Myfortic - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Acido micofenolico (micofenolato sodico)

Myfortic 180 mg compresse gastroresistenti

I foglietti illustrativi di Myfortic sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Myfortic? A cosa serve?

Myfortic contiene una sostanza denominata acido micofenolico. Essa appartiene ad un gruppo di medicinali denominati immunosoppressori.

Myfortic è utilizzato per impedire il rigetto da parte del sistema immunitario del rene trapiantato. Si usa in combinazione con altri medicinali contenenti ciclosporina e corticosteroidi.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Myfortic?

Il micofenolato causa difetti alla nascita e aborti spontanei. Se è una donna in età fertile, deve fornire un test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento e deve seguire i consigli sulla contraccezione forniti dal medico.

Il medico le parlerà e le darà informazioni scritte, in particolare sugli effetti del micofenolato sui nascituri. Legga attentamente le informazioni e segua le istruzioni.

Se non comprende completamente le istruzioni, chieda al medico di spiegargliele di nuovo prima di prendere il micofenolato. Potrà trovare ulteriori informazioni in questa sezione sotto "Avvertenze e precauzioni" e "Gravidanza e allattamento".

Non prenda Myfortic:

  • se è allergico (ipersensibile) all'acido micofenolico, al micofenolato sodico, al micofenolato mofetile o a uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
  • se è una donna in età fertile (che può avere una gravidanza) e non ha fornito un test di gravidanza negativo prima della prima prescrizione in quanto il micofenolato causa difetti congeniti e aborto spontaneo
  • se è una donna in gravidanza o sta pianificando una gravidanza o pensa di poter essere in stato di gravidanza
  • se non sta usando un contraccettivo efficace (vedere Contraccezione in donne e uomini)
  • se sta allattando (vedere anche "Gravidanza ed allattamento").

Se ciò la riguarda, informi il medico senza prendere Myfortic.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Myfortic?

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Myfortic:

  • se ha o ha mai avuto disturbi digestivi gravi, come l'ulcera gastrica.
  • se ha un raro deficit ereditario dell'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmille.

Deve essere anche informato che:

  • Myfortic riduce il livello di protezione dell'epidermide dal sole. Ciò aumenta il rischio di tumore alla pelle. Deve limitare l'esposizione al sole e ai raggi ultravioletti (UV) proteggendo le zone esposte il più possibile e applicando regolarmente creme solari ad alta protezione. Chieda consiglio al medico su come proteggersi dal sole.
  • Se ha già avuto l'epatite B o C, Myfortic può aumentare il rischio di queste malattie facendole manifestare di nuovo. Il medico può effettuare esami del sangue e controllare i sintomi di queste malattie. Se manifesta un qualsiasi sintomo (occhi e cute gialli, nausea, perdita di appetito, urine scure) deve informare il medico immediatamente.
  • Se ha una tosse persistente o mancanza di respiro, specialmente quando assume altri immunosoppressori, deve informare il medico immediatamente.
  • Il medico può chiedere di controllare i livelli degli anticorpi nel sangue durante il trattamento con Myfortc in particolare quando le infezioni si ripetono, specialmente se è in trattamento anche con altri immunosoppressori e la informerà se può continuare il trattamento con Myfortic.
  • Se ha segni di infezione (come febbre o mal di gola) o se presenta lividi o emorragie inattese deve informare immediatamente il medico.
  • Il medico può chiedere di controllare i valori dei globuli bianchi durante il trattamento con Myfortic e la informerà se può continuare il trattamento con Myfortic.
  • Il principio attivo, acido micofenolico, è diverso da quello di altri medicinali avente un nome simile come il micofenolato mofetile. Non deve passare da un medicinale all'altro a meno che non le venga detto dal medico.
  • L'uso di Myfortic in gravidanza può essere dannoso per il feto (vedere anche "Gravidanza e allattamento") e può aumentare il rischio di perdita della gravidanza (aborto spontaneo).

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Myfortic?

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. In particolare, deve informare il medico se sta assumendo uno qualsiasi dei seguenti medicinali:

Deve anche informare il medico se ha intenzione di farsi praticare qualsiasi vaccinazione.

Non deve donare sangue durante il trattamento con Myfortic e per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Gli uomini non devono donare lo sperma durante il trattamento con Myfortic e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento.

Myfortic può essere assunto con o senza cibo. Deve scegliere se prendere le compresse con o senza cibo e quindi continuare a prenderle ogni giorno nello stesso modo. In questo modo è sicuro di assorbire ogni giorno la stessa quantità di medicinale.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Anziani

Le persone anziane (di età pari o superiore a 65 anni) possono prendere Myfortic senza necessità di aggiustare la dose usuale raccomandata.

Popolazione pediatrica e adolescenti

Per l'assenza di dati non è raccomandato l'uso di Myfortic in bambini ed adolescenti.

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Il medico le parlerà dei rischi in caso di gravidanza e di terapie alternative che può assumere per prevenire il rigetto dell'organo trapiantato se:

  • pianifica una gravidanza.
  • ha saltato o pensa di aver saltato un ciclo mestruale o nota un insolito sanguinamento mestruale o sospetta di essere in stato di gravidanza.
  • ha rapporti sessuali senza usare un metodo efficace di contraccezione.

Se si accorge di essere in gravidanza durante il trattamento con micofenolato, deve informare il medico immediatamente. Tuttavia continui a prendere il micofenolato fino a quando non ha visto il medico.

Gravidanza

Il micofenolato provoca una frequenza molto alta di aborti spontanei (50%) e di gravi difetti alla nascita (23 - 27%) nel nascituro. I difetti alla nascita che sono stati riportati comprendono anomalie delle orecchie, degli occhi, della faccia (fenditura del labbro/palato), dello sviluppo delle dita, del cuore, dell'esofago (il tratto che unisce la gola allo stomaco), dei reni e del sistema nervoso (per esempio spina bifida (dove le ossa della colonna non sono adeguatamente sviluppate). Uno o più di questi potrebbero interessare il suo bambino.

Se è una donna in età fertile, deve fornire un test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento e deve seguire i consigli sulla contraccezione forniti dal medico. Il medico può richiedere più di un test per accertarsi che lei non sia in stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento.

Allattamento

Non prenda Myfortic se sta allattando. Questo perchè modesti quantitativi di medicinale possono passare nel latte materno.

Contraccezione in donne che assumono Myfortic

Se è una donna in età fertile, deve sempre usare due metodi efficaci di contraccezione con Myfortic. Ciò comprende:

  • Prima di iniziare il trattamento con Myfortic
  • Durante tutto il periodo di trattamento con Myfortic
  • Per 6 settimane dopo l'interruzione del trattamento con Myfortic.

Parli con il medico in merito al metodo di contraccezione più adatto per lei. Questo dipenderà dalla sua situazione personale. Contatti il medico non appena possibile, se ritiene che il metodo contraccettivo possa non essere efficace e se ha dimenticato di assumere la pillola contraccettiva.

Se una delle seguenti condizioni vale per lei, può considerarsi una donna non fertile:

  • E' in postmenopausa, cioè ha almeno 50 anni e l'ultima mestruazione si è verificata da più di un anno (se le mestruazioni sono state interrotte perchè ha ricevuto un trattamento per il cancro, vi è ancora la possibilità che possa rimanere in stato di gravidanza)
  • Le sono state rimosse chirurgicamente le tube di falloppio ed entrambe le ovaie (salpingoovariectomia bilaterale)
  • Le è stato rimosso chirurgicamente l'utero (isterectomia)
  • Le sue ovaie non sono più funzionanti (insufficienza ovarica precoce confermata da uno specialista ginecologo)
  • E' nata con una delle seguenti condizioni rare che rendono impossibile la gravidanza: il genotipo XY, la sindrome di Turner o l'agenesia uterina
  • E' una bambina o un'adolescente che non ha ancora avuto il primo ciclo mestruale.

Contraccezione in uomini che assumono Myfortic

Deve sempre usare il preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione di Myfortic

Se sta pianificando di avere un bambino, il medico la informerà sui rischi e sui trattamenti alternativi che può assumere per prevenire il rigetto dell'organo trapiantato.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non risulta che Myfortic alteri la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Myfortic contiene lattosio

Se il medico le ha diagnosticato un'intolleranza ad alcuni zuccheri (compreso lattosio, galattosio o glucosio), lo contatti prima di prendere Myfortic.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Myfortic: Posologia

Prenda sempre Myfortic seguendo esattamente le istruzioni del medico. Myfortic le sarà prescritto solo da medici con esperienza nel trattamento di pazienti trapiantati. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Quale dose assumere

La dose giornaliera raccomandata di Myfortic è 1440 mg (8 compresse di Myfortic 180 mg). Esse vengono assunte in 2 dosi separate da 720 mg ciascuna (4 compresse di Myfortic 180 mg). Prenda le compresse al mattino e alla sera.

La prima dose di 720 mg le sarà somministrata entro 72 ore dal trapianto.

Se ha gravi problemi renali

La dose giornaliera non deve superare 1440 mg (8 compresse di Myfortic 180 mg).

Assunzione di Myfortic

Deglutire le compresse intere con un bicchiere d'acqua.

Le compresse non vanno né rotte né schiacciate.

Non assumere nessuna compressa rotta o divisa

Il trattamento continuerà fino a quando sarà necessaria l'immunosoppressione per evitare il rigetto dell'organo trapiantato.

Se dimentica di prendere Myfortic

Se si dimentica di prendere Myfortic, lo prenda appena se ne ricorda a meno che non sia quasi ora di prendere la dose successiva. A quel punto prenda la dose successiva quando è previsto che la prenda. Chieda consiglio al medico. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con Myfortic

Non interrompa l'assunzione di Myfortic a meno che non le sia detto dal medico. L'interruzione del trattamento con Myfortic può aumentare il rischio di rigetto del rene trapiantato.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Myfortic

Se ha preso più Myfortic di quanto le era stato detto di prendere o se qualche altra persona ha preso le sue compresse, contatti il medico e vada immediatamente in ospedale. Può essere necessario un trattamento medico. Porti con sé le compresse e le mostri al medico o al personale ospedaliero. Se ha terminato le compresse, porti con sé la confezione vuota.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Myfortic?

Come tutti i medicinali, Myfortic può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. I pazienti anziani possono manifestare più effetti indesiderati a causa di una ridotta difesa immunitaria.

Gli immunosoppressori, incluso Myfortic, riducono i meccanismi di difesa del suo corpo per evitarle di rigettare il suo organo trapiantato. Di conseguenza, il suo corpo non sarà in grado di difendersi dalle infezioni come in condizioni normali. Perciò, se sta assumendo Myfortic, può prendersi più infezioni del solito come infezioni del cervello, della pelle, della bocca, dello stomaco e dell'intestino, del polmone e del tratto urinario.

Sarà sottoposto regolarmente dal medico ad esami del sangue per controllare modifiche del numero delle cellule del sangue o dei livelli delle sostanze trasportate nel sangue, come zucchero, grassi e colesterolo.

Alcuni effetti indesiderati possono essere gravi:

  • segni di infezione compreso febbre, brividi, sudorazione, sensazione di stanchezza, sonnolenza o mancanza di energia. Se sta prendendo Myfortic può avere infezioni virali, batteriche e fungine più frequentemente del solito. Tali infezioni possono colpire diverse parti del corpo ma più comunemente i reni, la vescica, le vie aeree superiori e/o inferiori.
  • vomito emorragico, feci scure o con sangue, ulcera gastrica o intestinale.
  • gonfiore delle ghiandole, proliferazione di nuove formazioni cutanee, aumento del volume di formazioni già esistenti o alterazioni di una formazione già esistente. Come può accadere in pazienti in trattamento con immunosoppressori, un piccolissimo numero di pazienti in terapia con Myfortic ha sviluppato tumore della cute o dei linfonodi.

Se dopo aver preso Myfortic ha avuto esperienza di uno degli effetti indesiderati sopra riportati, si rivolga immediatamente al medico.

Altri effetti indesiderati possono comprendere:

Molto comune (che colpisce più di 1 paziente su 10)

Comune (che colpisce meno di 1 paziente su 10)

Non comune (che colpisce meno di 1 paziente su 100)

Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

  • eruzione cutanea
  • febbre, mal di gola, frequenti infezioni (possibili sintomi di mancanza di globuli bianchi nel sangue) (agranulocitosi)

Altri effetti indesiderati riportati con medicinali simili a Myfortic

Sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati con il gruppo di medicinali a cui Myfortic appartiene: infiammazione del colon (intestino crasso), infiammazione delle pareti dello stomaco causata da citomegalovirus, formazione di una lesione nella parete intestinale che provoca un forte dolore all'addome con possibilità di sanguinamento, ulcera gastrica o duodenale, bassi livelli di globuli bianchi specificamente o di tutte le cellule del sangue, gravi infezioni come infiammazione cardiaca e delle valvole cardiache e delle membrane che rivestono il cervello e il midollo spinale, respiro corto, tosse che possono essere causati da bronchiectasia (una condizione in cui le vie aeree dei polmoni sono dilatate in modo anormale) e altre infezioni batteriche meno comuni che di solito provocano gravi disturbi polmonari (tubercolosi e infezioni da micobatteri atipici). Contatti il medico se presenta una tosse persistente o mancanza di respiro.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi Myfortic dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare Myfortic nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Non usi Myfortic se nota che la confezione è danneggiata o mostra segni di manomissione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre Informazioni

Che cosa contiene Myfortic

  • Il principio attivo è l'acido micofenolico (come micofenolato sodico). Ogni compressa di Myfortic contiene 180 mg di acido micofenolico.
  • Gli eccipienti sono:

Descrizione dell'aspetto di Myfortic e contenuto della confezione

Le compresse gastroresistenti di Myfortic 180 mg sono di colore verde giallastro, rivestite con film, di forma rotonda e con impresso su una facciata "C". Myfortic 180 mg compresse gastroresistenti è disponibile in blister in confezioni contenenti 20, 50, 100, 120 o 250 compresse.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.



Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.


Ulteriori informazioni su Myfortic sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

MYFORTIC 180 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa gastroresistente contiene 180 mg di acido micofenolico (come micofenolato sodico).

Eccipienti:

Lattosio anidro: 45 mg per compressa.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa gastroresistente.

Compresse rivestite con film di forma rotonda, di colore verde giallastro, con angoli smussati con impresso su una facciata "C".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Myfortic è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi, per la profilassi del rigetto acuto, in pazienti adulti che ricevono un trapianto allogenico di rene.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Myfortic deve essere iniziato e continuato da medici specialisti adeguatamente qualificati in trapianti.

La dose raccomandata è di 720 mg due volte al giorno (dose giornaliera 1440 mg). In termini di contenuto in acido micofenolico (MPA), questa dose di micofenolato sodico corrisponde ad 1 g di micofenolato mofetile assunto due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Per ulteriori informazioni sulla corrispondenza delle dosi terapeutiche di micofenolato sodico e di micofenolato mofetile, vedere paragrafi 4.4 e 5.2.

Nei pazienti con trapianto de-novo la somministrazione di Myfortic deve essere iniziata nelle 72 ore successive all'intervento di trapianto.

Myfortic può essere preso ai pasti o lontano dai pasti. I pazienti possono scegliere una delle due modalità di assunzione ma dovranno mantenerla per tutto il periodo di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse di Myfortic non devono essere frantumate per mantenere integro il rivestimento enterico. Nei casi in cui la frantumazione delle compresse di Myfortic è necessaria, evitare l'inalazione della polvere o il contatto diretto della polvere con la pelle o le mucose. Se si verifica il contatto, lavarsi accuratamente con acqua e sapone; risciacquare gli occhi con sola acqua naturale. Ciò a causa degli effetti teratogeni del micofenolato.

Popolazione pediatrica ed adolescenti

Non sono disponibili dati sufficienti per documentare l'efficacia e la sicurezza di Myfortic nei bambini e negli adolescenti. Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in pazienti pediatrici con trapianto di rene (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

La dose raccomandata nei pazienti anziani è di 720 mg due volte al giorno.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti che presentano un ritardo nella ripresa funzionale del rene dopo il trapianto non è necessario alcun adattamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

Tuttavia i pazienti con una grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml•min-1 •1,73 m-2) devono essere attentamente controllati e la dose giornaliera di Myfortic non deve superare 1440 mg.

Pazienti con compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con trapianto di rene e grave compromissione epatica.

Trattamento durante episodi di rigetto

Non sono state osservate variazioni della farmacocinetica dell'acido micofenolico (MPA) durante episodi di rigetto dopo trapianto renale; non è quindi necessario modificare il dosaggio o interrompere la terapia con Myfortic.

04.3 Controindicazioni

Myfortic non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità al micofenolato sodico, all'acido micofenolico, al micofenolato mofetile o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

Myfortic non deve essere usato in donne che allattano e in donne in età fertile che non stanno usando metodi contraccettivi altamente efficaci e non deve essere iniziato senza l'esito di un test di gravidanza in modo da escludere l'uso involontario del medicinale in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Myfortic non deve essere usato in gravidanza a meno che non ci sia un idoneo trattamento alternativo per prevenire il rigetto d'organo (vedere paragrafo 4.6).

Myfortic non deve essere somministrato a donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva basata su una combinazione di farmaci, comprendente Myfortic, hanno un rischio aumentato di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all'intensità e alla durata del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all'uso di uno specifico prodotto. Come avvertenza di carattere generale, allo scopo di ridurre il rischio di tumore della pelle, è necessario limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV mediante l'uso di indumenti protettivi e di creme solari con un elevato fattore di protezione.

I pazienti trattati con Myfortic devono essere istruiti in merito alla necessità di riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione o la presenza di ematomi imprevisti, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso Myfortic, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), di infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tra le infezioni opportunistiche sono comprese la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso dovute ad un elevato carico immunodepressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono prendere in considerazione durante la diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con funzione renale in peggioramento o con sintomi neurologici.

Vi sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti in trattamento con Myfortic in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da derivati del MPA a un immunosoppressore alternativo ha portato al ritorno alla normalità dei livelli sierici di IgG. Nei pazienti in trattamento con Myfortic che sviluppano infezioni ricorrenti si devono misurare le immunoglobuline sieriche. In casi di ipogammaglobulinemia clinicamente rilevante persistente si deve prendere in considerazione un intervento clinico adeguato tenendo conto dei potenti effetti citostatici dell'acido micofenolico sui linfociti T e B.

Vi sono state segnalazioni di bronchiectasia in pazienti trattati con Myfortic in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da derivati del MPA ad un altro immunosoppressore ha portato a miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasia può essere collegato all'ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Vi sono state anche segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i pazienti che sviluppano sintomi respiratori persistenti, come tosse e dispnea, siano studiati per qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale sottostante.

È stata riportata riattivazione dell'epatite B (HBV) o dell'epatite C (HCV) in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso i derivati dell'acido micofenolico (MPA) Myfortic e il micofenolato mofetile (MMF). Si raccomanda di monitorare i pazienti infetti per i segni clinici e di laboratorio dell'infezione attiva da HBV o HCV.

In pazienti trattati con derivati dell'acido micofenolico (che includono micofenolato mofetile e micofenolato sodico) in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui i derivati dell'acido micofenolico hanno indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l'interruzione della terapia. Le modifiche al trattamento con Myfortic nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un'appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con Myfortic devono essere controllati per la comparsa di disturbi ematici (es.: neutropenia o anemia - vedere paragrafo 4.8), che può essere collegata allo stesso acido micofenolico, ai farmaci concomitanti, ad infezioni virali o a combinazioni di queste cause. I pazienti trattati con Myfortic devono pertanto effettuare un esame emocromocitometrico completo ogni settimana durante il primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e terzo mese e poi mensilmente fino al termine del primo anno di terapia. In caso di disturbi ematici (es: neutropenia con conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 103/mcl o anemia) può essere opportuno interrompere o sospendere il trattamento con Myfortic.

I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con acido micofenolico, le vaccinazioni possono essere meno efficaci, mentre devono essere evitate le vaccinazioni con vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5). La vaccinazione antinfluenzale può comunque essere utile; i medici devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antiinfluenzale.

Poiché i derivati dell'acido micofenolico sono stati associati ad una aumentata incidenza di eventi avversi a carico del sistema digestivo, compresi casi non frequenti di ulcera del tratto gastrointestinale, di emorragia e di perforazione, Myfortic deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattie gravi in fase attiva del sistema digestivo.

Si raccomanda di non somministrare Myfortic contemporaneamente ad azatioprina in quanto non è stata studiata la somministrazione contemporanea di questi farmaci.

A causa del diverso profilo farmacocinetico, l'acido micofenolico (come sale sodico) ed il micofenolato mofetile non devono essere scambiati tra di loro o sostituiti in modo indiscriminato. Myfortic è stato somministrato in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi.

L'esperienza di somministrazione del farmaco con terapie di induzione come la globulina antilinfociti-T o basiliximab è limitata. L'efficacia e la sicurezza di Myfortic in associazione ad altri agenti immunosoppressori (per esempio il tacrolimus) non sono state studiate.

Myfortic contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-Lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

La somministrazione di Myfortic in concomitanza a farmaci che interferiscono con la circolazione enteroepatica, come ad esempio la colestiramina ed il carbone attivo, può risultare in una esposizione sistemica al MPA al di sotto dei livelli terapeutici e conseguentemente in una minore efficacia.

Myfortic è un inibitore dell'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Per questa ragione non deve essere utilizzato in pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

La terapia con Myfortic non deve essere iniziata prima dell'ottenimento di un test di gravidanza negativo. Prima di iniziare la terapia con Myfortic, durante la terapia e per le sei settimane successive all'interruzione, deve essere utilizzato un efficace metodo di contraccezione (vedere paragrafo 4.6).

Effetti teratogeni

Il micofenolato è un potente teratogeno nell'uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45-49%) e malformazioni congenite (percentuale stimata del 23-27%) a seguito dell'esposizione a micofenolato mofetile durante la gravidanza. Pertanto Myfortic è controindicato in gravidanza a meno che non ci siano trattamenti alternativi adeguati per prevenire il rigetto del trapianto. Pazienti di sesso femminile e maschile potenzialmente fertili devono essere informati sui rischi e seguire le raccomandazioni fornite al paragrafo 4.6 (es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con Myfortic. I medici devono assicurarsi che sia le donne sia gli uomini in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al feto, nonchè la necessità di una contraccezione efficace e di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui ci sia la possibilità di una gravidanza.

Contraccezione (vedere paragrafo 4.6)

A causa del potenziale genotossico e teratogeno di Myfortic, le donne in età fertile devono usare contemporaneamente due metodi affidabili di contraccezione prima di iniziare la terapia con Myfortic, durante la stessa e per sei settimane dopo l'interruzione del trattamento; a meno che il metodo contraccettivo scelto non sia l'astinenza.

Agli uomini sessualmente attivi si raccomanda l'uso del preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento. L'uso del preservativo vale sia per uomini fertili sia per quelli sottoposti a vasectomia in quanto i rischi associati al passaggio di liquido seminale valgono anche per uomini che sono stati sottoposti a vasectomia. Inoltre, alle donne partner di pazienti trattati con Myfortic si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per un totale di 90 giorni dopo l'ultima dose di Myfortic.

Materiali educazionali

Per aiutare i pazienti a evitare l'esposizione del feto al micofenolato e per fornire ulteriori importanti informazioni di sicurezza, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornirà materiali educazionali agli operatori sanitari. I materiali educazionali rinforzeranno le avvertenze sulla teratogenicità di micofenolato e forniranno consigli sulla contraccezione prima dell'inizio della terapia e guida sulla necessità di effettuare il test di gravidanza. Le informazioni complete per il paziente sul rischio teratogeno e i metodi di prevenzione della gravidanza devono essere fornite dal medico alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile.

Precauzioni addizionali

I pazienti non devono donare sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l'interruzione del micofenolato.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sono state riportate le seguenti interazioni tra acido micofenolico e altri medicinali:

Aciclovir e Ganciclovir

La potenziale mielosoppressione in pazienti che assumono Myfortic in associazione ad aciclovir o ganciclovir non è stata studiata. Se Myfortic viene somministrato in associazione ad aciclovir/ganciclovir, si può prevedere un aumento dei livelli di MPAG (metabolita glucuronato dell'acido micofenolico) e di aciclovir/ganciclovir, probabilmente in seguito ad una competizione per il meccanismo di secrezione tubulare. È improbabile che le modifiche della farmacocinetica di MPAG abbiano una rilevanza clinica nei pazienti con adeguata funzionalità renale. In presenza di compromissione renale, esiste un potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di MPAG e di aciclovir/ganciclovir; in questo caso i pazienti devono essere attentamente controllati e si devono seguire le raccomandazioni relative alla dose di aciclovir/ganciclovir.

Gastroprotettori:

Antiacidi a base di magnesio e alluminio:

Si è osservata una diminuzione dell'AUC e del Cmax dell'acido micofenolico, rispettivamente del 37% e del 25% circa, quando Myfortic è somministrato in associazione ad una singola dose di antiacido a base di magnesio-alluminio. Gli antiacidi a base di magnesio-alluminio possono essere utilizzati saltuariamente per il trattamento di dispepsia occasionale. Tuttavia l'uso cronico giornaliero di antiacidi a base di magnesio-allumino in associazione a Myfortic non è raccomandato per la loro potenzialità di diminuire l'esposizione all'acido micofenolico e ridurne conseguentemente l'efficacia.

Inibitori di pompa protonica:

In volontari sani non si sono osservate modifiche della farmacocinetica di MPA dopo somministrazione concomitante di Myfortic e pantoprazolo alla dose di 40 mg due volte al giorno nei quattro giorni precedenti. Non sono disponibili dati su altri inibitori di pompa protonica somministrati ad alte dosi.

Contraccettivi orali

Gli studi di interazione condotti con MMF (micofenolato mofetile) ed i contraccettivi orali non hanno evidenziato interazioni tra questi farmaci. In base al profilo metabolico del MPA, non sono prevedibili interazioni tra Myfortic ed i contraccettivi orali.

Colestiramina e farmaci che si legano agli acidi biliari

Si deve prestare attenzione all'uso concomitante di farmaci o terapie che possono legarsi agli acidi biliari, come i sequestranti degli acidi biliari o il carbone attivo per via orale, a causa della loro potenzialità di diminuire l'esposizione al MPA e quindi di ridurre l'efficacia di Myfortic.

Ciclosporina

La farmacocinetica della ciclosporina, studiata in pazienti stabili con trapianto renale stabile, non è stata influenzata dalla somministrazione del dosaggio di Myfortic allo stato stazionario. È noto viceversa che la somministrazione di ciclosporina in concomitanza con micofenolato mofetile, riduce l'esposizione all'acido micofenolico. Si ritiene pertanto che la ciclosporina, somministrata con Myfortic, possa analogamente diminuire le concentrazioni ematiche di acido micofenolico (circa del 20%, in base ai dati ottenuti con micofenolato mofetile) ma la precisa entità di questa diminuzione non è nota in quanto questa interazione non è stata studiata. Tuttavia, poiché tutti gli studi di efficacia sono stati condotti in combinazione con ciclosporina, questa interazione non modifica la posologia raccomandata di Myfortic. Se il trattamento con ciclosporina viene interrotto o sospeso, è necessario rivalutare il dosaggio di Myfortic in funzione del regime immunosoppressivo.

Tacrolimus

In uno studio clinico cross-over sulla calcineurina in pazienti stabili con trapianto di rene è stata misurata la farmacocinetica di Myfortic allo stato stazionario, durante il trattamento sia con Neoral che con tacrolimus. Il valore medio dell'AUC dell'acido micofenolico è risultato maggiore del 19% (IC 90%:-3, +47) mentre il valore medio dell'AUC del metabolita MPAG (glucuronide fenolico dell'acido micofenolico) è risultato inferiore di circa il 30% (IC 90%: 16, 42) durante il trattamento con tacrolimus rispetto a Neoral. Inoltre la variabilità nell'AUC dell'acido micofenolico osservata intra-soggetti è risultata doppia dopo il passaggio da trattamento con Neoral a trattamento con tacrolimus. I clinici devono tenere in considerazione sia l'aumento nell'AUC dell'acido micofenolico sia la variabilità, e l'aggiustamento della dose di Myfortic deve essere dettato dalla situazione clinica. Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico quando si pianifica il passaggio dal trattamento con un inibitore della calcineurina ad un altro.

Vaccini vivi attenuati

I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con risposta immunitaria compromessa. La risposta anticorpale verso vaccini di altri tipi può essere diminuita.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Donne in età fertile

Non iniziare la terapia con Myfortic prima di aver effettuato un test di gravidanza, che deve risultare negativo.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Myfortic è controindicato in donne in età fertile che non stanno usando metodi contraccettivi altamente efficaci.

A causa del potenziale genotossico e teratogenico di Myfortic, le donne in età fertile devono adottare contemporaneamente due metodi affidabili di contraccezione prima di iniziare la terapia con Myfortic, durante la terapia con Myfortic e per sei settimane dopo l'ultima dose di Myfortic, a meno che il metodo contraccettivo scelto non sia l'astinenza.

Si raccomanda agli uomini sessualmente attivi di utilizzare il preservativo durante il trattamento con Myfortic e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento. L'uso del preservativo vale sia per gli uomini fertili sia per quelli sottoposti a vasectomia in quanto i rischi associati al passaggio del liquido seminale valgono anche per uomini che sono stati sottoposti a vasectomia. Inoltre si raccomanda alle compagne dei pazienti maschi in trattamento con Myfortic di adottare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per un totale di 90 giorni dopo l'ultima dose di Myfortic.

Gravidanza

Myfortic è controindicato in gravidanza a meno che non ci sia nessun trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Il trattamento non deve essere iniziato senza l'esito di un test di gravidanza in modo da escludere l'uso involontario del medicinale in gravidanza.

Pazienti di sesso femminile e maschile potenzialmente fertili devono essere informati sull'aumento del rischio di perdita della gravidanza e malformazioni congenite all'inizio del trattamento e devono essere consigliati sulla prevenzione e pianificazione di una gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con Myfortic, le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza per escludere l'esposizione involontaria dell'embrione al micofenolato. Si raccomandano due test di gravidanza sul siero o sulle urine con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL; il secondo test (quando appropriato) deve essere effettuato 8 - 10 giorni dopo il primo e subito prima di iniziare la terapia con Myfortic. I test di gravidanza devono essere ripetuti in base alle necessità cliniche (es. dopo ogni segnalazione di interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere informate di consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Il micofenolato è un potente teratogeno nell'uomo, con un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione al medicinale durante la gravidanza:

• Sono stati anche riportati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso riportato compreso tra il 12 e il 33% nelle pazienti sottoposte a trapianto d'organo solido trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.

• In base a quanto segnalato in letteratura, si sono verificate malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi trattati con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile).

Malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, sono state osservate dopo la commercializzazione in bambini di pazienti esposte a micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le seguenti malformazioni sono state più frequentemente riportate:

• Anomalie dell'orecchio (ad es. orecchio esterno/medio malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno;

• Cardiopatie congenite quali difetti del setto atriale e ventricolare;

• Malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite;

• Anomalie dell'occhio (ad es. coloboma);

• Malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia);

• Malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea);

• Malformazioni del sistema nervoso come spina bifida;

• Anomalie renali.

Inoltre vi sono state segnalazioni isolate delle seguenti malformazioni:

Microftalmia;

Cisti congenita del plesso coroideo;

Agenesia del setto pellucidum;

• Agenesia del nervo olfattivo.

Studi negli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Nel ratto l'acido micofenolico è escreto nel latte materno. Non è noto se Myfortic venga escreto anche nel latte umano, ma poichè l'acido micofenolico potrebbe potenzialmente causare gravi reazioni avverse nel lattante, la somministrazione di Myfortic è controindicata durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con Myfortic nell'uomo per valutarne gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati osservati effetti fino alla dose di 40 mg/kg e 20 mg/kg rispettivamente (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Il meccanismo d'azione, il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.

04.8 Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati si riferiscono alle reazioni avverse al farmaco osservate negli studi clinici.

Neoplasie

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva costituita da una combinazione di farmaci, incluso l'acido micofenolico, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Una malattia linfoproliferativa o un linfoma si è sviluppato in 2 pazienti de-novo (0,9%) ed in 2 pazienti in fase di mantenimento (1,3%) che hanno assunto Myfortic per un anno. Nello 0,9% dei pazienti de-novo e nell'1,8% dei pazienti in fase di mantenimento che hanno assunto Myfortic per un anno si è osservato un carcinoma cutaneo non melanoma; altri tipi di neoplasia sono stati osservati nello 0,5% dei pazienti de-novo e nello 0,6% dei pazienti in fase di mantenimento.

Infezioni opportunistiche

Il rischio di infezioni opportunistiche aumenta in tutti i pazienti sottoposti a trapianto, il rischio aumenta con il carico immunosoppressivo totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti con trapianto renale de-novo trattati con Myfortic in associazione con altri immunosoppressori, osservati in studi clinici controllati di pazienti con trapianto renale, seguiti per 1 anno, sono state il CMV (citomegalovirus), la candidasi e l'herpes simplex. Le infezioni da CMV (sierologia, viremia o malattia conclamata) sono state del 21,6% nei pazienti con trapianto renale de novo e dell'1,9% nei pazienti in terapia di mantenimento.

Anziani

In generale, i pazienti anziani possono essere soggetti ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell'immunosoppressione.

Altre reazioni avverse al farmaco

La seguente tabella 1 riporta le reazioni avverse con correlazione possibile o probabile a Myfortic, segnalate nell'ambito di studi clinici controllati in pazienti con trapianto di rene nei quali Myfortic veniva somministrato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi alla dose di 1440 mg/die per 12 mesi. La tabella è stata compilata secondo la classificazione MedDRA per classe di sistema organo.

Le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie seguenti:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (>1/100, <1/10)

Non comune (> 1/1.000, <1/100)

Raro (>1/10.000, < 1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Tabella 1

Infezioni e infestazioni
Molto comune: Infezioni virali, batteriche e micotiche
Comune: Infezioni delle alte vie respiratorie, polmonite
Non comune: Infezione della ferita, sepsi*, osteomielite*
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune: Papilloma cutaneo*, basalioma*, sarcoma di Kaposi*, disordini linfoproliferativi, carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Leucopenia
Comune: Anemia, trombocitopenia
Non comune: Linfopenia*, neutropenia*, linfoadenopatia*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Ipocalcemia, ipokaliemia, iperuricemia
Comune: Iperkaliemia, ipomagnesemia
Non comune: Anoressia, iperlipidemia, diabete mellito*, ipercolesterolemia*, ipofosfatemia
Disturbi psichiatrici
Molto comune: Ansia
Non comune: Sogni anomali*, senso di delusione*, insonnia*
Patologie del sistema nervoso
Comune: Capogiri, cefalea
Non comune: Tremore
Patologie dell'occhio
Non comune: Congiuntivite*, visione annebbiata*
Patologie cardiache
Non comune: Tachicardia, extrasistoli ventricolari
Patologie vascolari
Molto comune: Ipertensione
Comune: Ipotensione
Non comune: Linfocele*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Tosse, dispnea
Non comune: Malattia polmonare interstiziale, congestione polmonare*, respiro sibilante*,edema polmonare*
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea
Comune: Distensione addominale, dolore addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, gastrite, nausea, vomito
Non comune: Tensione addominale, emorragia gastrointestinale, eruttazione, alitosi*, ileo*, ulcerazione delle labbra*, esofagite*, subileo*, alterazione del colore della lingua*, secchezza delle fauci*, malattia da reflusso gastro-esofageo*, iperplasia gengivale*, pancreatite, ostruzione del dotto parotideo*, ulcera peptica*, peritonite*
Patologie epatobiliari
Comune: Alterazione dei parametri della funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Acne, prurito
Non comune: Alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Artralgia
Comune: Mialgia
Non comune: Artrite*, dolore alla schiena*, crampi muscolari
Patologie renali e urinarie
Comune: Aumento della creatininemia
Non comune: Ematuria*, necrosi tubulare renale*, stenosi uretrale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: Impotenza*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Astenia, stanchezza, edema periferico, piressia
Non comune: Malattia similinfluenzale, edema agli arti inferiori*, dolore, brividi*, sete*, debolezza*
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Non comune: Contusione*

* evento riportato in un solo paziente (su 372).

Nota: I pazienti con trapianto di rene sono stati trattati con 1440 mg/die di Myfortic fino ad un anno. Il profilo delle reazioni avverse è simile nei pazienti de-novo e nella popolazione in terapia di mantenimento dopo trapianto, anche se l'incidenza delle reazioni avverse risulta essere minore in quest'ultima popolazione.

Dall'esperienza post-marketing, rash e agranulocitosi sono stati identificati come reazioni avverse.

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state attribuite come effetto di classe ai derivati dell'acido micofenolico:

Infezioni ed infestazioni:

Infezioni gravi, potenzialmente fatali, comprese meningite, endocardite infettiva, tubercolosi e infezione da micobatteri atipici. In pazienti trattati con immunosoppressori, incluso Myfortic (vedere paragrafo 4.4) sono stati riportati casi di nefropatia associata al virus BK così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Neutropenia, pancitopenia.

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura (PRCA) in pazienti trattati con derivati dell'acido micofenolico (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario

Èstata riportata ipogammaglobulinemia in pazienti in trattamento con Myfortic in combinazione con altri immunosoppressori.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Vi sono state segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale in pazienti trattati con Myfortic in combinazione con altri immunosoppressori. Vi sono state anche segnalazioni di bronchiectasia in combinazione con altri immunosoppressori.

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l'anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati riportati in pazienti trattati con i derivati dell'acido micofenolico. Queste alterazioni non sono comunque associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono essere suggestive di un fenomeno di left shift di maturazione dei neutrofili, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con Myfortic.

Patologie gastrointestinali:

Colite, gastrite da CMV, perforazione intestinale, ulcera gastrica, ulcera duodenale.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali:

Casi di aborto spontaneo sono stati riportati in pazienti esposte a micofenolato principalmente nel primo trimestre (vedere paragrafo 4.6).

Disturbi congeniti:

Malformazioni congenite sono state osservate dopo la commercializzazione in bambini di pazienti esposte a micofenolato in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Vi sono state segnalazioni di sovradosaggi intenzionali o accidentali con Myfortic anche se non tutti i pazienti hanno avuto eventi avversi correlati.

In quei casi di sovradosaggio per i quali sono stati riportati eventi avversi, gli eventi rientrano nell'ambito del profilo di sicurezza conosciuto della classe (principalmente discrasie ematiche, sepsi...) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Sebbene la dialisi possa essere usata per eliminare il metabolita inattivo dell'acido micofenolico MPAG, non si ritiene che possa rimuovere quantità clinicamente significative della parte attiva di acido micofenolico. Ciò è dovuto principalmente all'elevato legame dell'acido micofenolico con le proteine plasmatiche, pari al 97%. I farmaci sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina, interferendo con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico, possono diminuire l'esposizione sistemica all'acido micofenolico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori.

Codice ATC: L04 AA06.

L'acido micofenolico è un inibitore potente, selettivo, non competitivo e reversibile dell'enzima inosina monofosfato deidrogenasi; esso inibisce la via di sintesi de-novo del nucleotide guanosinico, senza essere incorporato nel DNA. Essendo la proliferazione dei linfociti T e B criticamente dipendente dalla sintesi de-novo delle purine, a differenza di altri tipi di cellule che possono utilizzare un meccanismo alternativo, l'azione citostatica dell'acido micofenolico sui linfociti è più potente rispetto a quella esercitata su altri tipi cellulari.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il micofenolato sodico è ampiamente assorbito. Coerentemente con le caratteristiche della formulazione gastroenterica, il Tmax (tempo per raggiungere la massima concentrazione) dell'acido micofenolico è di circa 1,5 - 2 ore. Circa il 10% dei profili farmacocinetici determinati dopo la somministrazione del mattino hanno mostrato un prolungamento del valore di Tmax, alcune volte di diverse ore, senza alcuna stimabile influenza sull'esposizione all'acido micofenolico nelle 24 ore.

In pazienti stabili con trapianto di rene in trattamento immunosoppressivo con ciclosporina, l'assorbimento gastrointestinale dell'acido micofenolico è stato del 93% e la biodisponibilità assoluta del 72%. La farmacocinetica di Myfortic è risultata proporzionale alla dose e lineare nell'intervallo di dosi testate (180 - 2160 mg). La somministrazione di una dose singola di Myfortic (720 mg) con cibi ricchi di grassi (55 g di grassi, 1000 calorie) non ha modificato l'AUC (il parametro farmacocinetico più importante correlato con l'efficacia) dell'acido micofenolico rispetto alla somministrazione del farmaco in condizioni di digiuno; tuttavia, la Cmax dell'acido micofenolico è risultata ridotta del 33%. Inoltre si è osservato un prolungamento medio dei valori di tlag e di Tmax di 3-5 ore, con valori di Tmax > 15 ore in molti pazienti. L'effetto dell'assunzione di cibo sulla farmacocinetica di Myfortic può quindi portare ad una sovrapposizione dell'assorbimento da un intervallo di dose all'altro. Tuttavia questo effetto non ha mostrato alcuna significatività clinica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'acido micofenolico allo stato stazionario è pari a 50 litri. Sia l'acido micofenolico che il suo metabolita glucuronato vengono legati fortemente alle proteine plasmatiche (rispettivamente 97% e 82%). La concentrazione di acido micofenolico libero può aumentare in condizioni che comportano una diminuzione dei siti di legame delle proteine (uremia, insufficienza epatica, ipoalbuminemia, uso concomitante di farmaci ad elevato potere di legame con le proteine plasmatiche). Ciò può portare ad un rischio maggiore di eventi avversi correlati all'acido micofenolico.

Biotrasformazione

L'acido micofenolico è metabolizzato dall'enzima glucuroniltransferasi in glucuronide fenolico dell'acido micofenolico (MPAG). MPAG è il principale metabolita dell'acido micofenolico e non ha alcuna attività biologica. Nei pazienti stabili in terapia con ciclosporina dopo trapianto di rene, circa il 28% della dose di Myfortic somministrata oralmente è metabolizzata a MPAG mediante il metabolismo presistemico. L'emivita di questo metabolita, più lunga di quella dell'acido micofenolico, è di circa 16 ore e la sua clearance di 0,45 L/h.

Eliminazione

L'emivita dell'acido micofenolico è di circa 12 ore e la clearance è di 8,6 l/ora. Anche se nelle urine sono presenti quantità trascurabili di acido micofenolico (<1,0%), esso viene eliminato principalmente nelle urine come MPAG. La quota di MPAG secreta nella bile è disponibile per la deconiugazione da parte della flora intestinale e l'acido micofenolico che si forma attraverso questo processo può essere quindi riassorbito. Circa 6-8 ore dopo la somministrazione di Myfortic è possibile infatti osservare un secondo picco di concentrazione dell'acido micofenolico, correlato al riassorbimento dell'acido micofenolico deconiugato. Nelle preparazioni a base di MPA, c'è ampia variabilità nei livelli di concentrazione plasmatica minima di MPA e quelli più alti (C0 > 10 mcg/ml) sono stati osservati al mattino in circa il 2% dei pazienti trattati con Myfortic. Tuttavia, durante gli studi, l'AUC allo steady state (0-12h) che è indicativo dell'esposizione complessiva, ha mostrato una minore variabilità rispetto a quello della concentrazione plasmatica minima (Ctrough).

Farmacocinetica in pazienti sottoposti a trapianto renale in trattamento immunosoppressivo con ciclosporina:

La seguente tabella 2 mostra i parametri farmacocinetici medi dell'acido micofenolico dopo somministrazione di Myfortic. Nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i valori medi di AUC e di Cmax dell'acido micofenolico sono stati circa la metà dei valori determinati sei mesi dopo il trapianto.

Tabella 2 Parametri farmacocinetici (media e DS) relativi a MPA dopo somministrazione orale di Myfortic in pazienti con trapianto di rene in trattamento immunosoppressivo con ciclosporina.

Adulti 720 mg BID, dose multipla trattamento cronico (studio ERL B301) N=48 Dose Tmax* (h) Cmax (mcg /ml) AUC 0-12 (mcg x hr/ml)
- 14 giorni dopo il trapianto 720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4)
- 3 mesi dopo il trapianto 720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)
- 6 mesi dopo il trapianto 720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6)
Adulti, 720 mg BID, dose multipla trattamento cronico 18 mesi dopo il trapianto (studio ERL B 302) N=18 Dose Tmax* (h) Cmax (mcg /ml) AUC 0-12 (mcg x hr/ml)
720 mg 1,5 18,9 (7,9) 57,4 (15,0)
Popolazione pediatrica 450 mg/m2 dose singola (studio ERL 0106) N=16 Dose Tmax* (h) Cmax (mcg /ml) AUC 0-? (mcg x hr/ml)
450 mg/m2 2,5 31,9 (18,2) 74,5 (28,3)

(* valori mediani)

Compromissione renale

La farmacocinetica dell'acido micofenolico sembra non essere modificata dallo stadio di normale funzionalità renale fino all'insufficienza renale. Al contrario l'esposizione al metabolita MPAG aumenta con la diminuzione della funzionalità renale, e risulta essere circa 8 volte più elevata in presenza di anuria. La clearance dell'acido micofenolico e quella del metabolita MPAG non sono state influenzate dall'emodialisi. L'acido micofenolico libero può anche aumentare significativamente in condizioni di insufficienza renale, probabilmente a causa di una diminuzione del legame dell'acido micofenolico con le proteine plasmatiche in presenza di elevate concentrazioni ematiche di urea.

Compromissione epatica

La glucuronazione epatica dell'acido micofenolico è scarsamente alterata dalla presenza di patologie del parenchima epatico, come osservato in volontari con cirrosi alcolica. Gli effetti dell'epatopatia sul metabolismo del farmaco dipendono probabilmente dal tipo di patologia: un'epatopatia con danno prevalente alle vie biliari, come la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente sul metabolismo dell'acido micofenolico.

Popolazione pediatrica e adolescenti

Sono disponibili dati limitati sull'uso di Myfortic nei bambini e negli adolescenti. Nella precedente tabella 2 vengono descritti i parametri farmacocinetici medi (DS) dell'acido micofenolico in pazienti pediatrici stabili di età compresa tra 5 e 16 anni con trapianto renale, in terapia immunosoppressiva con ciclosporina. L'AUC media dell'acido micofenolico alla dose di 450 mg/m2 è risultata simile all'AUC determinata negli adulti trattati con Myfortic alla dose di 720 mg. La clearance apparente media dell'acido micofenolico è stata di circa 6,7 L/h/m2.

Genere

Non ci sono differenze di genere clinicamente significative nella farmacocinetica di Myfortic.

Anziani

La farmacocinetica nell'anziano non è stata valutata con appropriati studi. L'esposizione dell'acido micofenolico sembra non variare in modo clinicamente significativo con l'età.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con micofenolato sodico nel ratto e nel topo, i principali organi colpiti sono stati il sistema emopoietico e quello linfoide. L'anemia aplastica, rigenerativa è stata identificata quale espressione di tossicità dose-limitante nei roditori esposti a MPA. La valutazione dei mielogrammi ha evidenziato una diminuzione marcata delle cellule eritroidi (normoblasti e eritroblasti policromatici), un'ipertrofia splenica dose dipendente e un aumento dell'ematopoiesi extra-midollare. Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizionesistemica equivalenti o inferiori rispetto a quelli osservati nell'ambito clinico in pazienti sottoposti a trapianto renale con la dose raccomandata di Myfortic pari a 1,44 g/die.

Nel cane sono stati osservati effetti gastrointestinali a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori rispetto a quelli osservati nell'ambito clinico con la dose raccomandata.

Il profilo tossicologico dell'acido micofenolico (come sale sodico) derivante dagli studi preclinici risulta quindi essere in linea con gli eventi avversi osservati negli studi clinici, che forniscono dati di sicurezza di maggior rilevanza per la popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.8).

In tre test di genotossicità (saggio in vitro sul linfoma nel topo, sui micronuclei delle cellule V79 di criceto cinese e saggio in vivo sui micronuclei del midollo osseo nel topo), l'acido micofenolico ha evidenziato la possibilità di causare aberrazioni cromosomiche. È possibile che gli effetti osservati siano correlati al meccanismo d'azione farmacodinamico, cioè l'inibizione della sintesi di nucleotidi in cellule sensibili. In altri test in vitro atti a valutare l'induzione di mutazioni genetiche l'acido micofenolico non ha mostrato attività genotossica.

L'acido micofenolico (come sale sodico) non è risultato cancerogeno nel ratto e nel topo. Negli studi di carcinogenesi condotti nell'animale la massima dose testata corrisponde ad un'esposizione sistemica (AUC o Cmax) pari a circa 0,6 - 5 volte quella osservata in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con la dose raccomandata di Myfortic pari a 1,44 g/die.

L'acido micofenolico (come sale sodico), anche a dosi che hanno provocato tossicità generale ed embriotossicità, non ha alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine.

In uno studio di teratogenesi nel ratto con l'acido micofenolico (come sale sodico) alla dose di 1 mg/kg, sono state osservate malformazioni nella progenie, comprese anoftalmia, exencefalia ed ernia ombelicale. L'esposizione sistemica corrispondente a tale dose è pari a 0,05 volte l'esposizione clinica con la dose di Myfortic di 1,44 mg/die (vedere paragrafo 4.6).

In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale nel ratto, l'acido micofenolico (come sale sodico) ha provocato ritardi nello sviluppo (riflesso pupillare anormale nella femmina e separazione del prepuzio nel maschio) alla dose massima di 3 mg/kg che induce anche malformazioni.

In un saggio in vitro di fototossicità 3T3 NRU l'acido micofenolico (come sale sodico) ha mostrato un potenziale fototossico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo:

Amido di mais

Povidone (K 30)

Crospovidone

Lattosio anidro

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato.

Rivestimento:

Ipromellosa ftalato

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Indigotina (E132)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

30 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Le compresse sono confezionate in blister di poliammide/allumino/PVC/alluminio, ciascuno contenente 10 compresse, in quantità per scatola di 20, 50, 100, 120 e 250 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Al fine di mantenere integro il rivestimento enterico le compresse di Myfortic non devono essere frantumate (vedere paragrafo 4.2).

L'acido micofenolico ha dimostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 4.6).

Se fosse necessaria la frantumazione delle compresse di Myfortic, evitare l'inalazione o il diretto contatto della polvere con la pelle o con la membrana mucosa.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Farma S.p.A

Largo Umberto Boccioni, 1

Origgio (Va)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

180 mg compresse gastroresistenti - 20 compresse AIC n.: 036511018

180 mg compresse gastroresistenti - 50 compresse AIC n.: 036511020

180 mg compresse gastroresistenti - 100 compresse AIC n.: 036511032

180 mg compresse gastroresistenti - 120 compresse AIC n.: 036511044

180 mg compresse gastroresistenti - 250 compresse AIC n.: 036511057

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 13 giugno 2005

Data di rinnovo: 10 ottobre 2008

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

07/2016

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ




Ultima modifica dell'articolo: 13/06/2017