.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Revolade: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Non cambi la dose o lo schema di assunzione di Revolade a meno che il medico o il farmacista non le consigli di farlo. Mentre sta assumendo Revolade, sarà in cura da un medico con esperienza specialistica nel trattamento della sua condizione.

Quanto prenderne

Per ITP

Adulti e bambini (da 6 a 17 anni) - la dose iniziale raccomandata per ITP è una compressa da 50 mg di Revolade al giorno. Se è di origine Est-Asiatica (Cinese, Giapponese, Taiwanese, Tailandese o Koreana) può avere la necessità di iniziare con una dose più bassa, di 25 mg.

Bambini (da 1 a 5 anni) - la dose iniziale raccomandata per la ITP è una compressa da 25 mg di Revolade al giorno.

Per Epatite C

Adulti - la dose iniziale raccomandata per l' epatite C è una compressa da 25 mg di Revolade al giorno. Se è di origine Est-Asiatica (Cinese, Giapponese, Taiwanese, Tailandese o Koreana) inizierà con la stessa dose di 25 mg.

Per SAA

Adulti - la dose iniziale raccomandata per la SAA è di una compressa da 50 mg di Revolade al giorno. Se è di origine Est-Asiatica (Cinese, Giapponese, Taiwanese, Tailandese o Koreana) può avere la necessità di iniziare con una dose più bassa di 25 mg.

Revolade può impiegare da 1 a 2 settimane per agire. Sulla base della risposta a Revolade il suo medico può raccomandare una modifica della dose giornaliera.

Come prendere le compresse

Deglutire la compressa intera, con un po' di acqua.

Quando prenderlo

Si assicuri che-

  • nelle 4 ore prima dell'assunzione di Revolade
  • e nelle 2 ore dopo l'assunzione di Revolade

Non consumi nessuno dei seguenti:

  • alimenti quali formaggi, burro, yogurt o gelato
  • latte o frullati a base di latte, bevande contenenti latte, yogurt o crema
  • antiacidi, un tipo di medicinali per la cattiva digestione e il bruciore di stomaco
  • alcuni integratori vitaminici e minerali inclusi ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco.

Se lo fa, il medicinale non sarà assorbito in modo appropriato nell'organismo.

Per ulteriori consigli riguardo i cibi e le bevande adatti, si rivolga al medico.

Se dimentica di prendere Revolade

Prenda la successiva dose al solito orario. Non prenda più di una dose di Revolade in un giorno.

Se interrompe il trattamento con Revolade

Non smetta di prendere Revolade senza parlarne con il medico. Se il medico la consiglia di interrompere il trattamento, il numero delle piastrine sarà controllato ogni settimana per quattro settimane.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Revolade

Contatti immediatamente il medico o il farmacista. Se possibile mostri loro la confezione, o questo foglio. Verrà controllata la comparsa di qualsiasi segno o sintomo di effetti indesiderati e verrà trattato immediatamente in modo appropriato.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Revolade?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Sintomi che necessitano di attenzione: consultare un medico

Le persone che prendono Revolade per la ITP o basso numero di piastrine nel sangue dovuto a epatite C potrebbero sviluppare segni di effetti indesiderati potenzialmente gravi. E' importante informare il medico se sviluppa questi sintomi.

Più alto rischio di coaguli nel sangue

Alcune persone possono avere un rischio più alto di coaguli nel sangue, e medicinali come Revolade potrebbero peggiorare questo problema. L'ostruzione improvvisa di un vaso sanguigno da parte di un coagulo di sangue è un effetto indesiderato non comune e può interessare fino a 1 persona su 100.

Chieda immediatamente aiuto al medico se manifesta segni e sintomi di un coagulo di sangue, quali:

  • gonfiore, dolore, calore, arrossamento o dolorabilità in una gamba
  • improvvisa comparsa di respiro affannoso specialmente assieme a dolore acuto al torace o respiro rapido
  • dolore addominale (allo stomaco), rigonfiamento dell'addome, sangue nelle feci.

Problemi al fegato

Revolade può causare cambiamenti che si rilevano dagli esami del sangue e possono essere segni di danno del fegato. Problemi al fegato (aumento degli enzimi rilevati con gli esami del sangue) sono comuni e possono interessare fino a 1 persona su 10. Altri problemi al fegato (la bile che non defluisce correttamente), sono non comuni e possono interessare fino a 1 persona su 100.

Se ha uno di questi segnidi problemi al fegato:

Sanguinamenti o lividi dopo che ha interrotto il trattamento

Entro due settimane dopo aver smesso Revolade, il numero delle piastrine di solito diminuirà a quello che era prima di iniziare Revolade. Un numero delle piastrine più basso può aumentare il rischio di sanguinamenti o lividi. Il medico controllerà il numero delle piastrine per almeno 4 settimane dopo che ha smesso di prendere Revolade.

      • Informi il medico se lei ha sanguinamenti o lividi dopo che ha interrotto Revolade.

Alcune persone hanno sanguinamento nel sistema digerente dopo l'interruzione dell'assunzione di peginterferone, ribavirina e Revolade. I sintomi includono:

  • feci scure, il cambiamento di colore delle feci è un effetto indesiderato non comune che può interessare fino a 1 persona su 100)
  • sangue nelle feci
  • vomitare sangue o qualcosa di simile a dei fondi di caffè
      • Informi immediatamente il medico se presenta uno di questi sintomi.

Altri possibili effetti indesiderati negli adulti con ITP

Effetti indesiderati comuni Questi possono riguardare fino a 1 persona su 10:

Effetti indesiderati comuni che possono rendersi evidenti dall'esame del sangue:

  • aumento degli enzimi del fegato
  • aumento della bilirubina (una sostanza prodotta dal fegato)
  • aumento dei livelli di alcune proteine.

Effetti indesiderati non comuni

Questi possono riguardare fino a 1 persona su 100:

Effetti indesiderati non comuni che possono rendersi evidenti dall'esame del sangue:

  • riduzione del numero dei globuli rossi (anemia), dei globuli bianchi e delle piastrine
  • aumento del numero dei globuli rossi
  • modifiche della morfologia del sangue
  • modifiche dei livelli di acido urico, calcio e potassio.

Altri possibili effetti indesiderati nei bambini con ITP

Effetti indesiderati molto comuni

Questi possono interessare più di 1 bambino su 10:

Effetti indesiderati comuni

Questi possono interessare fino a 1 bambino su 10:

Altri possibili effetti indesiderati nelle persone con epatite C

Effetti indesiderati molto comuni

Questi possono riguardare più di 1 persona su 10:

Effetti indesiderati molto comuni che possono rendersi evidenti dall'esame del sangue:

  • diminuzione del numero dei globuli rossi (anemia).

Effetti indesiderati comuni

Questi possono riguardare fino a 1 persona su 10:

Effetti indesiderati comuni che possono rendersi evidenti dall'esame del sangue:

  • aumento dello zucchero nel sangue (iperglicemia)
  • riduzione del numero dei globuli bianchi
  • riduzione delle proteine del sangue
  • rottura dei globuli rossi (anemia emolitica)
  • aumento della bilirubina (una sostanza prodotta dal fegato)
  • modifiche degli enzimi che controllano la coagulazione del sangue.

Effetti indesiderati non comuni

Questi possono riguardare fino a 1 persona su 100:

  • dolore durante il passaggio dell'urina.

Effetti indesiderati con frequenza non comune

La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

  • alterazione del colore della cute

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in associazione al trattamento con Revolade in pazienti con anemia aplastica grave (SAA).

Effetti indesiderati molto comuni

Questi possono riguardare fino a 1 persona su 10:

  • tosse
  • mal di testa
  • respiro affannoso (dispnea)
  • dolore al naso e alla gola
  • naso che cola
  • dolore addominale
  • diarrea
  • nausea
  • lividi
  • dolore alle articolazioni
  • spasmi muscolari
  • dolore a braccia, gambe, mani e piedi
  • vertigini
  • sentirsi molto stanchi
  • febbre
  • insonnia

Effetti indesiderati molto comuni che possono rendersi evidenti dall'esame del sangue:

  • aumento degli enzimi del fegato (transaminasi). Gli esami del sangue possono mostrare modifiche anormali delle cellule del midollo osseo.

Effetti indesiderati comuni

Questi possono riguardare fino a 1 persona su 10:

  • ansia
  • depressione
  • sentire freddo
  • malessere generale
  • problemi agli occhi che includono: visione offuscata e meno chiara, cataratta, visione di macchie nell'occhio dovute ad una non perfetta trasparenza del vitreo, occhi secchi, prurito agli occhi, colorazione gialla della pelle o del bianco degli occhi
  • sangue dal naso
  • sanguinamento delle gengive
  • vesciche in bocca
  • problemi all'apparato digerente che includono: vomito, modifiche dell'appetito (aumento o diminuzione), dolore/disagio allo stomaco, stomaco gonfio, flatulenza, modifica del colore delle feci
  • svenimento
  • problemi alla pelle che includono: piccole macchie rosse o porpora causate da sanguinamenti nella pelle (petecchie), eruzione cutanea, prurito, lesioni della pelle
  • dolore alla schiena
  • dolore ai muscoli
  • dolore alle ossa
  • debolezza
  • gonfiore dei tessuti, di solito degli arti inferiori, dovuto a ritenzione idrica
  • urine con colorazione anomala
  • interruzione dell'apporto di sangue alla milza (infarto splenico).

Effetti indesiderati comuni che possono rendersi evidenti dall'esame del sangue:

  • aumento degli enzimi a causa di una lesione muscolare (creatinin fosfochinasi)
  • accumulo di ferro nel sangue
  • riduzione del numero dei globuli bianchi (neutropenia)
  • diminuzione dello zucchero nel sangue (ipoglicemia)
  • aumento della bilirubina (una sostanza prodotta dal fegato)

Effetti indesiderati con frequenza non comune

La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

  • alterazione del colore della cute

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul blister dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre Informazioni

Cosa contiene Revolade

Il principio attivo di Revolade è eltrombopag.

12,5 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 12,5 mg di eltrombopag.

25 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 25 mg di eltrombopag.

50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 50 mg di eltrombopag.

75 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 75 mg di eltrombopag.

Gli altri eccipienti sono: ipromellosa, macrogol 400, magnesio stearato, mannitolo (E421), cellulosa microcristallina, povidone, sodio amido glicolato, titanio diossido (E171).

Revolade 50 mg compresse rivestite con film contengono anche ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172).

Revolade 75 mg compresse rivestite con film contengono anche ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172).

Descrizione dell'aspetto di Revolade e contenuto della confezione

Le compresse rivestite con film di Revolade 12,5 mg sono rotonde, biconvesse, bianche, con impresso 'GS MZ1' e '12,5' su di un lato.

Le compresse rivestite con film di Revolade 25 mg sono rotonde, biconvesse, bianche, con impresso 'GS NX3' e '25' su di un lato.

Le compresse rivestite con film di Revolade 50 mg sono rotonde, biconvesse, marrone, con impresso 'GS UFU' e '50' su di un lato.

Le compresse rivestite con film di Revolade 75 mg sono rotonde, biconvesse, rosa, con impresso 'GS FFS' e '75' su di un lato.

Sono fornite in blister di alluminio in una confezione contenente 14 o 28 compresse rivestite con film e una confezione multipla contenente 84 (3 confezioni da 28) compresse rivestite con film.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate nel suo Paese.



Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.


Ulteriori informazioni su Revolade sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

REVOLADE COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Revolade 12,5 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 12,5 mg di eltrombopag.

Revolade 25 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 25 mg di eltrombopag.

Revolade 50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 50 mg di eltrombopag.

Revolade 75 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 75 mg di eltrombopag.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Revolade 12,5 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, bianca (approssimativamente 7,9 mm di diametro) con impresso 'GS MZ1' e '12,5' su di un lato.

Revolade 25 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, bianca (approssimativamente 10,3 mm di diametro) con impresso 'GS NX3' e '25' su di un lato.

Revolade 50 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, marrone (approssimativamente 10,3 mm di diametro) con impresso 'GS UFU' e '50' su di un lato.

Revolade 75 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, rosa (approssimativamente 10,3 mm di diametro) con impresso 'GS FFS' e '75' su di un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Revolade è indicato in pazienti di età superiore ad 1 anno affetti da porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica) cronica (ITP) che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).

Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da infezione cronica da virus dell'epatite C (Hepatitis C virus, HCV) per il trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia è il principale fattore che impedisce l'inizio o limita la possibilità di mantenere la terapia ottimale basata sull'interferone (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da anemia aplastica acquisita grave (SAA), refrattari a precedente terapia immunosoppressiva o fortemente pretrattati e non eleggibili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche o nel trattamento dell'epatite cronica C e delle sue complicanze.

Posologia

Il dosaggio richiesto di eltrombopag deve essere personalizzato sulla base della conta piastrinica del paziente. L'obiettivo del trattamento con eltrombopag non deve essere la normalizzazione della conta piastrinica.

La polvere per sospensione orale può portare ad una più elevata esposizione a eltrombopag rispetto alla formulazione in compresse (vedere paragrafo 5.2). Nel passaggio tra la formulazione in compresse a quella in polvere per sospensione orale, la conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 2 settimane.

Trombocitopenia autoimmune (idiopatica) cronica

Deve essere utilizzata la dose più bassa di eltrombopag per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro. Gli aggiustamenti della dose sono basati sulla risposta della conta piastrinica.

Eltrombopag non deve essere usato per normalizzare la conta piastrinica. Negli studi clinici, la conta piastrinica aumentava generalmente entro 1-2 settimane dopo l'inizio di eltrombopag e diminuiva entro 1 - 2 settimane dopo la sospensione.

Adulti e popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni

La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine Est-Asiatica (come Cinese, Giapponese, Taiwanese, Koreana o Tailandese), il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica di età compresa tra 1 e 5 anni

La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 25 mg una volta al giorno.

Monitoraggio e modifica della dose

Dopo l'inizio del trattamento con eltrombopag, la dose deve essere regolata per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro necessaria per ridurre il rischio di sanguinamenti. Non deve essere superata la dose giornaliera di 75 mg.

I parametri ematochimici e di funzionalità epatica devono essere monitorati regolarmente durante la terapia con eltrombopag ed il regime posologico di eltrombopag deve essere modificato in base alla conta piastrinica come riportato nella Tabella 1. Durante la terapia con eltrombopag, deve essere valutato settimanalmente l'emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico, fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile (≥ 50.000/microlitro per almeno 4 settimane).

Successivamente l'emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico deve essere effettuato mensilmente.

Tabella 1 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti ITP

Conta piastrinica Modifiche della dose o risposta
< 50.000/microlitro dopo almeno 2 settimane di terapia Aumentare la dose giornaliera di 25 mg fino a un massimo di 75 mg al giorno*.
da ≥ 50.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro Usare la dose più bassa di eltrombopag e/o un trattamento della ITP concomitante per mantenere una conta piastrinica che eviti o riduca i sanguinamenti.
da > 150.000/microlitro a ≤ 250.000/microlitro Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per stabilire gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive?.
> 250.000/microlitro Interrompere eltrombopag; aumentare la frequenza del monitoraggio delle piastrine a due volte a settimana. Una volta che la conta piastrinica è ≤ 100.000/microlitro, iniziare nuovamente la terapia alla dose giornaliera ridotta di 25 mg.

* - Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta ogni due giorni, aumentare la dose a 25 mg una volta al giorno.

? - Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta al giorno, occorre considerare il dosaggio di 12,5 mg una volta al giorno o in alternativa una dose di 25 mg una volta ogni due giorni.

Eltrombopag può essere somministrato in aggiunta ad altri medicinali per la ITP. Il regime posologico dei medicinali concomitanti per il trattamento della ITP deve essere modificato, come clinicamente appropriato, per evitare aumenti eccessivi della conta piastrinica durante la terapia con eltrombopag.

È necessario attendere almeno 2 settimane per vedere l'effetto di qualsiasi variazione della dose sulla risposta piastrinica del paziente prima di considerare un'altra modifica della dose.

La modifica standard della dose di eltrombopag, sia in riduzione che in aumento, deve essere di 25 mg una volta al giorno.

Interruzione del trattamento

Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la conta piastrinica non aumenta fino ad un livello sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo quattro settimane di terapia con 75 mg di eltrombopag una volta al giorno.

I pazienti devono essere sottoposti periodicamente a valutazione clinica e la prosecuzione del trattamento deve essere decisa dal medico su base individuale. Nei pazienti non splenectomizzati questa deve includere una valutazione relativa alla splenectomia. La ricomparsa della trombocitopenia è possibile con l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia associata a epatite cronica da HCV

Quando eltrombopag è somministrato in associazione con antivirali, si deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali somministrati in concomitanza per quanto riguarda i dettagli esaurienti delle informazioni rilevanti di sicurezza e delle controindicazioni.

Negli studi clinici, la conta piastrinica generalmente ha iniziato ad aumentare entro 1 settimana dall'inizio di eltrombopag. Lo scopo del trattamento con eltrombopag deve essere quello di raggiungere il livello minimo della conta piastrinica necessario a iniziare la terapia antivirale, in aderenza alle raccomandazioni nella pratica clinica. Durante la terapia antivirale, lo scopo del trattamento deve essere quello di mantenere la conta piastrinica ad un livello che prevenga il rischio di complicanze emorragiche, normalmente intorno a 50.000 - 75.000/microlitro. Si deve evitare una conta piastrinica > 75.000/microlitro. Deve essere utilizzata la più bassa dose di eltrombopag necessaria a raggiungere gli obiettivi. Le modifiche della dose sono basate sulla risposta della conta piastrinica.

Regime posologico iniziale

Eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno. Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti con epatite cronica da HCV di origine Est-Asiatica o per i pazienti con insufficienza epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).

Monitoraggio e modifica della dose

La dose di eltrombopag deve essere modificata con incrementi di 25 mg ogni 2 settimane al fine di raggiungere la conta piastrinica target richiesta per iniziare la terapia antivirale. La conta piastrinica deve essere controllata ogni settimana prima di iniziare la terapia antivirale. All'inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può ridursi, pertanto devono essere evitate modifiche immediate della dose di eltrombopag (vedere Tabella 2).

Durante la terapia antivirale, la dose di eltrombopag deve essere modificata come necessario per evitare riduzioni della dose di peginterferone dovute a riduzioni della conta piastrinica che possano esporre il paziente al rischio di sanguinamento (vedere Tabella 2). La conta piastrinica deve essere controllata settimanalmente durante la terapia antivirale fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile, normalmente intorno a 50.000-75.000/microlitro. In seguito si deve effettuare mensilmente l'emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e striscio di sangue periferico. Devono essere considerate riduzioni della dose di 25 mg sulla dose giornaliera se la conta piastrinica supera l'obiettivo richiesto. È consigliabile attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questo e di qualsiasi successivo aggiustamento della dose.

Non deve essere superata la dose di 100 mg di eltrombopag una volta al giorno.

Tabella 2 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV durante la terapia antivirale

Conta piastrinica Modifiche della dose o risposta
< 50.000/microlitro dopo almeno 2 settimane di terapia Aumentare la dose giornaliera di 25 mg fino a un massimo di 100 mg al giorno.
da ≥ 50.000/microlitro a ≤ 100.000/microlitro Usare la dose più bassa di eltrombopag necessaria per evitare riduzioni della dose di peginterferone
da > 100.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive?.
> 150.000/microlitro Interrompere eltrombopag; aumentare la frequenza del monitoraggio delle piastrine a due volte a settimana. Una volta che la conta piastrinica è ≤ 100.000/microlitro, iniziare nuovamente la terapia alla dose giornaliera ridotta di 25 mg*.

* - Nei pazienti che assumono 25 mg di eltrombopag una volta al giorno, si deve considerare di iniziare di nuovo il trattamento alla dose di 25 mg a giorni alterni.

? - All'inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può diminuire, pertanto si devono evitare riduzioni immediate della dose di eltrombopag.

Interruzione del trattamento

Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se dopo 2 settimane di terapia a 100 mg il livello della conta piastrinica richiesto per iniziare la terapia antivirale non è stato raggiunto.

Se non altrimenti giustificato, il trattamento con eltrombopag deve essere concluso quando la terapia antivirale è sospesa. Necessitano di interruzione del trattamento anche risposte eccessive della conta piastrinica o importanti anomalie dei test di funzionalità epatica.

Anemia Aplastica Grave

Regime Posologico Iniziale

Il trattamento con eltrombopag deve iniziare con la dose di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine Est-Asiatica, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento non deve essere iniziato quando i pazienti hanno anomalie citogenetiche preesistenti del cromosoma 7.

Monitoraggio e modifica della dose

La risposta ematologica richiede una titolazione della dose, in genere fino a 150 mg, e possono essere necessarie fino a 16 settimane dopo l'inizio del trattamento con eltrombopag (vedere paragrafo 5.1). La dose di eltrombopag deve essere modificata con incrementi di 50 mg ogni 2 settimane al fine di raggiungere la conta piastrinica target ≥ 50.000/microlitro. Per i pazienti che assumevano 25 mg una volta al giorno, la dose deve essere aumentata a 50 mg al giorno prima di successivi incrementi di 50 mg. Non deve essere superata una dose di 150 mg al giorno. Test clinici ematologici ed epatici devono essere monitorati durante la terapia con eltrombopag e il regime posologico di eltrombopag modificato sulla base della conta piastrinica, come indicato nella tabella 3.

Tabella 3 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti con anemia aplastica grave

Conta piastrinica Modifiche della dose o risposta
< 50.000/microlitro dopo almeno 2 settimane di terapia Aumentare la dose giornaliera di 50 mg fino a un massimo di 150 mg al giorno. Per i pazienti che assumevano 25 mg una volta al giorno, aumentare la dose a 50 mg al giorno prima di successivi incrementi la dose di 50 mg.
da ≥ 50.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro Usare la dose più bassa di eltrombopag necessaria per mantenere la conta piastrinica.
da > 150.000/microlitro a ≤ 250.000/microlitro Ridurre la dose giornaliera di 50 mg. Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive.
> 250.000/microlitro Interrompere eltrombopag; per almeno una settimana. Una volta che la conta piastrinica è ≤ 100.000/microlitro, iniziare nuovamente la terapia alla dose giornaliera ridotta di 50 mg.

Riduzione per i pazienti con risposta trilineare (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine)

Per i pazienti che ottengono una risposta trilineare, inclusa l'indipendenza trasfusionale, della durata di almeno 8 settimane: la dose di eltrombopag può essere ridotta del 50%.

Se le conte ematiche rimangono stabili dopo 8 settimane alla dose ridotta, eltrombopag deve essere interrotto e le conte ematiche monitorate. Se la conta piastrinica dovesse ridursi ad un livello < 30.000/microlitro, l'emoglobina ad un livello < 9 g/dl o la conta assoluta dei neutrofili ad un livello < 0,5 x 109/l, la terapia con eltrombopag può essere ripresa alla dose precedentemente efficace.

Interruzione

Se non si è verificata alcuna risposta ematologica dopo 16 settimane di terapia con eltrombopag, la terapia deve essere interrotta. Se nuove anomalie citogenetiche dovessero essere rilevate, si deve valutare se sia appropriato continuare la terapia con eltrombopag (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Anche una risposta eccessiva nella conta piastrinica (come indicato nella tabella 3) o importanti anomalie dei test epatici richiedono l'interruzione di eltrombopag (vedere paragrafo 4.8).

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con insufficienza della funzione renale devono usare eltrombopag con cautela e sotto attento controllo, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da ITP con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafo 4.4).

Se l'uso di eltrombopag è considerato necessario per pazienti affetti da ITP con insufficienza epatica, la dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno. Dopo aver iniziato la somministrazione della dose di eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica, deve essere rispettato un intervallo di 3 settimane prima di aumentare la dose.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV e insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh ≤ 6). I pazienti con epatite cronica da HCV e anemia aplastica grave con insufficienza epatica devono iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Dopo l'inizio del trattamento con eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica deve essere rispettato un intervallo di 2 settimane prima di aumentare la dose.

Vi è un aumentato rischio di eventi avversi, inclusi scompenso epatico ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con malattia epatica cronica avanzata, trattati con eltrombopag sia in preparazione di procedure invasive o nei pazienti con epatite cronica da HCV in trattamento con terapia antivirale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Anziani

Vi sono dati limitati sull'uso di eltrombopag in pazienti con ITP di età pari o superiore a 65 anni e nessuna esperienza clinica in pazienti con ITP di età superiore a 85 anni. Negli studi clinici con eltrombopag, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di eltrombopag tra soggetti con almeno 65 anni e soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani (vedere paragrafo 5.2).

Vi sono dati limitati sull'uso di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV e SAA di età superiore a 75 anni. Si deve usare cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti Est-Asiatici

Nei pazienti di origine Est-Asiatica (quali cinesi, giapponesi, taiwanesi, coreani o tailandesi), inclusi quelli con insufficienza epatica eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Si deve continuare a controllare la conta piastrinica del paziente e a seguire i criteri standard per ulteriori modifiche della dose.

Popolazione pediatrica

Revolade non è raccomandato nei bambini in età inferiore a 1 anno con ITP cronica a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia. La sicurezza e l'efficacia di eltrombopag nei bambini ed adolescenti (< 18 anni) con HCV cronica correlata a trombocitopenia o SAA non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse devono essere assunte almeno due ore prima o quattro ore dopo qualsiasi prodotto come antiacidi, prodotti caseari (o altri prodotti alimentari contenenti calcio), o supplementi minerali contenenti cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Vi è un aumentato rischio di reazioni avverse, che includono scompenso epatico potenzialmente fatale ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV con malattia epatica cronica avanzata, definita da bassi livelli di albumina ≤ 35 g/l o da un punteggio di Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≥ 10, quando trattati con eltrombopag in associazione con una terapia a base di interferone. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di proporzione di pazienti che raggiunge la risposta virologica sostenuta (SVR) in confronto al placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Il trattamento con eltrombopag in questi pazienti deve essere iniziato solo da medici esperti nel trattamento di epatite cronica da HCV avanzata, e solo quando i rischi di trombocitopenia o della sospensione della terapia antivirale necessitano un intervento. Se il trattamento viene considerato clinicamente indicato, è richiesto un attento monitoraggio di questi pazienti.

Associazione con agenti antivirali ad azione diretta

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nell'associazione con agenti antivirali ad azione diretta approvati per il trattamento dell'epatite cronica da HCV.

Rischio di epatotossicità

La somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica e epatotossicità grave, che possono essere pericolosi per la vita. Negli studi clinici controllati con eltrombopag nella ITP cronica, sono stati osservati aumenti nel siero di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8).

Queste alterazioni sono state per lo più lievi (Grado 1-2), reversibili e non accompagnate da sintomi clinicamente significativi che avrebbero indicato un'insufficienza della funzione epatica. Nell'ambito dei 3 studi controllati con placebo in adulti con ITP cronica, 1 paziente del gruppo placebo e 1 paziente del gruppo eltrombopag hanno presentato un'anomalia di Grado 4 nei parametri di funzionalità epatica. In due studi controllati con placebo in pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP cronica, un valore di ALT ≥ 3 volte il limite superiore della norma (x ULN) è stato evidenziato rispettivamente nel 4,7% e nello 0% dei gruppi eltrombopag e placebo.

In 2 studi clinici controllati in pazienti con epatite cronica da HCV, sono state riportate ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore normale (upper limit of normal, ULN) rispettivamente nel 34% e nel 38% dei gruppi eltrombopag e placebo. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto eltrombopag in associazione a terapia con peginterferone / ribavirina manifesteranno iperbilirubinemia indiretta. Nel complesso, una bilirubina totale ≥ 1,5 volte l'ULN è stata riportata rispettivamente nel 76% e 50% dei gruppi eltrombopag e placebo.

ALT, AST e bilirubina sieriche devono essere misurate prima di iniziare eltrombopag, ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e mensilmente dopo aver raggiunto una dose stabile.

Eltrombopag inibisce l'UDP-glucorosil-transferasi (UGT) 1A1 e il polipeptide trasportatore organico anionico (OATP) 1B1, ciò può portare a iperbilirubinemia indiretta. Se la bilirubina è elevata si deve eseguire il frazionamento. Le anomalie nei test sierici di funzionalità epatica devono essere valutate ripetendo i test entro 3-5 giorni. Se le anomalie sono confermate, i test sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati fino a quando le anomalie si risolvono, si stabilizzano o vengono ripristinati i livelli basali.

La somministrazione di eltrombopag deve essere interrotta se i livelli di ALT aumentano (≥ 3 volte l'ULN nei pazienti con funzionalità epatica normale, o ≥ 3 volte il basale o > 5 volte l'ULN, quale che sia il più basso, nei pazienti con aumenti pre-trattamento delle transaminasi) e sono:

- progressivi, o

- persistono per ≥ 4 settimane, o

- sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o

- sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico.

E' richiesta cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con ITP e SAA si deve utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più bassa. È richiesto un attento monitoraggio quando viene somministrato a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).

Scompenso epatico (utilizzo con interferone)

Scompenso epatico nei pazienti con epatite cronica da HCV: è richiesto il monitoraggio in pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o con punteggio MELD al basale ≥ 10.

I pazienti con epatite cronica da HCV e con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV, è stato riportato scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) più frequentemente nel braccio eltrombopag (11%) rispetto al braccio placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, vi è stato un aumento del rischio di scompenso epatico tre volte maggiore e un aumento del rischio di eventi avversi fatali in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di percentuale di raggiungimento di SVR in confronto a placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Eltrombopag deve essere somministrato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di scompenso epatico. Si deve fare riferimento al rispettivo Riassunto delle caratteristiche del prodotto di interferone per i criteri di sospensione. Eltrombopag deve essere sospeso se la terapia antivirale viene interrotta per scompenso epatico.

Complicanze trombotiche/tromboemboliche

In studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia a base di interferone (n=1439), 38 soggetti su 955 (4%) trattati con eltrombopag e 6 soggetti su 484 (1%) del gruppo placebo hanno presentato eventi tromboembolici (ETE). Le segnalazioni di complicanze trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggioranza di ETE erano non gravi e si risolvevano entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stato il più comune ETE in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag in confronto a < 1% per il placebo). Non sono state osservate specifiche relazioni temporali tra l'inizio del trattamento e l'evento di ETE osservato. I pazienti con basso livello di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥ 60 anni avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ETE.

Il rischio di ETE è risultato aumentato nei pazienti con malattia epatica cronica (chronic liver disease, CLD) trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive.

Sei pazienti adulti su 143 (4%) con CLD che ricevevano eltrombopag hanno manifestato ETE (tutti a carico del sistema venoso portale) e due dei 145 soggetti (1%) del gruppo placebo hanno manifestato ETE (uno a carico del sistema venoso portale e un infarto miocardico). Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato complicanze trombotiche con una conta piastrinica > 200.000/microlitro ed entro 30 giorni dall'ultima dose di eltrombopag. Eltrombopag non è indicato nel trattamento della trombocitopenia nei pazienti con malattia epatica cronica in preparazione di procedure invasive.

Negli studi clinici con eltrombopag nella ITP gli eventi tromboembolici sono stati osservati con conte piastriniche basse e normali. Deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolismo, inclusi ma non limitati a fattori di rischio ereditari (ad esempio Fattore V di Leiden) o acquisiti (ad esempio deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, terapia contraccettiva o ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità e abitudine al fumo. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente e deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con eltrombopag se la conta delle piastrine supera i livelli richiesti (vedere paragrafo 4.2). Il rapporto rischio-beneficio deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di eventi ETE di qualsiasi eziologia.

Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con ITP con insufficienza epatica (punteggio Child- Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Quando il trattamento viene considerato appropriato, è richiesta cautela se si somministra eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sanguinamento a seguito dell'interruzione di eltrombopag

E' probabile che la trombocitopenia si presenti di nuovo al momento dell'interruzione del trattamento con eltrombopag. A seguito dell'interruzione di eltrombopag, la conta piastrinica ritorna ai livelli iniziali entro 2 settimane nella maggioranza dei pazienti, ciò aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi può portare a sanguinamenti. Questo rischio è aumentato se il trattamento con eltrombopag è interrotto in presenza di anticoagulanti ed agenti anti-piastrinici. Si raccomanda, nel caso il trattamento con eltrombopag venga interrotto, di riprendere il trattamento della ITP secondo le attuali linee guida. In aggiunta, la gestione medica può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o anti-piastrinica, l'inversione dell'anticoagulazione, o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 4 settimane dopo l'interruzione di eltrombopag.

Negli studi clinici nell'epatite cronica da HCV, è stata riportata un'incidenza più alta di sanguinamento gastrico, inclusi casi gravi e fatali, a seguito della sospensione di peginterferone, ribavirina, ed eltrombopag.

A seguito della sospensione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per qualsiasi segno o sintomo di sanguinamento gastrico.

Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all'interno del midollo osseo. Come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), la rilevanza di queste alterazioni non è stata ancora stabilita.

Prima di iniziare eltrombopag, si deve esaminare attentamente lo striscio di sangue periferico per stabilire il livello di base delle anomalie morfologiche cellulari. Dopo l'identificazione di una dose stabile di eltrombopag, deve essere effettuato mensilmente un emocromo completo, con conta differenziale dei globuli bianchi. Se si osservano cellule immature o displastiche, si deve esaminare lo striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie morfologiche (ad esempio, globuli rossi a goccia (dacriociti) e nucleati, globuli bianchi immaturi) o di un peggioramento delle stesse o citopenia. Se il paziente sviluppa nuove anomalie morfologiche o un peggioramento delle stesse o citopenia, si deve interrompere il trattamento con eltrombopag e prendere in considerazione una biopsia midollare, comprensiva della valutazione per la fibrosi.

Progressione della Sindrome Mielodisplastica (SMD) esistente

Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che inducono proliferazione e differenziamento delle cellule progenitrici trombopoietiche, e produzione di piastrine. Il TPO-R è espresso in modo predominante sulla superficie delle cellule della linea mieloide. Per gli agonisti del TPO-R esiste un rischio che possano stimolare la progressione di pre-esistenti emopatie neoplastiche come la sindrome mielodisplastica.

Negli studi clinici con un agonista del TPO-R in pazienti con SMD, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta delle cellule blastiche e sono stati riportati casi di progressione di malattia, da SMD a leucemia mieloide acuta (LMA)

La diagnosi di ITP o SAA nei pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie che presentano trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Si deve prendere in considerazione di effettuare aspirato e biopsia midollare nel corso della malattia e del trattamento, particolarmente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con sintomi sistemici o segni anomali quali un aumento delle cellule blastiche periferiche.

L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite per l'uso in altre condizioni di trombocitopenia, incluse la trombocitopenia indotta da chemioterapia o la SMD.

Eltrombopag non deve essere utilizzato al di fuori degli studi clinici per il trattamento della trombocitopenia dovuta a SMD o a qualsiasi altra causa di trombocitopenia diversa dalle indicazioni autorizzate.

Anomalie citogenetiche e progressione della SMD/LMA nei pazienti con SAA

È noto che possano svilupparsi anomalie citogenetiche in pazienti con SAA. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di anomalie citogenetiche nei pazienti con SAA. Nello studio clinico di fase II in cui eltrombopag è stato utilizzato nell'SAA, l'incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 19% dei pazienti [8/43 (di cui 5 presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano durante lo studio per la comparsa di un'anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.

Negli studi clinici con eltrombopag nell'SAA, nel 4% dei pazienti (5/133) è stata diagnosticata una SMD. Il tempo mediano alla diagnosi dall'inizio del trattamento con eltrombopag è stato di tre mesi.

Per i pazienti con SAA refrattari o fortemente pretrattati e sottoposti a precedente terapia immunosoppressiva, è consigliato l'esame del midollo osseo con aspirato per citogenetica prima di iniziare eltrombopag, a 3 mesi di trattamento e ogni 6 mesi successivamente. In caso di rilevazione di nuove anomalie citogenetiche, si deve valutare se è appropriato proseguire eltrombopag.

Alterazioni oculari

Cataratta è stata osservata negli studi tossicologici di eltrombopag nei roditori (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia con interferone (n=1439), è stata riportata la progressione di una pre-esistente cataratta al basale o la comparsa di una nuova cataratta nell'8% del gruppo eltrombopag e nel 5% del gruppo placebo. Emorragie retiniche, soprattutto di Grado 1 o 2, sono state riportate nei pazienti con epatite cronica da HCV che ricevevano interferone, ribavirina ed eltrombopag (2% del gruppo eltrombopag e 2% del gruppo placebo). Le emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (subretiniche), o all'interno del tessuto retinico. Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico routinario dei pazienti.

Prolungamento QT/QTc

Uno studio sul QTc in volontari sani alla dose di 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. E' stato riportato il prolungamento dell'intervallo QTc negli studi clinici con pazienti con ITP e con pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV. Il significato clinico di questi casi di prolungamento del QTc non è noto.

Perdita della risposta ad eltrombopag

Una perdita della risposta o un fallimento nel mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro l'intervallo terapeutico raccomandato deve attivare la ricerca dei fattori causali, incluso un aumento della reticolina nel midollo osseo.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e precauzioni per ITP sopra menzionate sono applicate anche alla popolazione pediatrica.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di eltrombopag sugli altri medicinali

Inibitori della HMG CoA riduttasi

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato del polipeptide trasportatore organico anionico OATP1B1, ma è un inibitore di questo trasportatore. Studi in vitro hanno anche dimostrato che eltrombopag è un substrato ed un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). La somministrazione a 39 soggetti adulti sani di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni con una dose singola da 10 mg di rosuvastatina, substrato di OATP1B1 e BCRP, ha aumentato la Cmax plasmatica di rosuvastatina del 103% (90% intervallo di confidenza [IC]: 82%, 126%) e la AUC0-? del 55% (90% IC: 42%, 69%). Sono attese anche interazioni con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, incluse atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. In caso di co-somministrazione con eltrombopag, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose delle statine e deve essere intrapreso un attento monitoraggio delle reazioni avverse delle statine (vedere paragrafo 5.2).

Substrati OATP1B1 e BCRP

La somministrazione concomitante di eltrombopag e substrati di OATP1B1 (ad esempio metotrexato) e di BCRP (ad esempio topotecan e metotrexato) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Substrati del citocromo P450

Negli studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani, eltrombopag (fino a 100 mcM) non ha mostrato alcuna inibizione in vitro degli enzimi 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, e 4A9/11 del CYP450 ed è stato un inibitore di CYP2C8 e CYP2C9 misurato utilizzando paclitaxel e diclofenac come substrati sonda. La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 7 giorni a 24 soggetti maschi sani non ha inibito o indotto il metabolismo dei substrati sonda per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene), o 3A4 (midazolam) nell'uomo. Nessuna interazione clinicamente significativa è attesa quando eltrombopag ed i substrati CYP450 sono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2).

Inibitori della Proteasi dell'HCV

Non è richiesta una modifica della dose quando eltrombopag è co-somministrato con telaprevir o boceprevir.

La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non ha alterato l'esposizione plasmatica di telaprevir.

La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non ha alterato l'AUC(0-?) plasmatica di boceprevir, ma ha aumentato la Cmax del 20% e diminuito la Cmin del 32%. Non è stata stabilita la rilevanza clinica della diminuzione della Cmin: si raccomanda un più attento monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell'HCV.

Effetti degli altri medicinali su eltrombopag

Ciclosporina

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è substrato e inibitore di BCRP. Una riduzione dell'esposizione ad eltrombopag è stata osservata con la co-somministrazione di 200 mg e 600 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP) (vedere paragrafo 5.2). La modifica della dose di eltrombopag durante il corso del trattamento è consentita sulla base della conta piastrinica del paziente (vedere paragrafo 4.2). La conta piastrinica deve essere monitorata almeno settimanalmente per 2 o 3 settimane, quando eltrombopag è co-somministrato con ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di eltrombopag sulla base dei risultati della conta piastrinica.

Cationi polivalenti (chelazione)

Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco. La somministrazione di una singola dose da 75 mg di eltrombopag con un antiacido contenente un catione polivalente (1524 mg di idrossido di alluminio e 1425 mg di carbonato di magnesio) riduce la AUC0-? plasmatica di eltrombopag fino al 70% (90% IC: 64%, 76%) e la Cmax fino al 70% (90% IC: 62%, 76%).

Eltrombopag deve essere assunto almeno 2 ore prima o 4 ore dopo ogni prodotto del tipo antiacidi, prodotti caseari o integratori minerali contenenti cationi polivalenti per evitare una significativa riduzione dell'assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Interazione con il cibo

La somministrazione di eltrombopag in compresse o polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio (ad esempio, un pasto che includeva latticini) ha ridotto significativamente la AUC0-? e la Cmax plasmatiche di eltrombopag. Al contrario, la somministrazione di eltrombopag 2 ore prima o 4 ore dopo un pasto ad alto contenuto di calcio o con alimenti a basso contenuto di calcio [<50 mg di calcio] non ha alterato l'esposizione plasmatica di eltrombopag in modo clinicamente significativo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Lopinavir/ritonavir

La somministrazione concomitante di eltrombopag con lopinavir/ritonavir può causare una riduzione della concentrazione di eltrombopag. Uno studio in 40 volontari sani ha dimostrato come la somministrazione concomitante di una singola dose di 100 mg di eltrombopag con una dose ripetuta di 400 / 100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC(0-?) di eltrombopag del 17% (90% IC: 6,6%; 26,6%). Pertanto deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag in concomitanza a lopinavir/ritonavir. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata per assicurare una gestione clinica appropriata della dose di eltrombopag quando la terapia con lopinavir/ritonavir venga iniziata o interrotta.

Inibitori e induttori di CYP1A2 e CYP2C8

Eltrombopag è metabolizzato attraverso vie multiple che includono CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, e UGT1A3 (vedere paragrafo 5.2). E' improbabile che medicinali che inibiscono o inducono un singolo enzima influiscano in modo significativo sulle concentrazioni plasmatiche di eltrombopag; mentre medicinali che inibiscono o inducono enzimi multipli hanno la potenzialità di aumentare (ad esempio fluvoxamina) o diminuire (ad esempio rifampicina) le concentrazioni di eltrombopag.

Inibitori della Proteasi dell'HCV

I risultati di uno studio di farmacocinetica di interazione farmaco-farmaco mostrano che la cosomministrazione di dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore con una singola dose di eltrombopag 200 mg non ha alterato l'esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli clinicamente significativi.

Medicinali per il trattamento della ITP

I medicinali utilizzati negli studi clinici nel trattamento della ITP in associazione con eltrombopag includevano corticosteroidi, danazolo, e/o azatioprina, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), e immunoglobuline anti-D. La conta piastrinica deve essere monitorata quando eltrombopag viene somministrato in associazione con altri medicinali per il trattamento della ITP, per evitare che la conta piastrinica sia fuori dell'intervallo raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati, o esistono dati in quantità limitata, relativi all'impiego di eltrombopag in donne in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Revolade non è raccomandato durante la gravidanza.

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Revolade non è raccomandato nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se eltrombopag / i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi nell'animale hanno mostrato che eltrombopag è probabilmente escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3); pertanto non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato. Si deve prendere una decisione se interrompere l'allattamento o continuare/astenersi dalla terapia con Revolade, valutando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

La fertilità non è stata influenzata nei ratti maschi e femmine a esposizioni che erano confrontabili a quelle nell'uomo. Tuttavia il rischio per l'uomo non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Eltrombopag altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di eltrombopag inclusi capogiri e mancanza di vigilanza, devono essere tenuti presenti quando si considera la capacità del paziente di svolgere attività che richiedono giudizio, abilità motorie e cognitive.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In 4 studi clinici controllati e in 2 non controllati, 530 pazienti adulti con ITP cronica sono stati trattati con eltrombopag%. La durata media dell'esposizione ad eltrombopag è stata di 260 giorni. Le più importanti reazioni avverse gravi erano l'epatotossicità e gli eventi trombotici/tromboembolici. Le più comuni reazioni avverse che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, diminuzione dell'appetito, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia similinfluenzale, astenia, brividi e edema periferico.

In 2 studi clinici controllati, 171 pazienti pediatrici con ITP cronica sono stati trattati con eltrombopag. La durata mediana dell'esposizione è stata di 171 giorni. Il profilo delle reazioni avverse è risultato paragonabile a quello osservato negli adulti con alcune reazioni avverse aggiuntive, segnate con ? nella seguente tabella.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici di 1 anno e più con ITP (≥ 3% e superiore al placebo) sono state maggiori le infezioni del tratto respiratorio, nasofaringite, tosse, diarrea, piressia, rinite, dolore addominale, dolore orofaringeo, mal di denti, rash cutaneo, aumento delle AST e rinorrea.

In 2 studi clinici controllati, 955 pazienti trombocitopenici con infezione da HCV sono stati trattati con eltrombopag. La durata mediana dell'esposizione è stata di 183 giorni. Le più importanti reazioni avverse gravi identificate erano epatotossicità e eventi trombotici / tromboembolici. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, diminuzione dell'appetito, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia similinfluenzale, astenia, brividi e edema periferico.

La sicurezza di eltrombopag nell'anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio clinico a braccio singolo, in aperto (N=43) nel quale 12 pazienti (28%) sono stati trattati per > 6 mesi e 9 pazienti (21%) sono stati trattati per > 1 anno. Le più importanti reazioni avverse gravi sono state neutropenia febbrile e sepsi/infezioni. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate (in almeno il 10% dei pazienti) includevano: cefalea, vertigini, insonnia, tosse, affanno, dolore orofaringeo, rinorrea, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento delle transaminasi, ecchimosi, artralgia, spasmi muscolari, dolore agli arti, affaticamento, neutropenia febbrile, e piressia.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse negli studi in pazienti adulti con ITP (N=550), negli studi in pazienti pediatrici con ITP (N=107) e negli studi in infezione da HCV (N=955), negli studi in SAA (N=43) e nei rapporti postcommercializzazione sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e per la frequenza.

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)

Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Molto raro (< 1/10.000)

Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Popolazione dello studio clinico in ITP

Infezioni ed infestazioni

Molto comune

Rinofaringite?, infezioni del tratto respiratorio superiore?

Comune

Rinite?

Non comune

Faringite, infezioni del tratto urinario, influenza, herpes orale, polmonite, sinusite, tonsillite, infezioni del tratto respiratorio, gengivite, infezione della cute

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune

Tumore del tratto rettosigmoideo

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune

Anemia, anisocitosi, eosinofilia, anemia emolitica, leucocitosi, mielocitosi, trombocitopenia, aumento dell'emoglobina, aumento della conta dei neutrofili a banda, riduzione dell'emoglobina, presenza di mielociti, aumento della conta piastrinica, riduzione della conta dei globuli bianchi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune

Ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune

Anoressia, ipopotassiemia, diminuzione dell'appetito, gotta, ipocalcemia, aumento dell'acido urico nel sangue

Disturbi psichiatrici

Non comune

Disturbi del sonno, depressione, apatia, alterazioni dell'umore, facilità al pianto

Patologie del sistema nervoso

Comune

Parestesie

Non comune

Ipoestesia, sonnolenza, emicrania, tremori, disturbi dell'equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare

Patologie dell'occhio

Comune

Secchezza oculare

Non comune

Visione offuscata, opacità lenticolare, astigmatismo, cataratta corticale, dolore oculare, aumento della lacrimazione, emorragia retinica, epiteliopatia pigmentosa della retina, riduzione dell'acuità visiva, insufficienza visiva, anomalie nei test di acuità visiva, blefarite e cheratocongiuntivite secca

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune

Dolore all'orecchio, vertigini

Patologie cardiache

Non comune

Tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, tachicardia sinusale, prolungamento del tratto QT dell'elettrocardiogramma

Patologie vascolari

Non comune

Trombosi venosa profonda, embolia, vampate di calore, tromboflebite superficiale, rossore, ematoma

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune

Tosse?, dolore orofaringeo?, rinorrea?

Non comune

Embolia polmonare, infarto polmonare, fastidio al naso, vesciche nell'orofaringe, dolore all'orofaringe, disturbi dei seni paranasali, sindrome da apnea del sonno

Patologie gastrointestinali

Comune

Nausea, diarrea*, ulcerazioni del cavo orale, mal di denti?

*Molto comune nei pazienti pediatrici affetti da ITP

Non comune

Secchezza della bocca, vomito, dolore addominale, glossodinia, emorragia nella bocca, tensione addominale, feci scolorite, flatulenza, avvelenamento alimentare, movimenti addominali frequenti, ematemesi, fastidio alla bocca

Patologie epatobiliari

Comune

Aumento dell'alanina aminotransferasi*, aumento dell'aspartato aminotransferasi*, iperbilirubinemia, anomalie della funzionalità epatica

Non comune

Colestasi, lesioni epatiche, epatite, danno epatico indotto da farmaci

*Aumento dell'alanina aminotransferasi e dell'aspartato aminotransferasi può presentarsi simultaneamente, sebbene ad una frequenza più bassa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune

Rash, alopecia

Non comune Iperidrosi, prurito generalizzato, orticaria, dermatosi, petecchie, sudorazione fredda, eritema, melanosi, disturbi della pigmentazione, alterazione del colore della cute, esfoliazione della pelle

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune

Mialgia, spasmi muscolari, dolore muscolo scheletrico, dolore osseo, dolore alla schiena

Non comune

Debolezza muscolare

Patologie renali e urinarie

Non comune

Insufficienza renale, leucocituria, nefrite lupoide, nicturia, proteinuria, aumento dell'urea ematica, aumento della creatininemia, aumento del rapporto proteina/creatinina

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune

Menorragia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune

Piressia?

Non comune

Dolore toracico, sensazione di calore, emorragia nel sito di iniezione parenterale, astenia, sensazione di nervosismo, infiammazione delle ferite, malessere, piressia, sensazione di corpo estraneo

Esami diagnostici

Non comune

Aumento dell'albumina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento delle proteine totali, riduzione dell'albumina ematica, aumento del pH urinario

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune

Scottatura

? Reazioni avverse addizionali osservate in studi sulla popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni)

Popolazione dello studio clinico in infezione da HCV (in associazione con terapia antivirale a base di interferone e ribavirina)

Infezioni ed infestazioni

Comune

Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchite, rinofaringite, influenza, herpes orale, gastroenterite, faringite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune

Tumore epatico maligno

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune

Anemia

Comune linfocitopenia, anemia emolitica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune

Diminuzione dell'appetito

Comune

Iperglicemia, perdita di peso anomala

Disturbi psichiatrici

Molto comune

Insonnia

Comune

Depressione, ansia, disturbi del sonno, stato confusionale, agitazione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Cefalea

Comune

Capogiri, disturbi dell'attenzione, disgeusia, encefalopatia epatica, letargia, disturbi della memoria, parestesia

Patologie dell'occhio

Comune

Cataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero sclerale, emorragia retinica

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune

Vertigini

Patologie cardiache

Comune

Palpitazioni

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune

Tosse

Comune

Dispnea, dolore orofaringeo, dispnea da sforzo, tosse produttiva

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Nausea, diarrea

Comune

Vomito, ascite, dolore addominale, dolore all'addome superiore, dispepsia, secchezza delle fauci, stipsi, distensione addominale, dolore ai denti, stomatite, malattia da reflusso esofageo, emorroidi, fastidio addominale, gastrite, varici esofagee, stomatite aftosa, emorragia da varici esofagee

Patologie epatobiliari

Comune

Iperbilirubinemia, ittero, trombosi della vena porta, insufficienza epatica, danno epatico indotto da farmaci

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune

Prurito, alopecia

Comune

Rash, secchezza della cute, eczema, rash pruritico, eritema, iperidrosi, prurito generalizzato, sudorazione notturna, lesioni della cute

Non comune

Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune

Mialgia

Comune

Artralgia, spasmi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore alle ossa

Patologie renali e urinarie

Non comune

Disuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune

Piressia, affaticamento, malattia simil-influenzale, astenia, brividi, edema periferico

Comune

Irritabilità, dolore, malessere, reazioni al sito di iniezione, dolore toracico non cardiaco, edema, rash al sito di iniezione, malessere toracico, prurito al sito di iniezione

Esami diagnostici

Comune

Aumento della bilirubina ematica, riduzione del peso, riduzione della conta delle cellule della serie bianca nel sangue, riduzione dell'emoglobina, riduzione della conta dei neutrofili, aumento dell'International normalised ratio (INR), prolungamento del tempo parziale attivato di tromboplastina, aumento del glucosio ematico, riduzione dell'albumina ematica, prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma

Popolazione dello studio clinico in SAA

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune

Neutropenia, infarto splenico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune

Sovraccarico di ferro, perdita di appetito, ipoglicemia, aumento dell'appetito

Disturbi psichiatrici

Molto comune

Insonnia

Comune

Ansietà, depressione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Cefalea, capogiro

Comune

Sincope

Patologie dell'occhio

Comune

Secchezza oculare, prurito oculare, cataratta, ittero oculare, visione offuscata, insufficienza visiva, miodesopsie

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune

Tosse, dispnea, dolore all'orofaringe, rinorrea

Comune

Epistassi

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Dolore addominale, diarrea, nausea

Comune

Sanguinamento gengivale, vescicole della mucosa orale, dolore del cavo orale, vomito, disturbi all'addome, dolore addominale, stipsi, distensione addominale, disfagia, feci scolorite, gonfiore della lingua, disturbi della motilità intestinale, flatulenza

Patologie epatobiliari

Molto comune

Aumento delle transaminasi

Comune

Aumento della bilirubina ematica (iperbilirubinemia), ittero

Non nota

Danno epatico indotto da farmaci*

* Casi di danno epatico indotto da farmaci sono stati riportati in pazienti affetti da ITP e HCV

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune

Ecchimosi

Comune

Petecchie, eruzione cutanea, prurito, orticaria, lesioni della cute, rash maculare

Non comune

Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune

Artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità

Comune

Dolore alla schiena, mialgia, dolore osseo

Patologie renali e urinarie

Comune

Cromaturia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune

Stanchezza, neutropenia febbrile, piressia

Comune

Astenia, edema periferico, brividi, malessere

Esami diagnostici

Comune

Aumento della creatinin-fosfochinasi ematica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Eventi trombotici/tromboembolici (ETE)

In 3 studi clinici controllati e 2 non controllati, tra i pazienti adulti con ITP cronica che ricevevano eltrombopag (n=446), 17 soggetti hanno presentato un totale di 19 eventi tromboembolici, che includevano (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n=6), embolia polmonare (n=6), infarto miocardico acuto (n=2), infarto cerebrale (n=2), embolia (n=1) (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio controllato con placebo (n=288, popolazione per la valutazione della sicurezza), dopo 2 settimane di trattamento in preparazione di procedure invasive, 6 pazienti adulti su 143 (4%) con malattia epatica cronica che ricevevano eltrombopag hanno presentato 7 ETE del sistema venoso portale e 2 soggetti su 145 (1%) del gruppo trattato con placebo hanno presentato 3 ETE. Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato ETE con una conta piastrinica > 200.000/microlitro.

Non sono stati identificati specifici fattori di rischio in quei soggetti che hanno presentato un ETE, ad eccezione di una conta piastrinica ≥ 200.000/microlitro (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV (n=1439), 38 soggetti su 955 (4%) trattati con eltrombopag hanno presentato ETE e 6 soggetti su 484 (1%) nel gruppo trattato con placebo hanno presentato ETE. La trombosi della vena porta è stato l'ETE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag versus < 1% per il placebo) (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE rispetto a quelli con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥ 60 anni hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE in confronto ai pazienti più giovani.

Scompenso epatico (uso con interferone)

I pazienti con epatite cronica da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono una terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV, lo scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) è stato riportato più frequentemente nel braccio di eltrombopag (11%) rispetto al braccio del placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, si è verificato un rischio tre volte superiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di evento avverso fatale in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Eltrombopag deve essere somministrato a tali pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente controllati per i segni e i sintomi di scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento

Nei 3 studi clinici controllati in ITP, sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica a livelli inferiori a quelli basali a seguito dell'interruzione del trattamento nell'8% del gruppo eltrombopag e nell'8% del gruppo placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della reticolina nel midollo osseo

Nell'ambito del programma, nessun paziente ha presentato evidenze di anomalie del midollo osseo clinicamente rilevanti o segni clinici che indicassero disfunzione del midollo osseo. In un ridotto numero di pazienti con ITP, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie citogenetiche

Nello studio clinico a singolo braccio, in aperto nella SAA, i pazienti sono stati gli sottoposti ad aspirati di midollo osseo per la valutazione delle anomalie citogenetiche. In otto (19%) pazienti è stata riportata una nuova anomalia citogenetica, inclusi 5 pazienti in cui è stata riscontrata variazioni una alterazione del cromosoma 7. Nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), sono state rilevate anomalie citogenetiche in 4/28 (14%) e 4/62 (6%) soggetti rispettivamente.

Neoplasie ematologiche

In tre (7%) pazienti nello studio clinico a braccio singolo, in aperto sulla SAA è stata diagnosticata la SMD dopo il trattamento con eltrombopag, nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), la SMD o la LMA è stata diagnosticata in 1/28 (4%) e 1/62 (2%) soggetti in ciascuno studio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare in modo eccessivo e dare luogo a complicanze trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio occorre tenere in considerazione la somministrazione orale di una preparazione contenente un catione metallico, come preparazioni a base di calcio, alluminio o magnesio, per chelare eltrombopag e limitarne così l'assorbimento. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente. Il trattamento con eltrombopag dovrà essere iniziato nuovamente in accordo con le raccomandazioni posologiche e di somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici vi è stata una segnalazione di sovradosaggio in cui il soggetto ha ingerito 5000 mg di eltrombopag. Le reazioni avverse riportate includevano rash lieve, bradicardia transitoria, aumento di ALT e AST e stanchezza. Gli enzimi epatici misurati tra il Giorno 2 e 18 dopo l'ingestione avevano un picco della AST a 1,6 volte l'ULN, e della ALT a 3,9 volte l'ULN, e della bilirubina totale a 2,4 volte l'ULN. La conta piastrinica è stata di 672.000/microlitro al giorno 18 dopo l'ingestione e la conta piastrinica massima è stata di 929.000/microlitro. Tutti gli eventi si sono risolti senza sequele dopo il trattamento.

Poichè eltrombopag non è escreto per via renale in modo significativo ed è altamente legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende che l'emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l'eliminazione di eltrombopag.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri emostatici sistemici.

Codice ATC: B02BX 05.

Meccanismo d'azione

La trombopoietina (TPO) è la principale citochina coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e nella produzione di piastrine, ed è il ligante endogeno per il recettore del TPO (TPO-R). Eltrombopag interagisce con il dominio transmembranario del TPO-R umano ed avvia il segnale a cascata simile ma non identico a quello della TPO endogena, inducendo la proliferazione e la differenziazione dalle cellule progenitrici del midollo osseo.

Efficacia e sicurezza clinica

Studi nella trombocitopenia autoimmune (idiopatica) cronica (ITP)

Due studi di Fase III, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo, RAISE (TRA102537) e TRA100773B e due studi in aperto, REPEAT (TRA108057) e EXTEND (TRA105325) hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di eltrombopag in pazienti adulti con ITP cronica precedentemente trattata.

Complessivamente, eltrombopag è stato somministrato a 277 pazienti con ITP per almeno 6 mesi e a 202 pazienti per almeno 1 anno.

Studi in doppio-cieco controllati con placebo

RAISE: 197 pazienti con ITP sono stati randomizzati con rapporto 2:1, a eltrombopag (n=135) e a placebo (n=62), e la randomizzazione è stata stratificata in base alla splenectomia, all'uso di medicinali di base per la TPI e alla conta piastrinica basale. La dose di eltrombopag è stata aggiustata durante il periodo di trattamento di 6 mesi basandosi sulla conta piastrinica individuale. Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento con eltrombopag 50 mg. Dal Giorno 29 alla fine del trattamento, dal 15 al 28% dei pazienti trattati con eltrombopag sono stati mantenuti alla dose ≤ 25 mg e dal 29 al 53% hanno ricevuto 75 mg.

In aggiunta, i pazienti potevano ridurre progressivamente i medicinali per la ITP concomitanti e ricevere trattamenti di salvataggio come indicato dalle linee guida di trattamento locali. Più della metà di tutti i pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha avuto ≥ 3 precedenti terapie per la ITP e il 36% ha subito in precedenza la splenectomia.

La conta piastrinica mediana basale è stata di 16.000/microlitro per entrambi i gruppi di trattamento e nel gruppo di eltrombopag si manteneva al di sopra di 50.000/microlitro a tutte le visite durante la terapia, ad iniziare dal Giorno 15; invece la conta piastrinica mediana nel gruppo placebo rimaneva < 30.000/microlitro durante tutto lo studio.

La risposta della conta piastrinica tra 50.000-400.000/microlitro in assenza di trattamento di salvataggio è stata raggiunta da un numero di pazienti significativamente più elevato nel gruppo trattato con eltrombopag durante il periodo di trattamento di 6 mesi, p < 0,001. Il cinquantaquattro per cento dei pazienti trattati con eltrombopag ed il 13% dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto questo livello di risposta dopo 6 settimane di trattamento. Una risposta piastrinica simile è stata mantenuta durante tutto lo studio, con il 52% ed il 16% dei pazienti che rispondevano alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi.

Tabella 4: Risultati secondari di efficacia dallo studio RAISE

Eltrombopag N=135 Placebo N=62
Principali endpoint secondari
Numero delle settimane cumulative con conta piastrinica ≥ 50,000- 400.000/microlitro, Media (DS) 11,3 (9,46) 2,4 (5,95)
Pazienti con ≥ 75% di valutazioni nel range richiesto (da 50.000 a 400.000/microlitro), n (%) 51 (38) 4 (7)
valore-p a < 0,001
Pazienti con sanguinamenti (Grado 1-4 dell'OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) 106 (79) 56 (93)
valore-p a 0,012
Pazienti con sanguinamenti (Grado 2-4 dell'OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) 44 (33) 32 (53)
valore-p a 0,002
Pazienti richiedenti terapia di salvataggio, n (%) 24 (18) 25 (40)
valore-p a 0,001
Pazienti che ricevevano di base terapia per la ITP (n) 63 31
Pazienti che hanno tentato di ridurre o interrompere la terapia di base, n (%)b 37 (59) 10 (32)
valore-p a 0,016

a Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata

b 21 su 63 (33%) pazienti trattati con eltrombopag che stavano assumendo un medicinale di base per la ITP interrompevano permanentemente tutti i medicinali di base per la ITP.

Al basale, più del 70% dei pazienti con ITP di ciascun gruppo di trattamento ha segnalato sanguinamenti di qualsiasi tipo (Grado 1-4 dell'OMS) e più del 20% ha segnalato sanguinamenti clinicamente significativi (Grado 2-4 dell'OMS), rispettivamente. La proporzione di pazienti trattati con eltrombopag con sanguinamenti di qualsiasi tipo (Gradi 1-4) e sanguinamenti clinicamente significativi (Gradi 2-4) si è ridotta dal valore basale di circa il 50% dal Giorno 15 alla fine del trattamento durante tutto il periodo di trattamento di 6 mesi.

TRA100773B: L'endpoint primario di efficacia è stato la proporzione dei responders, definiti come pazienti con ITP che hanno avuto un aumento della conta piastrinica a ≥ 50.000/microlitro al Giorno 43 da una valore basale < 30.000/microlitro; i pazienti che si sono ritirati precocemente a causa di una conta piastrinica > 200.000/microlitro sono stati considerati responders, quelli che hanno interrotto per qualsiasi altra ragione sono stati considerati non-responders a prescindere dalla conta piastrinica. Un totale di 114 pazienti con ITP cronica precedentemente trattata sono stati randomizzati con rapporto 2:1 ad eltrombopag (n=76) ed a placebo (n=38).

Tabella 5: Risultati di efficacia dallo studio TRA100773B

Eltrombopag N = 74 Placebo N = 38
Principali endpoint primari
Pazienti eleggibili per l'analisi di efficacia, n 73 37
Pazienti con conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro dopo fino a 42 giorni di trattamento (in confronto alla conta al basale di < 30.000/microlitro), n (%) 43 (59) 6 (16)
valore-p a < 0,001
Principali endpoint secondari
Pazienti con valutazione dei sanguinamenti al Giorno 43, n 51 30
Sanguinamenti (Grado 1-4 dell'OMS) n (%) 20 (39) 18 (60)
valore-p a 0,029

a - Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata

Sia nello studio RAISE che nel TRA100773B la risposta ad eltrombopag rispetto al placebo è stata simile a prescindere dal medicinale per la ITP in uso, dalla splenectomia e dalla conta piastrinica basale (≤ 15.000/microlitro, > 15.000/microlitro) alla randomizzazione.

Negli studi RAISE e TRA100773B nel sottogruppo dei pazienti affetti da ITP con conta piastrinica basale ≤ 15.000/microlitro non è stato raggiunto il livello richiesto (> 50.000/microlitro) della conta piastrinica mediana, sebbene in entrambi gli studi il 43% di questi pazienti trattati con eltrombopag rispondevano alla fine di periodo di trattamento di 6 settimane. Inoltre, nello studio RAISE, il 42% dei pazienti con conta piastrinica basale ≤ 15.000/microlitro trattati con eltrombopag rispondevano alla fine del 6 mese del periodo di trattamento. Dal quarantadue al 60% dei pazienti trattati con eltrombopag nello studio RAISE ha ricevuto 75 mg dal Giorno 29 alla fine del trattamento.

Uno studio in aperto, a dose ripetuta (3 cicli di 6 settimane di trattamento, intervallate da 4 settimane senza trattamento) ha mostrato che l'uso episodico con cicli multipli di eltrombopag non ha determinato una riduzione della risposta.

Eltrombopag è stato somministrato a 302 pazienti con ITP nello studio di prosecuzione in aperto EXTEND (TRA105325), 218 hanno completato 1 anno, 180 hanno completato 2 anni, 107 hanno completato 3 anni, 75 hanno completato 4 anni, 34 hanno completato 5 anni e 18 hanno completato 6 anni. La conta piastrinica mediana al basale è stata di 19.000/microlitro prima della somministrazione di eltrombopag. La conta piastrinica mediana a 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 anni dello studio è stata di 85.000/microlitro, 85.000/microlitro, 105.000/microlitro, 64.000/microlitro, 75.000/microlitro, 119.000/microlitro e 76.000/microlitro, rispettivamente.

Non sono stati condotti studi clinici che hanno confrontato eltrombopag ad altre opzioni terapeutiche (es. splenectomia). La sicurezza a lungo termine di eltrombopag deve essere considerata prima dell'inizio del trattamento.

Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 17 anni)

La sicurezza e l'efficacia di eltrombopag nei soggetti pediatrici è stata valutata in due studi. TRA115450 (PETIT2): L'endpoint primario era la risposta sostenuta, definita come la percentuale di soggetti trattati con eltrombopag, rispetto al placebo, che ha raggiunto una conta piastrinica ≥50.000 / mcl per almeno 6 settimane su 8 (in assenza di terapia di salvataggio), tra le settimane 5 e 12 durante il periodo randomizzato in doppio cieco. I soggetti a cui era stata diagnosticata ITP cronica da almeno 1 anno e che erano refrattari o recidivi ad almeno una terapia precedente per ITP o incapaci di continuare altri trattamenti per la ITP per una ragione medica e avevano una conta piastrinica <30.000 / mcl. Novantadue soggetti sono stati randomizzati per età in tre coorti (2: 1) ad eltrombopag (n=63) o placebo (n=29). La dose di eltrombopag è stata regolata sulla base delle singole conte piastriniche.

Nel complesso, una percentuale significativamente superiore di soggetti nel gruppo di eltrombopag (40%) ha raggiunto l'endpoint primario (Odds Ratio: 18,0 [95% CI: 2.3, 140,9] p <0,001), rispetto ai soggetti del gruppo placebo (3%), che è risultata simile tra le tre coorti per età (Tabella 6).

Tabella 6: Tassi di risposta piastrinica sostenuta per età di coorte in soggetti pediatrici con ITP cronica

Eltrombopag n/N (%) Placebo n/N (%)
[95% CI] [95% CI]
Coorte 1 (da12 a 17 anni) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Coorte 2 (da 6 a 11 anni) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Coorte 3 (da 1 a 5 anni) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

Statisticamente un numero minore di soggetti trattati con eltrombopag ha richiesto un trattamento di salvataggio durante il periodo randomizzato rispetto ai soggetti trattati con placebo (19% [12/63] vs 24% [7/29], p=0,032).

Al basale, il 71% dei soggetti nel gruppo eltrombopag e il 69% nel gruppo placebo ha riportato sanguinamenti (Gradi OMS 1-4). Alla settimana 12, la percentuale di soggetti trattati con eltrombopag che ha riportato sanguinamento è stata ridotta della metà rispetto al basale (36%). In confronto, alla settimana 12, il 55% dei soggetti trattati con placebo non ha riportato alcun sanguinamento.

I soggetti sono stati autorizzati a ridurre o interrompere la terapia di base per la ITP solo durante la fase in aperto dello studio e il 53% (8/15) dei soggetti è stato in grado di ridurre (n=1) o interrompere (n=7) la terapia di base per la ITP, principalmente corticosteroidi, senza la necessità di ricorrere alla terapia di salvataggio.

TRA108062 (PETIT): L'endpoint primario era la percentuale di soggetti che ha raggiunto una conta piastrinica ≥50.000/mcl almeno una volta tra le settimane 1 e 6 del periodo randomizzato. I soggetti erano refrattari o recidivi ad almeno una terapia precedente per la ITP e con una conta piastrinica <30.000/mcl (n=67). Durante il periodo randomizzato dello studio, i soggetti sono stati randomizzati per età in tre coorti (2:1) ad eltrombopag (n=45) o placebo (n=22). La dose di eltrombopag è stata regolata sulla base delle singole conte piastriniche.

Nel complesso, una percentuale significativamente superiore di soggetti del gruppo eltrombopag (62%) ha raggiunto l'endpoint primario (Odds Ratio: 4.3 [95% CI: 1.4, 13.3] p=0,011).

Una risposta sostenuta è stata osservata nel 50% dei rispondenti iniziali in 20 delle 24 settimane nello studio PETIT 2 e in 15 delle 24 settimane nello studio PETIT.

Studi nella trombocitopenia associata a epatite cronica da HCV

L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti con infezione da HCV sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. ENABLE 1 ha utilizzato peginterferone alfa-2a più ribavirina per il trattamento antivirale e ENABLE 2 ha utilizzato peginterferone alfa-2b più ribavirina. I pazienti non hanno ricevuto agenti antivirali ad azione diretta. In entrambi gli studi sono stati arruolati i pazienti con una conta piastrinica < 75.000/mcl e sono stati stratificati in base a conta piastrinica (da < 50.000/mcl e ≥ 50.000/mcl a < 75.000/mcl), RNA dell'HCV allo screening (< 800.000 IU/ml e ≥ 800.000 IU/ml), e genotipo dell'HCV (genotipo 2/3, e genotipo 1/4/6).

Le caratteristiche della malattia allo stato basale erano simili in entrambi gli studi ed erano coerenti con la popolazione dei pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata. La maggior parte dei pazienti avevano il genotipo 1 di HCV (64%) e avevano fibrosi a ponte/cirrosi. Trentuno percento dei pazienti era stato trattato in precedenza con terapie per l'infezione da HCV, principalmente interferone pegilato più ribavirina. La conta mediana delle piastrine allo stato basale era di 59.500/mcl in entrambi i gruppi di trattamento: 0,8%, 28% e 72% dei pazienti reclutati avevano conte piastriniche < 20.000/mcl, < 50.000/mcl e ≥ 50.000/mcl rispettivamente.

Gli studi consistevano di due fasi - una fase di pre-trattamento antivirale e una fase di trattamento antivirale. Nella fase di pre-trattamento antivirale, i soggetti ricevevano eltrombopag in aperto per incrementare la conta piastrinica a ≥ 90.000/mcl per ENABLE 1 e ≥ 100.000/mcl per ENABLE 2. Il tempo mediano per raggiungere l'obiettivo di conta piastrinica ≥ 90.000/mcl (ENABLE 1) o ≥ 100.000/mcl (ENABLE 2) è stato di 2 settimane.

L'endpoint primario di efficacia per entrambi gli studi era la risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR), definita come percentuale di pazienti con infezione da HCV con RNA dell'HCV non rilevabile a 24 settimane dopo il completamento del periodo pianificato di trattamento.

In entrambi gli studi in infezione da HCV, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eltrombopag (n=201, 21%) ha ottenuto la SVR in confronto a quelli trattati con placebo (n=65, 13%) (vedere Tabella 7). Il miglioramento nella percentuale di pazienti che avevano ottenuto la SVR è stato coerente in tutti i sottogruppi negli strati di randomizzazione (conta piastrinica al basale (< 50.000 vs. > 50.000), carica virale (< 800.000 IU/ml vs. ≥ 800.000 IU/ml) e genotipo (2/3 vs. 1/4/6).

Tabella 7: Risposta virologica dei pazienti con infezione da HCV in ENABLE 1 e ENABLE 2

Dati Aggregati ENABLE 1a 2b
Pazienti che hanno raggiunto il target di conta piastrinica & iniziato la terapia antivirale c 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Numero totale di pazienti che sono entrati nella Fase di trattamento antivirale n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253
% di pazienti che ottengono la risposta virologica
SVR Complessiva d 21 13 23 14 19 13
Genotipo RNA dell'HCV
Genotipo 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotipo 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Livelli di albuminaf
≤ 35g/l 11 8
> 35g/l 25 16
Punteggio MELDf
> 10 18 10
≤ 10 23 17

a Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2a (180 mcg una volta alla settimana per 48 settimane per i genotipi 1/4/6; per 24 settimane per i genotipi 2/3) più ribavirina (da 800

a 1200 mg al giorno in 2 dosi suddivise per via orale)

b Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg una volta alla settimana per 48 settimane per il genotipo 1/4/6; per 24 settimane per il genotipo 2/3) più ribavirina (da 800 a 1400 mg per via orale in 2 dosi suddivise)

c Il target della conta piastrinica era ≥ 90,000/mcl per ENABLE 1 e ≥ 100,000/mcl per ENABLE 2. Per ENABLE 1, 682 pazienti sono stati randomizzati alla fase di trattamento antivirale; tuttavia 2 soggetti hanno poi ritirato il consenso prima di ricevere la terapia antivirale.

d valore p < 0.05 per eltrombopag versus placebo

e 64% dei soggetti partecipanti allo studio ENABLE 1 e ENABLE 2 avevano il genotipo 1

f Post-hoc analisi

Altre osservazioni secondarie degli studi includevano quanto segue: un numero significativamente inferiore di pazienti trattati con eltrombopag aveva sospeso prematuramente la terapia antivirale in confronto a quelli trattati con placebo (45% vs. 60%, p=<0,0001). Una percentuale maggiore di pazienti trattati con eltrombopag non ha richiesto nessuna riduzione della dose antivirale rispetto a quelli trattati con placebo (45% versus 27%). Il trattamento con eltrombopag ha ritardato e diminuito il numero di riduzioni della dose di peginterferone.

Anemia Aplastica Grave

Eltrombopag è stato studiato in uno studio clinico a braccio singolo, monocentrico, in aperto in 43 pazienti affetti da anemia aplastica grave con trombocitopenia refrattaria dopo almeno una terapia immunosoppressiva (IST) precedente e con una conta piastrinica ≤ 30.000/microlitro.

La maggior parte dei soggetti, 33 (77%), è stata considerata affetta da una 'malattia refrattaria primaria', definita come l'assenza di una prima risposta adeguata a terapia immunosoppressiva in qualsiasi linea. I rimanenti 10 soggetti hanno avuto una risposta piastrinica insufficiente alle precedenti terapie. Tutti e 10 ricevuto erano stati sottoposti ad almeno 2 precedenti regimi di terapia immunosoppressiva, e il 50% aveva ricevuto almeno 3 regimi di terapia immunosoppressiva precedenti. I pazienti con diagnosi di anemia di

Fanconi, infezione non responsiva alla terapia appropriata, un clone PNH nei neutrofili di dimensione ≥ 50%, sono stati esclusi dallo studio.

Al basale la conta piastrinica mediana era di 20.000/microlitro, l'emoglobina era 8,4 g/dl, la conta assoluta dei neutrofili era 0,58 x 109/l e la conta assoluta dei reticolociti è stata pari a 24,3 x109/l. Ottantasei per cento dei pazienti era dipendente da trasfusioni eritrocitarie, e il 91% era dipendente da trasfusioni piastriniche. La maggior parte dei pazienti (84%) aveva ricevuto almeno 2 precedenti terapie immunosoppressive. Tre pazienti avevano anomalie citogenetiche al basale.

L'endpoint primario era la risposta ematologica valutata dopo 12 settimane di trattamento con eltrombopag. La risposta ematologica è stata definita come il raggiungimento di uno o più dei seguenti criteri: 1) aumento della conta piastrinica a 20.000/microlitro oltre il basale o conta piastrinica stabile con indipendenza trasfusionale per un minimo di 8 settimane; 2) aumento dell'emoglobina di > 1,5 g/dl, o una riduzione delle trasfusioni ≥ 4 unità di globuli rossi (RBC) per 8 settimane consecutive; 3) aumento della conta assoluta dei neutrofili (ANC) del 100% o aumento dell'ANC > 0,5 x 109/l.

Il tasso di risposta ematologica è stato del 40% (17/43 pazienti; IC 95% 25, 56), e la maggioranza delle risposte è stata limitata ad una singola linea (13/17,76%) mentre sono state registrate 3 risposte bi-lineari e 1 risposta tri-lineare alla settimana 12. Eltrombopag è stato interrotto dopo 16 settimane se non sono state osservate una risposta ematologica o l'indipendenza da trasfusione. I pazienti responsivi hanno continuato la terapia in una fase di estensione dello studio. Un totale di 14 pazienti ha preso parte alla fase di estensione dello studio. Nove di questi pazienti ha raggiunto una risposta multi-lineare, 4 di 9 hanno continuato il trattamento e 5 hanno scemato ridotto gradualmente il trattamento con eltrombopag e mantenendo la risposta (follow up mediano: 20,6 mesi, range: da 5,7 a 22,5 mesi). I restanti 5 pazienti hanno interrotto il trattamento, tre a causa di una ricaduta osservata alla visita del terzo mese della fase di estensione.

Durante il trattamento con eltrombopag il 59% (23/39) è diventato indipendente da trasfusione di piastrine (28 giorni senza una trasfusione di piastrine) e il 27% (10/37) è diventato indipendente da trasfusione eritrocitaria RBC (56 giorni senza trasfusione di RBC). Il periodo più lungo libero da trasfusione piastrinica per i soggetti non-responder è stato di 27 giorni (mediana). Il periodo più lungo libero da trasfusione piastrinica per i soggetti responder è stato di 29 giorni (mediana). Il periodo più lungo libero da trasfusione eritrocitica per i soggetti responder è stato di 266 giorni (mediana).

Oltre il 50% dei soggetti rispondenti che erano trasfusione dipendenti al basale, ha avuto una riduzione > 80% nella necessità di trasfusioni sia di piastrine che di RBC rispetto al basale.

I risultati preliminari di uno studio di supporto (Studio ELT116826), studio in corso non randomizzato, di fase II, a braccio singolo, in aperto in soggetti refrattari affetti da SAA, hanno mostrato risultati coerenti. I dati sono limitati a 21 dei 60 pazienti previsti, e una risposta ematologica è stata riscontrata dal 52% dei pazienti a 6 mesi. Nel 45% dei pazienti sono state riportate risposte multi-lineari.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Farmacocinetica

I dati relativi alla concentrazione plasmatica di eltrombopag - tempo raccolti in 88 pazienti con ITP negli studi TRA100773A e TRA100773B sono stati combinati con i dati di 111 soggetti adulti sani in una analisi farmacocinetica di popolazione. Si presentano le stime dei valori di AUC(0-?) e Cmaxplasmatiche di eltrombopag nei pazienti con ITP (Tabella 8).

Tabella 8: Media geometrica (95% intervallo di confidenza) dei parametri farmacocinetici plasmatici di eltrombopag allo stato stazionario in adulti con ITP

Dose di eltrombopag, una volta al giorno N AUC(0-t)a, mcg.h/ml Cmaxa, mcg/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18; 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73; 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0; 14,5)

a - stime di AUC(0-?) e Cmax basate su valori farmacocinetici post-hoc di popolazione.

I dati delle concentrazioni plasmatiche nel tempo di eltrombopag raccolti in 590 soggetti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase III TPL103922/ENABLE 1 e TPL108390/ENABLE 2 sono stati combinati con i dati di pazienti con infezione da HCV arruolati nello studio di fase II TPL102357 e di soggetti adulti sani in un'analisi di farmacocinetica di popolazione. Le stime di Cmax e AUC(0-?) plasmatiche di eltrombopag nei pazienti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase 3 vengono elencate per ogni dose nella Tabella 9.

Tabella 9 Media geometrica (95% CI) allo steady-state dei parametri farmacocinetici plasmatici di eltrombopag nei pazienti con infezione cronica da HCV

Dose di eltrombopag (una volta al giorno) N AUC(0-t)(mcg.h/ml) Cmax(mcg/ml)
25 mg 330 118 6,40
(109, 128) (5,97, 6,86)
50 mg 119 166 9,08
(143, 192) (7,96, 10,35)
75 mg 45 301 16,71
(250, 363) (14,26, 19,58)
100 mg 96 354 19,19
(304, 411) (16,81, 21,91)

I dati presentati come media geometrica (95% CI).

AUC (0-?) e Cmax basate su stime post-hoc di farmacocinetica di popolazione alla dose più alta nei dati di ciascun paziente.

Assorbimento e biodisponibilità

Eltrombopag è assorbito con un picco di concentrazione che si presenta da 2 a 6 ore dopo la somministrazione orale. La somministrazione di eltrombopag in concomitanza con antiacidi e altri prodotti contenenti cationi polivalenti, come i prodotti caseari ed i supplementi minerali riduce in modo significativo l'esposizione a eltrombopag (vedere paragrafo 4.2). In uno studio di biodisponibilità relativa negli adulti, la polvere per sospensione orale di eltrombopag ha raggiunto una AUC(0-?) plasmatica superiore del 22% rispetto alla formulazione in compresse. La biodisponibilità orale assoluta di eltrombopag dopo somministrazione nell'uomo non è stata definita. In base all'escrezione urinaria e ai metaboliti eliminati nelle feci, l'assorbimento orale delle sostanze correlate al farmaco a seguito della somministrazione di una singola dose di una soluzione da 75 mg di eltrombopag è stato stimato che sia almeno del 52%.

Distribuzione

Eltrombopag è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (> 99,9%), in modo predominante all'albumina. Eltrombopag è un substrato di BCRP, ma non è un substrato di P-glicoproteina o di OATP1B1.

Biotrasformazione

Eltrombopag è metabolizzato in primis attraverso scissione, ossidazione e coniugazione con acido glucuronico, glutatione o cisteina. In uno studio nell'uomo con farmaco radio-marcato, eltrombopag rappresenta circa il 64% dell'AUC0-? plasmatica del carbone radiomarcato. Sono stati trovati anche metaboliti minori dovuti a glucuronidazione e ossidazione. Studi in vitro suggeriscono che CYP1A2 e CYP2C8 sono responsabili del metabolismo ossidativo di eltrombopag. Le uridine difosfoglucuronil transferasi UGT1A1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronidazione, ed i batteri del tratto gastrointestinale inferiore possono essere responsabili della scissione.

Eliminazione

Una volta assorbito, eltrombopag è ampiamente metabolizzato. La via predominante di escrezione di eltrombopag è attraverso le feci (59%) con il 31% della dose ritrovata nelle urine come metaboliti. Il composto immodificato (eltrombopag) non è individuato nelle urine. Eltrombopag immodificato escreto nelle feci rappresenta circa il 20% della dose. L'emivita plasmatica di eliminazione di eltrombopag è di circa 21-32 ore.

Interazioni farmacocinetiche

Sulla base di uno studio nell'uomo con eltrombopag radiomarcato, la glucuronidazione gioca un ruolo minore nel metabolismo di eltrombopag. Studi nel microsoma epatico umano hanno identificato UGT1A1 e UGT1A3 come gli enzimi responsabili della glucuronidazione di eltrombopag. Eltrombopag è un inibitore di numerosi enzimi UGT in vitro. Interazioni clinicamente significative con farmaci che implicano la glucuronidazione non sono previste a causa del limitato contributo dei singoli enzimi UGT nella glucuronidazione di eltrombopag e dei potenziali medicinali co-somministrati.

Circa il 21% di una dose di eltrombopag potrebbe essere sottoposto a metabolismo ossidativo. Studi nel microsoma epatico umano hanno identificato CYP1A2 e CYP2C8 come gli enzimi responsabili della ossidazione di eltrombopag. Eltrombopag non inibisce o induce gli enzimi CYP sulla base di dati in vitro ed in vivo (vedere paragrafo 4.5)

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è un inibitore del trasportatore OATP1B1 ed è un inibitore del trasportatore BCRP ed eltrombopag in uno studio di interazioni cliniche aumenta l'esposizione di OATP1B1 e BCRP del substrato rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Negli studi clinici con eltrombopag, è stata raccomandata una riduzione del 50% della dose delle statine. La co-somministrazione di 200 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP) ha ridotto la Cmax e la AUCinf di eltrombopag del 25% e del 18%, rispettivamente. La co-somministrazione di 600 mg di ciclosporina ha ridotto la Cmax e la AUCinf di eltrombopag del 39% e del 24%, rispettivamente.

Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La somministrazione di una singola dose di 50 mg di eltrombopag in compresse con un pasto standard ad alto contenuto calorico, una prima colazione ricca di grassi che includeva prodotti caseari, ha ridotto l'AUC0-? plasmatica media di eltrombopag del 59% e la Cmax media del 65%.

La somministrazione di una singola dose di 25 mg di eltrombopag in polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio, grassi e calorie moderati ha ridotto l' AUC0-? media plasmatica di eltrombopag del 75% e la Cmax media del 79%. Questa diminuzione di esposizione è stata attenuata quando una singola dose da 25 mg di eltrombopag polvere per sospensione orale è stata somministrata 2 ore prima di un pasto ad alto contenuto di calcio (l'AUC0-? media si è ridotta del 20% e la Cmax media del 14%).

Cibi a basso contenuto di calcio (<50 mg di calcio) quali frutta, prosciutto magro, carne di manzo e succo di frutta non addizionato (senza aggiunta di calcio, magnesio o ferro), latte di soia non addizionato e grano non addizionato non ha un impatto significativo sull'esposizione plasmatica di eltrombopag, a prescindere dal contenuto calorico e di grassi contenuti (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Popolazioni speciali di pazienti

Insufficienza renale

La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag a soggetti adulti con insufficienza renale. Dopo somministrazione di una singola dose da 50 mg, l'AUC0-? di eltrombopag è stata dal 32% al 36% più bassa nei soggetti con insufficienza renale da lieve a moderata, e del 60% più bassa nei soggetti con insufficienza renale grave, in confronto ai volontari sani. Vi è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con insufficienza renale ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate. I pazienti con insufficienza della funzionalità renale devono usare eltrombopag con cautela e sotto un attento monitoraggio, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 4.2). L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite nei soggetti sia con insufficienza renale da moderata a grave che con insufficienza epatica.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag a soggetti adulti con insufficienza epatica. Dopo la somministrazione di una singola dose da 50 mg, l'AUC0-? di eltrombopag è stata del 41% più alta nei soggetti con insufficienza epatica lieve, e dall'80% al 93% più alta nei soggetti con insufficienza epatica da moderata a grave, in confronto a volontari sani. Vi è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con insufficienza epatica ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate.

L'influenza dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di eltrombopag a seguito di ripetute somministrazioni è stata valutata utilizzando una analisi di farmacocinetica di popolazione in 28 adulti sani e in 714 pazienti con insufficienza epatica (673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia). Di questi 714 pazienti, 642 avevano insufficienza epatica lieve, 67 insufficienza epatica moderata e 2 insufficienza epatica grave. Rispetto ai volontari sani, i pazienti con insufficienza epatica lieve avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 111% (95% CI: da 45% a 283%) e i pazienti con insufficienza epatica moderata avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 183% (95% CI: da 90% a 459%).

Pertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da ITP con insufficienza epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Per i pazienti con infezione da HCV iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Razza

L'influenza dell'origine etnica Est-Asiatica nella farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l'analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (31 Est-Asiatici) e 88 pazienti con ITP (18 Est-Asiatici). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, i pazienti con ITP Est-Asiatici (quali giapponesi, cinesi, taiwanesi e coreani) avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 49% in confronto a pazienti non Est-Asiatici, che erano prevalentemente caucasici (vedere paragrafo 4.2).

L'influenza dell'origine etnica Est-Asiatica (come cinesi, giapponesi, taiwanesi, coreani e tailandesi) sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando un'analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (145 est asiatici e 69 sud-est asiatici). Sulla base delle stime dall'analisi di farmacocinetica di popolazione i pazienti di etnia Est-Asiatica avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 55% in confronto a pazienti di altre razze, che erano prevalentemente caucasici (vedere paragrafo 4.2).

Sesso

L'influenza del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l'analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (14 di sesso femminile) in 88 pazienti con ITP (57 di sesso femminile). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, le pazienti con ITP di sesso femminile avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 23% in confronto ai pazienti di sesso maschile, senza aggiustamenti per le differenze di peso corporeo.

L'influenza del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l'analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (260 femmine). Sulla base delle stime del modello, le pazienti di sesso femminile con infezione da HCV avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 41% in confronto ai pazienti di sesso maschile.

Età

L'influenza dell'età sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l'analisi farmacocinetica di popolazione in 28 soggetti sani, 673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia con un intervallo di età compreso tra i 19 e i 74 anni. Non sono disponibili dati di farmacocinetica sull'uso di eltrombopag in pazienti di età ≥ 75 anni. Sulla base delle stime del modello, i pazienti anziani (≥ 65 anni) avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 41% in confronto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 17 anni)

La farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata in 168 soggetti pediatrici con ITP in due studi con somministrazione una volta al giorno, TRA108062/PETIT e TRA115450/PETIT-2. La clearance plasmatica apparente di eltrombopag dopo somministrazione orale (CL/F) è aumentata con l'aumento del peso corporeo.

Gli effetti della razza e del sesso sulle stime plasmatiche di eltrombopag CL/F erano coerenti tra i pazienti pediatrici e adulti. Pazienti pediatrici con ITP dell'Asia orientale avevano AUC(0-?) plasmatica di eltrombopag superiore di circa il 43% rispetto ai pazienti non-est asiatici. I pazienti pediatrici con ITP di sesso femminile hanno avuto un aumento di circa il 25% dell' AUC(0-?) plasmatica di eltrombopag rispetto ai pazienti di sesso maschile.

I parametri farmacocinetici di eltrombopag nei soggetti pediatrici con ITP sono riportati nella tabella 10.

Tabella 10. Media geometrica (95% CI) dei parametri farmacocinetici allo steady-state della concentrazione plasmatica di eltrombopag in soggetti pediatrici con ITP (regime di dosaggio pari a 50 mg una volta al giorno)

Età Cmax (mcg/ml) AUC(0-t) (mcg.hr/ml)
Da 12 a 17 anni (n=62) 6,80 (6,17, 7,50) 103 (91,1, 116)
Da 6 a 11 anni (n=68) 10,3 (9,42, 11,2) 153 (137, 170)
Da 1 a 5 anni (n=38) 11,6 (10,4, 12,9) 162 (139, 187)

Dati presentati come media geometrica (95% CI). AUC(0-?) e Cmax sono basate sulle stime post-hoc della popolazione di farmacocinetica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Eltrombopag non stimola la produzione di piastrine nel topo, ratto o cane a causa della specificità dell'unico recettore TPO. Pertanto i dati derivati da questi animali non rappresentano un modello completo per valutare i potenziali effetti avversi correlati alla farmacologia di eltrombopag nell'uomo, inclusi gli studi sulla riproduzione e la cancerogenesi.

Nei roditori è stata individuata cataratta correlata al trattamento ed era dose e tempo dipendente. A esposizioni superiori 6 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 6 settimane e nel ratto dopo 28 settimane di trattamento. A esposizioni superiori o uguali 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 13 settimane e nel ratto dopo 39 settimane di trattamento. A dosi non tollerate in ratti giovani in pre-svezzamento somministrate dal giorno 4 al 32 (pari circa a 2 anni umani alla fine del periodo di somministrazione), sono state osservate opacità oculari (istologia non eseguita) a dosi di 75 mg/die pari a 9 volte la massima esposizione clinica umana nei pazienti pediatrici con ITP, sulla base della AUC. Tuttavia, non è stata osservata cataratta nei ratti giovani a cui venivano somministrate dosi tollerate pari a 5 volte l'esposizione clinica nell'uomo in pazienti pediatrici con ITP, sulla base dell'AUC. Non è stata osservata cataratta nel cane adulto dopo 52 settimane di trattamento (2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die ed equivalente all'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC).

Negli studi nel topo e nel ratto fino a 14 giorni di durata è stata osservata tossicità tubulare renale ad esposizioni che erano generalmente associate a morbidità e mortalità. Tossicità tubulare è stata anche osservata in uno studio di cancerogenesi orale a 2 anni nel topo a dosi di 25, 75 and 150 mg/kg/die. Gli effetti sono stati meno gravi alle dosi più basse e sono stati caratterizzati da una gamma di modifiche rigenerative. L'esposizione alla dose più bassa è stata di 1,2 o 0,8 volte l'esposizione clinica nell'uomo basata sull'AUC nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 0,6 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC. Effetti renali non sono stati osservati nel ratto dopo 28 settimane o nel cane dopo 52 settimane ad esposizioni 4 e 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti con ITP e 3 e 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 2 volte ed equivalente all'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC.

Degenerazione e/o necrosi epatocitaria, spesso accompagnata da aumento degli enzimi epatici sierici, è stata osservata nel topo, ratto e cane a dosi che erano associate a morbidità e mortalità o che erano scarsamente tollerate. Nessun effetto epatico è stato osservato dopo trattamento cronico nel ratto (28 settimane) e nel cane (52 settimane) a esposizioni 4 o 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti con ITP e esposizioni 3 o 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte o equivalente all'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC.

In studi a breve termine, a dosi scarsamente tollerate nel ratto e nel cane (esposizione superiore 10 o 7 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizione superiore 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC), sono state osservate riduzione della conta dei reticolociti e iperplasia eritroide rigenerativa del midollo osseo (solo nel ratto). Non vi sono stati effetti degni di nota sulla conta della massa dei globuli rossi o dei reticolociti dopo trattamento fino a 28 settimane nel ratto, 52 settimane nel cane e 2 anni nel topo o nel ratto alle dosi massime tollerate, che corrispondevano a esposizioni da 2 a 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni inferiori 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC.

Iperostosi endosteale è stata osservata in uno studio di tossicità a 28 settimane nel ratto ad una dose non tollerata di 60 mg/kg/die (6 volte o 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Non sono state osservate modifiche ossee nel topo o nel ratto dopo una esposizione per tutta la durata della vita (2 anni) a 4 o 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC.

Eltrombopag non è stato cancerogeno nel topo a dosi fino a 75 mg/kg/die o nel ratto a dosi fino a 40 mg/kg/die (esposizioni fino a 4 o 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Eltrombopag non è stato mutageno o clastogeno in un test di mutazione su batteri o in due test in vivo nel ratto (micronucleo e sintesi non schedulata del DNA, 10 volte o 8 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 7 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sulla Cmax). Nel test in vitro sul linfoma di topo, eltrombopag è risultato marginalmente positivo (aumento di < 3 volte della frequenza delle mutazioni). Queste osservazioni in vitro e in vivo suggeriscono che eltrombopag non pone un rischio genotossico per l'uomo.

Eltrombopag non influisce nel ratto sulla fertilità della femmina, sullo sviluppo precoce dell'embrione o sullo sviluppo embriofetale a dosi fino a 20 mg/kg/die (2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o adolescenti (da 12 a 17 anni) con ITP alla dose di 75 mg/die ed equivalente all'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Inoltre non vi è stato effetto sullo sviluppo embriofetale nel coniglio a dosi fino a 150 mg/kg/die, la più alta dose testata (da 0,3 a 0,5 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Tuttavia nel ratto, alla dose tossica per la madre di 60 mg/kg/die (6 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC), il trattamento con eltrombopag è stato associato a letalità embrionale (aumento della perdita pre- e post-impianto), riduzione del peso corporeo fetale e del peso dell'utero gravido nello studio sulla fertilità femminile e una bassa incidenza di coste cervicali e una riduzione del peso corporeo fetale nello studio sullo sviluppo embriofetale. Eltrombopag deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto (vedere paragrafo 4.6). Eltrombopag non influenza la fertilità nel ratto maschio a dosi fino a 40 mg/kg/die, la più alta dose testata (3 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, non vi sono stati effetti indesiderati su gravidanza, parto o lattazione dei ratti femmina F0 a dosi non tossiche per la madre (10 e 20 mg/kg/die) e nessun effetto su crescita, sviluppo, comportamento neurologico o funzione riproduttiva della prole (F1).

Eltrombopag è stato individuato nel plasma di tutta la prole F1 di ratto durante l'intero periodo di campionamento di 22 ore a seguito alla somministrazione del medicinale alle madri F0, suggerendo che l'esposizione dei ratti neonati ad eltrombopag è avvenuta probabilmente attraverso l'allattamento.

Studi in vitro con eltrombopag suggeriscono un potenziale rischio di fototossicità; tuttavia nei roditori non vi sono state evidenze di fototossicità cutanea (10 o 7 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 5 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC) o di fototossicità oculare (esposizioni superiori 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Inoltre uno studio di farmacologia clinica in 36 soggetti non ha mostrato evidenze che la fotosensitività fosse aumentata a seguito della somministrazione di 75 mg di eltrombopag. Questa è stata misurata con l'indice fototossico ritardato. Tuttavia un potenziale rischio di fotoallergia non può essere escluso in quanto non possono essere condotti studi preclinici specifici.

Non ci sono risultati in ratti giovani che suggeriscano un maggior rischio di tossicità con il trattamento con eltrombopag nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti con ITP.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Revolade 12,5 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Magnesio stearato

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina

Povidone (K30)

Sodio amido glicolato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa

Macrogol 400

Polisorbato 80

Titanio diossido (E171)

Revolade 25 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Magnesio stearato

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina

Povidone

Sodio amido glicolato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa

Macrogol 400

Polisorbato 80

Titanio diossido (E171)

Revolade 50 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Magnesio stearato

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina

Povidone

Sodio amido glicolato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Macrogol 400

Titanio diossido (E171)

Revolade 75 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Magnesio stearato

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina

Povidone

Sodio amido glicolato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Macrogol 400

Titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Compresse rivestite con film

Blister di alluminio (PA/Alu/PVC/Alu) in una confezione contenente 14 o 28 compresse rivestite con film e in una confezione multipla contenente 84 (3 confezioni da 28) compresse rivestite con film.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Revolade 12,5 mg compresse rivestite con film

EU/1/10/612/010

039827100

EU/1/10/612/011

039827112

EU/1/10/612/012

039827124

Revolade 25 mg compresse rivestite con film

EU/1/10/612/001

039827011

EU/1/10/612/002

039827023

EU/1/10/612/003

039827035

Revolade 50 mg compresse rivestite con film

EU/1/10/612/004

039827047

EU/1/10/612/005

039827050

EU/1/10/612/006

039827062

Revolade 75 mg compresse rivestite con film

EU/1/10/612/007

039827074

EU/1/10/612/008

039827086

EU/1/10/612/009

039827098

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 11 marzo 2010

Data del rinnovo più recente: 15 gennaio 2015

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Novembre 2016

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ




Ultima modifica dell'articolo: 13/06/2017