Methotrexate - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Metotressato

METHOTREXATE 2,5 mg compresse
METHOTREXATE 5 mg polvere per soluzione iniettabile
METHOTREXATE 7,5 mg/ml soluzione iniettabile
METHOTREXATE 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile
METHOTREXATE 15 mg/2 ml soluzione iniettabile
METHOTREXATE 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile.

I foglietti illustrativi di Methotrexate sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Methotrexate? A cosa serve?

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antineoplastico e antireumatico.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Indicazioni oncologiche

Methotrexate è indicato per il trattamento della leucemia acuta

Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall'esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di Methotrexate, può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente più elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio giornaliero di 10 - 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L'intervallo abituale tra i cicli può variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finchè i segni eventuali di tossicità provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi

Artrite reumatoide

Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata eMethotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamentodell'artrite reumatoide nell'adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso dirisposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea.

Artrite psoriasica

Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati anche nel trattamento dell'artrite psoriasica dell'adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea.

La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.

Artrite reumatoide giovanile poliarticolare

Methotrexate è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide giovanile poliarticolare attiva nei bambini. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea (inclusi i FANS).

Psoriasi

Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel controllo dei sintomi della psoriasi grave, recidivante e disabilitante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia. È importante assicurarsi che una riacutizzazione della psoriasi non sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante.

La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Methotrexate

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Il metotressato è controindicato in pazienti in gravidanza grave insufficienza renale, con psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche dovrebbe essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto

Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L'intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l'instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere "Avvertenze Speciali "). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.

Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1.

Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Methotrexate non deve essere utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide se il paziente è affetto da: alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa o in caso di gravidanza.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Methotrexate

Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico.

I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco.

Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.

Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Methotrexate viene escreto principalmente attraverso i reni.

In presenza di alterata funzionalità renale il metotressato deve essere assunto con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perché una ridotta funzionalità renale determina una ritardata eliminazione del metotressato. La funzionalità renale del paziente deve essere determinata prima e durante la terapia con Methotrexate procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravità. In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finché la funzione renale non migliori.

Methotrexate causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi, ma generalmente soltanto dopo un uso protratto.

Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi sono di norma transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. Dopo un uso prolungato la biopsia epatica spesso mostra alterazioni istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi; queste ultime possono anche non essere precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica alterati nella popolazione affetta da psoriasi.

Per pazienti affetti da psoriasi in trattamento a lungo termine sono generalmente raccomandate biopsie epatiche periodiche. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nella popolazione affetta da artrite reumatoide.

Methotrexate ha causato la riattivazione dell'infezione da epatite B o il peggioramento dell'infezione da epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B si sono verificati dopo l'interruzione di Methotrexate. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B e C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con Methotrexate potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti.

I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con metotressato devono essere monitorizzati attentamente in modo da diagnosticare precocemente gli effetti tossici.

È necessario seguire i pazienti in trattamento con metotressato molto attentamente. Il metotressato può causare gravi tossicità. In ogni caso, quando Methotrexate viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere il farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere Sovradosaggio). Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con Methotrexate viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità.

È necessario far notare al paziente che la dose raccomandata per l'artrite reumatoide, l'artrite psoriasica e la psoriasi è settimanale, e che le stesse dosi assunte giornalmente per errore hanno determinato tossicità fatale.

I pazienti con artrite reumatoide sono soggetti al rischio di sviluppare malattia polmonare da artrite reumatoide spesso associata a pneumopatia interstiziale.

Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

Methotrexate deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6- 7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di emorragia, di diarrea o di notevole depressione.

Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Methotrexate deve essere usato solo da medici che hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti

I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell'uso di metotressato(compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle capacità riproduttive devono essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in trattamento con metotressato.

Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del metotressato.

Tollerabilità

Apparato gastrointestinale

Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione, occorre istituire una terapia di supporto ed il metotressato deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi.

Sistema emopoietico

Methotrexate può sopprimere l'emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Methotrexate deve essere utilizzato con cautela, nei pazienti con deficit emopoietico preesistente (vedere paragrafo 4.5). Il nadir dei leucociti, dei neutrofili e delle piastrine circolanti è raggiunto in genere 5-13 giorni dopo la somministrazione di una dose e.v. in bolo (con recupero in 14-28 giorni). I leucociti e i neutrofili possono talvolta mostrare due riduzioni: la prima in 4-7 giorni e il secondo nadir dopo 12-21 giorni, con successivo recupero. È possibile che si manifestino postumi clinici quali febbre, infezioni ed emorragia da diverse sedi. Nel trattamento delle neoplasie la somministrazione di metotressato deve proseguire solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione. Nella psoriasi e nell'artrite reumatoide, metotressato deve essere immediatamente interrotto in caso di un calo significativo nella conta delle cellule ematiche.

Sistema epatico

Methotrexate causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi condotti su pazienti con psoriasi, l'epatotossicità appare essere funzione della dose cumulativa totale e appare aumentata da alcolismo, obesità, diabete ed età avanzata. Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono frequentemente osservate dopo la somministrazione di metotressato e di solito non rappresentano un motivo per modificare il trattamento. Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell'albumina sierica possono indicare grave tossicità epatica.

In caso di psoriasi, prima della somministrazione, occorre eseguire ripetutamente i test di funzionalità e di danno epatico, compreso il dosaggio dell'albumina sierica ed il tempo di protrombina. I valori dei test di funzionalità epatica risultano spesso nella norma durante lo sviluppo di fibrosi o cirrosi.

Queste lesioni possono essere rilevate solo con la biopsia. Si raccomanda di effettuare la biopsia epatica:

4) prima di iniziare il trattamento o subito dopo l'inizio della terapia (2-4 mesi);

5) al raggiungimento di una dose totale cumulativa di 1,5 g;

6) dopo ogni dose addizionale da 1,0 a 1,5 g.

In caso di fibrosi moderata o di qualsiasi tipo di cirrosi interrompere il trattamento. Per una fibrosi lieve normalmente si suggerisce di ripetere la biopsia in 6 mesi. Modificazioni istologiche più lievi come steatosi epatica e infiammazione portale di basso grado sono relativamente comuni prima di iniziare la terapia. Nonostante questi lievi cambiamenti non rappresentino solitamente una ragione di sospensione o di non prescrizione del trattamento con metotressato, il farmaco deve essere utilizzato con cautela.

Nell'artrite reumatoide, l'età del paziente al momento della prima somministrazione di metotressato e la durata della terapia, sono state riportate come fattori di rischio di epatotossicità. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nella popolazione affetta da artrite reumatoide. Nei pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento con metotressato, i test di funzionalità epatica devono essere effettuati al basale e ad intervalli di 4-8 settimane.

Prima del trattamento deve essere effettuata una biopsia epatica in pazienti con anamnesi di eccessivo consumo di alcool; valori basali dei test di funzionalità epatica persistentemente anomali o epatite cronica di tipo B o C. Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di persistenti anomalie nei test di funzionalità epatica o nel caso in cui i livelli di albumina sierica scendano al di sotto dei valori normali (nell'ambito di un'artrite reumatoide ben controllata).

Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con Methotrexate può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia con Methotrexate deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV).

Stati immunologici

Il Methotrexate deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza manifesta o evidenziata da esami di laboratorio.

Immunizzazione

Durante la terapia con Methotrexate le vaccinazioni possono essere meno immunogeniche. L'immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione vaccinica disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in trattamento con Methotrexate.

Infezioni

Si può verificare polmonite (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto le polmoniti da Pneumocystis carinii. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Pneumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione.

Sistema nervoso

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di Methotrexate in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via endovenosa (1 g/m2 ). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Methotrexate con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano Methotrexate per via orale. La sospensione di Methotrexate non sempre porta a completa guarigione.

Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali, compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta. Dopo l'uso intratecale di Methotrexate, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello del sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Methotrexate aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di metotressato.

La somministrazione intratecale ed endovenosa di Methotrexate può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale.

Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di Methotrexate intratecale.

Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla cefalea alla paralisi, coma ed episodi di tipo ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato Methotrexate in combinazione con citarabina.

Apparato respiratorio

Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con metotressato possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l'interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. È necessario escludere un'infezione (compresa la polmonite).

Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.

Apparato urinario

Il Methotrexate può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della metotressatemia e la valutazione della funzionalità renale.

Se possibile l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato ad alte dosi deve essere evitato e occorre prestare cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Cute

Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l'eritema multiforme, sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di metotressato.

Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di Methotrexate per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento

Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette. Dermatiti da radiazioni e ustioni solari possono essere riacutizzate dal trattamento con metotressato.

Esami di laboratorio

Generali

I pazienti in terapia con metotressato devono essere attentamente monitorati al fine di individuare tempestivamente eventuali effetti tossici.

Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test per l'infezione da epatite B e da epatite C. Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione). L'esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.

Durante il trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica e della psoriasi, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è raccomandato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione).

Test di funzionalità polmonare

Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.

Livelli sierici di Methotrexate

Il monitoraggio dei livelli sierici di Methotrexate può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di Methotrexate e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino, disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa.

Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del Methotrexate in assenza di queste caratteristiche. È importante che tali pazienti vengano individuati entro 48 ore poiché la tossicità del Methotrexate può non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore.

Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate varia da centro a centro.

Il monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate deve comprendere la determinazione dei livelli di metotressato a 24, 48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di Methotrexate (al fine di determinare per quanto tempo continuare il rescue con il calcio folinato).

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Methotrexate

Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso Methotrexate. Gli aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di Methotrexate. I salicilati, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche. Il metotressatosi lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi, e alcuni antibiotici quali le penicilline, la tetraciclina, la pristinamicina, il probenecid e il cloramfenicolo.

Dal momento che Methotrexate è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l'escrezione renale di Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di metotressato viene ridotto dal probenecid, l'uso del metotressato con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a Methotrexate ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di Methotrexate dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo di Methotrexate.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. È stato riportato che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere "AVVERTENZE SPECIALI"). È stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del metotressato in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la metotressatemia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi più basse di Methotrexate (vedere "AVVERTENZE SPECIALI").

Durante il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica con Methotrexate l'assunzione di aspirina, FANS e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere continuata.

La possibilità di un aumentata tossicità con l'uso concomitante di FANS, compresi i salicilati non è stata pienamente esplorata. Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al Methotrexate. L'uso combinato di Methotrexate con oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina o agenti citotossici non è stato studiato e potrebbe aumentare l'incidenza degli effetti indesiderati. Nonostante le potenziali interazioni, studi sul Methotrexate in pazienti con artrite reumatoide hanno di solito incluso l'uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di FANS, senza difficoltà. Tuttavia, i dosaggi di Methotrexate usati per l'artrite reumatoide e per l'artrite psoriasica sono in qualche modo inferiori a quelli usati per la psoriasi e dosaggi maggiori possono portare ad inaspettata tossicità.

Il metotressato in associazione a leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia.

È stato osservato un aumento della nefrotossicità indotta dalle alte dosi di metotressato quando viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino).

Quando metotressato ad alte dosi viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino), è possibile osservare un aumento della nefrotossicità. La clearance del Methotrexate è diminuita dal cisplatino. Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri.

Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale di Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorizzato. Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità.

Pertanto pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità.

È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo.

L'uso concomitante dell'antiprotozoario pirimetamina può aumentare gli effetti tossici di metotressato a causa di un effetto antifolico cumulativo.

Methotrexate aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio.

Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al metotressato somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati carenziali di folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del metotressato somministrato per via intratecale.

Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Methotrexate, somministrato per via intratecale contemporaneamente alla citarabina per via endovenosa può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere "PRECAUZIONI PER L'USO").

Eritrociti concentrati (Packed Red Blood Cells)

Occorre prestare attenzione ogniqualvolta vengano somministrati in concomitanza eritrociti concentrati e metotressato. I pazienti sottoposti a infusione di metotressato della durata di 24 ore e successive trasfusioni hanno manifestato un aumento della tossicità, probabilmente derivante da concentrazioni elevate e prolungate di metotressato nel siero.

Terapia con psoralene e radiazioni UVA (PUVA)

In alcuni pazienti affetti da psoriasi o micosi fungoide (linfoma cutaneo a cellule T) sottoposti a trattamento di associazione con metotressato più terapia PUVA (xantotossina e radiazioni ultraviolette) è stato segnalato tumore cutaneo.

Inibitori della pompa protonica

La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato può ridurre la clearance di metotressato determinando livelli plasmatici elevati di metotressato con segni e sintomi clinici di tossicità da metotressato. Se possibile l'uso concomitante di IPP e metotressato ad alte dosi deve essere evitato e occorre prestare cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Anestesia con ossido di diazoto

L'ossido di diazoto usato come anestetico potenzia l'effetto di metotressato sul metabolismo dei folati, determinando stomatite e mielosoppressione grave e imprevedibile. Questo effetto può essere ridotto mediante l'utilizzo di acido folico come "rescue" (terapia di salvataggio). Methotrexate può diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza con il Methotrexate.

Diuretici

Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotressato sono state segnalate mielosoppressione e diminuzione dei livelli di folati.

Amiodarone

La somministrazione di amiodarone a pazienti in trattamento con metotressato per la psoriasi ha indotto lesioni ulcerative cutanee.

L-asparaginasi

È stato segnalato che la somministrazione di L-asparaginasi antagonizza l'effetto di metotressato.

Ciprofloxacina

Il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla ciprofloxacina; l'uso di metotressato con questo farmaco deve essere attentamente monitorato.

Effetti del cibo

La biodisponibilità del metotressato somministrato oralmente viene ridotta dal cibo in particolare latte e derivati

AvvertenzeÈ importante sapere che:

  • Il medico prescrittore può specificare il giorno dell'assunzione sulla prescrizione
  • I pazienti devono essere consapevoli dell'importanza di rispettare l'assunzione una volta alla settimana

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l'artrite reumatoide e la psoriasi.

A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali), il metotressato dovrebbe essere utilizzato solo per malattie neoplastiche che mettono a repentaglio la vita del paziente, o in pazienti con artrite reumatoide con malattia grave, ostinata, invalidante e non adeguatamente responsiva ad altre forme di terapia. Sono stati riportati casi di morte con l'uso del metotressato nel trattamento di neoplasie, psoriasi e artrite reumatoide. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico.

L'utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate raccomandati nel trattamento dell'osteosarcoma richiede particolare attenzione. Alti regimi di dosaggio per altre patologie neoplastiche sono in fase di studio e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico.

Le formulazioni di Methotrexate con diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Methotrexate causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi, ma generalmente solo dopo un uso prolungato. Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi generalmente sono transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. La biopsia epatica dopo un uso prolungato spesso mostra delle modifiche istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi; queste ultime lesioni possono anche non essere precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica alterati nella popolazione di pazienti con psoriasi. Biopsie epatiche periodiche sono generalmente raccomandate per pazienti affetti da psoriasi in trattamento a lungo termine. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da artrite reumatoide.

Methotrexate ha causato la riattivazione dell'infezione dell'epatite B o il peggioramento dell'infezione dell'epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B si sono verificati dopo interruzione del Methotrexate. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B e C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con Methotrexate potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti.

Durante il trattamento della psoriasi volgare:

Se possibile si deve effettuare l'ispezione giornaliera del cavo orale e della faringe per notare qualsiasi cambiamento della mucosa: ulcerazioni della mucosa precedono la depressione dei leucociti e delle piastrine. Dovrebbero essere effettuati esami ematologici e di funzionalità epatica almeno una volta al mese. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si verifica, e finché perdura, un aumento rilevante delle transaminasi o una riduzione dei granulociti neutrofili al di sotto di 2000/mm3 o delle piastrine al di sotto di 150.000/ mm3 .

Methotrexate è legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l'acido para-aminobenzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con Methotrexate, finché non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua completa neutralizzazione.

L'eliminazione di Methotrexate dal terzo spazio (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell'emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici.

Methotrexate dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale.

Methotrexate deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindrome da immunodeficienza manifesta o evidenziata da indagini di laboratorio.

Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, può verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici.

Nelle gravi forme di depressione dell'attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.

Come altri farmaci citotossici, Methotrexate può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa complicanza.

Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto polmoniti da Pneumocystis carinii.

Una soppressione dell'attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di metotressato(di solito ad alte dosi) e FANS.

La malattia polmonare indotta da Methotrexate, comprese polmonite interstiziale acuta o cronica acuta o interstiziale ed effusione pleurica, può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata a dosaggi bassi. Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali. Sintomi polmonari (specialmente tosse secca, non-produttiva), possono richiedere l'interruzione del trattamento ed un attento esame. È stato rilevato che Methotrexate può esplicare un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale.

Da tenere presente che nel corso di una terapia con Methotrexate ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5.

Methotrexate può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose.

Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Le compresse contengono lattosio quindi in caso di accertata intolleranza agli zuccheri contattare il medico curante prima di assumere il medicinale.

Sia la polvere per soluzioni iniettabili che le soluzioni iniettabili contengono sodio, quindi non sono adatte per i soggetti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio

Gravidanza , allattamento e fertilità

Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Fertilità

È stato segnalato che nell'essere umano metotressato causa compromissione della fertilità, oligospermia e disfunzioni mestruali, durante e per un breve periodo dopo l'interruzione della terapia.

Gravidanza

I rischi degli effetti sulla riproduzione devono essere discussi con i pazienti di ambo i sessi in trattamento con metotressato.

Il Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Il metotressato è controindicato in pazienti in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto

Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L'intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento di uno dei due partner con Methotrexate e l'instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere "Controindicazioni"). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.

Allattamento

Il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.

Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1.

Qualora si renda necessario somministrare il farmaco durante l'allattamento, questo deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.

Uso nei pazienti anziani

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l'artrite reumatoide e la psoriasi (vedere "Precauzioni per l'uso).

A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per i individuare i più precoci segni di tossicità.

Il paziente deve consultare il proprio medico per essere istruito sulla più corretta modalità di somministrazione del medicinale.

Uso nei pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia antitumorale e nell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare.

Studi clinici pubblicati valutanti l'utilizzo di metotressato in bambini ed adolescenti (i.e. pazienti dai 2 ai 16 anni di età) con artrite idiopatica giovanile hanno dimostrato una sicurezza sovrapponibile a quella osservata negli adulti con artrite reumatoide.

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Si è verificato sovradosaggio dovuto ad errori nel calcolo della dose endovenosa e intratecale (in particolare nei giovani). Deve essere prestata particolare attenzione al calcolo della dose (vedere "Precauzioni per l'uso").

Medicinale contenente sodio quindi non adatto per i soggetti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.

Il conservante alcool benzilico è stato associato a gravi eventi avversi, tra cui "gasping syndrome" e decesso nei pazienti pediatrici. I sintomi includono violenta insorgenza di respiro agonico, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare. Benché le normali dosi terapeutiche di questo prodotto rilascino in genere quantità di alcool benzilico sostanzialmente inferiori rispetto a quelle segnalate in associazione alla "gasping syndrome", la minima quantità di alcool benzilico a cui si può manifestare tossicità non è nota. Il rischio di tossicità da alcool benzilico dipende dalla quantità somministrata e dalla capacità del fegato di eliminare le sostanze chimiche. I neonati prematuri e di basso peso possono essere più propensi allo sviluppo di tossicità.

Tra i pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta trattati con metotressato (1 g/m2 ) per via endovenosa è stata segnalata neurotossicità grave, spesso manifestatasi sotto forma di convulsioni generalizzate o focali.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Alcuni effetti menzionati nella sezione "Effetti indesiderati", come capogiri e affaticamento possono influire sulla capacità di guidare o sull'uso di macchinari.

Dosi e Modo d'usoCome usare Methotrexate: Posologia

Prima di iniziare ad assumere questo farmaco, parli con il medico circa i rischi e i benefici nell'assumere Methotrexate. È molto importante che lei assuma Methotrexate esattamente come raccomandato dal medico. Se Methotrexate è assunto più frequentemente o in dosi maggiori di quelle prescritte, si possono verificare gravi malattie, compresa la morte.

NON UTILIZZARE METHOTREXATE OGNI GIORNO

Verifichi con il medico, infermiere o farmacista se non è sicuro di quanto o con quale frequenza deve assumere questo farmaco. In alcuni casi il medico, infermiere o farmacista potrà fornirle istruzioni speciali su come assumere METHOTREXATE.

Assuma sempre Methotrexate esattamente come le ha prescritto il medico. La quantità esatta di Methotrexate di cui Lei ha bisogno è stata determinata con attenzione. Verifichi con il medico se non è sicuro su come assumere questo farmaco.

Nella maggior parte dei casi, Methotrexate è assunto una volta alla settimana; la dose prescritta è assunta in un giorno specifico della settimana.

In alcuni casi, il medico può dirle di assumere Methotrexate ogni 12 ore per 3 dosi; lei deve farlo solo una volta alla settimana, e non deve assumere più di 3 dosi ogni settimana.

Methotrexate non deve mai essere assunto ogni giorno della settimana.

Assumere Methotrexate giornalmente, o in dosi maggiori di quelle prescritte, può comportare gravi complicazioni, che richiedono ricoveri ospedalieri, e in alcuni casi portare a morte.

Assumere anche piccole dosi di Methotrexate ogni giorno per un periodo inferiore ad una settimana può portare gravi conseguenze, compresa la morte.

Scelga un giorno della settimana che pensa sia più facile da ricordare per l'assunzione di Methotrexate, e lo assuma lo stesso giorno ogni settimana.

Ogni volta che rinnova la sua ricetta, controlli se la dose e/o il numero di compresse che lei deve assumere è stato modificato.

Indicazioni oncologiche

All'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio. Le alte dosi di Methotrexate devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). Il conteggio dei globuli bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte la settimana. Un esame emocromocitometrico completo deve essere eseguito una volta la settimana. La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita ogni settimana oppure ogni mese.

Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione, la determinazione dei gruppi sanguigni devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotressato hanno più probabilità di sviluppare un'insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un'appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei liquidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di metotressato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l'insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

È preferibile somministrare Methotrexate per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito; tuttavia è anche disponibile la forma parenterale che può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intratumorale o intratecale.

La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg, somministrati da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla tolleranza individuale ed alla gravità della malattia. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura.

Il tempo necessario per ottenere un risultato evidente può variare considerevolmente: molti pazienti rispondono soddisfacentemente entro 2-3 settimane; altri possono non presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia

Artrite reumatoide e artrite psoriasica

Durante il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è normalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione). La dose orale raccomandata nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica è di 7,5 mg a settimana o un dosaggio refratto di 2,5 mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi, somministrate come un ciclo una volta a settimana. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg.

  • Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
  • Il medico prescrittore può specificare il giorno dell'assunzione sulla prescrizione.

Per il trattamento parenterale dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica viene considerato standard un dosaggio di attacco di 5-15 mg di Methotrexate i.m. alla settimana. La dose può essere incrementata di 5 mg a settimana fino a raggiungere un massimo di 20 mg a settimana.

Una volta ottenuta una risposta lo schema di dosaggio utilizzato deve essere gradualmente ridotto fino alla dose più bassa efficace. Una risposta al trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica può essere attesa dopo 3-6 settimane. Se la terapia viene interrotta, i sintomi possono ricomparire. Il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica è un trattamento continuativo.

Artrite giovanile poliarticolare

  • Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
  • Il medico prescrittore può specificare il giorno dell'assunzione sulla prescrizione.

La dose iniziale raccomandata è 10 mg/m2 somministrata una volta alla settimana. Le dosi di metotressato riportate negli studi clinici pubblicati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare variavano da 4 a 17 mg/m2 o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana. La durata variava da 1 mese a 7,3 anni. Nella maggioranza di questi studi, il metotressato era somministrato per via orale; tuttavia in alcuni casi, è stato somministrato per via intramuscolare.

Psoriasi

Il trattamento settimanale viene effettuato con le compresse di Methotrexate da 2,5 mg .

  • Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
  • Il medico prescrittore può specificare il giorno dell'assunzione sulla prescrizione.

In caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale il trattamento può essere proseguito con un flacone da 5 mg o con le siringhe preriempite.

Schema raccomandato per l'inizio del trattamento:

  1. Dose singola di 10-25 mg di Methotrexate una volta a settimana
  2. Suddivisione della dose singola in tre dosi somministrate ad intervalli di 12 ore , ogni settimana.

Per il trattamento parenterale della psoriasi volgare vengono di solito somministrati 10-25 mg una volta a settimana. Un test iniziale con una dose di 5-10 mg può essere effettuato prima di iniziare lo schema di trattamento. La dose viene gradualmente aumentata fino al raggiungimento di una risposta ottimale alla terapia; normalmente non bisognerebbe eccedere la dose settimanale di 30 mg di Methotrexate. Dopo il raggiungimento dei risultati desiderati, la dose può essere ridotta gradualmente fino alla dose di mantenimento più bassa possibile con prolungati intervalli liberi da trattamento con Methotrexate. L'uso del Methotrexate può consentire di ripristinare la terapia convenzionale topica, che dovrebbe essere incoraggiata.

Aggiunta di folati

In pazienti con artrite reumatoide, compresa l'artrite reumatoide giovanile o la psoriasi, l'acido folico o folinico può ridurre la tossicità del metotressato come i sintomi gastrointestinali, la stomatite, l'alopecia, e l' innalzamento degli enzimi epatici. Vedere anche paragrafo 4.5

Prima di assumere un integratore di folati, è consigliabile controllare i livelli di B12, in particolare negli adulti di età superiore ai 50 anni, poiché la somministrazione di folati può mascherare i sintomi della carenza di vitamina B12.

Istruzioni per l'uso:

Methotrexate compresse

Non vi sono particolari istruzioni per l'uso.

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile

Preparazione della soluzione:

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito immediatamente prima dell'uso con acqua per iniezioni impiegando 2 ml di acqua per il flacone da 5 mg e 20 ml per il flacone da 50 mg. In entrambi i casi la soluzione risultante contiene 2,5 mg per ml.

I flaconi devono essere utilizzati una sola volta.

Se si forma un precipitato, la soluzione deve essere scartata.

Non somministrare Methotrexate con altri farmaci nella stessa infusione.

Methotrexate soluzione iniettabile

Siringa monouso - Gettare dopo l'utilizzo negli appositi raccoglitori per lo smaltimento dei medicinali.

Non utilizzare l'eventuale soluzione residua.

Non usare se la soluzione si presenta torbida o con depositi.

Non utilizzare se la confezione contenente la siringa e gli accessori risulta danneggiata o non integra. Evitare il contatto della soluzione con la pelle o le mucose.

In caso di contatto accidentale, lavare la parte interessata con abbondante acqua.

Le persone che hanno contatti con i farmaci oncologici o lavorano in zone dove questi farmaci sono utilizzati, possono essere esposte a questi agenti sia per contatto aereo o tramite diretto contatto con oggetti contaminati. Gli effetti potenziali sulla salute possono essere ridotti rispettando le procedure istituzionali, le linee guida pubblicate e le regolamentazioni locali inerenti la preparazione, la somministrazione, il trasporto e lo smaltimento di farmaci pericolosi. Non esiste accordo generale che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida siano necessarie e appropriate.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Methotrexate

Se Lei assume più Methotrexate di quanto richiesto

Se per errore ha assunto una dose più elevata di Methotrexate di quanto prescritto, informi immediatamente il suo medico.

Se Lei assume meno Methotrexate di quanto richiesto

Se dimentica di assumere una dose, informi immediatamente il suo medico. Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata. Se lei ha ulteriori domande sull'utilizzo di questo farmaco, si rivolga al medico.

Nell'esperienza di postmarketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di metotressatogeneralmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, talvolta fatali, a causa di errata assunzione giornaliera invece che di assunzione settimanale. In questi casi, i sintomi che sono stati comunemente riportati sono reazioni ematologiche e gastrointestinali.

I casi di sovradosaggio, con assunzione orale, si sono verificati per errata assunzione giornaliera della dose settimanale (dose singola o refratta). I sintomi comunemente riportati a seguito di sovradosaggi orali comprendono quelli riportati per dosi farmacologiche, in particolare reazioni gastrointestinali ed ematologiche. Per esempio leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, mielodepressione, mucosite, stomatite, ulcerazioni orali, nausea, vomito, ulcerazioni gastrointestinali ed emorragie gastroenteriche. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio. In questi casi sono stati riportati anche eventi come sepsi o shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

I sintomi di un sovradosaggio di metotressato per via intratecale sono generalmente neurologici compresi cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica.

Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e intratecale di carbossipeptidasi G2 per accelerare la clearance del Methotrexate.

Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del sistema emopoietico.

Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio di metotressato somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di metotressato e l'inizio del trattamento con calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel contrastare la tossicità decresce.

Il calcio folinato, antidoto specifico del Methotrexate, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).

Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle di Methotrexate entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di Methotrexate è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato.

In caso di massiccio sovradosaggio, possono essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del Methotrexate e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del Methotrexate. Tuttavia, una clearance efficace del Methotrexate è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione ventricololombare.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di metotressato avvertire immediatamente il medico o rivolgetevi al più vicino ospedale.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di Methotrexate, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Methotrexate

Come tutti i medicinali, Methotrexate può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Per informazioni sulle reazioni avverse associate a metotressato, consultare i paragrafi pertinenti.

Gli effetti collaterali più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni.

I primissimi segni di tossicità sono in genere rappresentati da ulcerazioni della mucosa orale.

Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione.

Di seguito sono elencate altre possibili reazioni avverse che sono state segnalate con metotressato per sistemi e organi e per frequenza. Nel contesto oncologico, i trattamenti concomitanti e le malattie preesistenti rendono difficoltosa l'attribuzione specifica di una reazione a metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per specifici riferimenti a eventi a lungo termine ed importanti da un punto di vista medico, tra cui quelli successivi a trattamento a lungo termine o ad alte dosi cumulative (es. tossicità epatica).

Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), rara (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse


Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Rara Sepsi
Non Nota Infezioni (compresa sepsi fatale); polmonite; polmonite da Pneumocystis carinii; nocardiosi; istoplasmosi; criptococcosi; Herpes zoster; epatite da Herpes simplex; Herpes simplex disseminato; infezione da Citomegalovirus (compresa polmonite citomegalovirale); riattivazione dell'infezione da epatite B; peggioramento dell'infezione da epatite C
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune linfoma (compreso linfoma reversibile)
Molto rara sindrome da lisi tumorale*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune insufficienza midollare; anemia; trombocitopenia
Molto rara anemia aplastica
Non nota agranulocitosi; pancitopenia; leucopenia; neutropenia; linfoadenopatia e disturbi linfoproliferativi (compresi quelli reversibili); eosinofilia, anemia megaloblastica
Disturbi del sistema immunitario
Non comune reazioni anafilattoidi
Molto rara ipogammaglobulinemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Rara Diabete
Disturbi psichiatrici
Rara alterazioni dell'umore; disfunzione cognitiva transitoria
Patologie del sistema nervoso
Comune parestesia
Non comune emiparesi; encefalopatia/leucoencefalopatia*; convulsioni*; cefalea
Rara paresi; disartria; afasia;sonnolenza
Molto rara disturbi dei nervi cranici
Non nota aumento della pressione del liquido cefalorachidiano; neurotossicità; aracnoidite; paraplegia; stupore; atassia; demenza; capogiri
Patologie dell'occhio
Rara ipotensione
Molto rara versamento pericardico; pericardite
Patologie vascolari
Rara eventi tromboembolici (comprese trombosi cerebrale, trombosi arteriosa, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, tromboflebite, trombosi della vena retinica)
Molto rara vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune polmonite interstiziale (compresi decessi); versamento pleurico
Rara fibrosi polmonare; faringite
Non nota pneumopatia interstiziale cronica; alveolite; dispnea; dolore toracico; ipossia; tosse
Patologie gastrointestinali
Non comune pancreatite; diminuzione dell'appetito; vomito; diarrea; stomatite
Rara ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale; melena; enterite; gengivite
Molto rara ematemesi
Non nota perforazione intestinale; peritonite non infettiva; glossite; nausea
Patologie epatobiliari
Non comune aumento degli enzimi epatici
Rara cirrosi e fibrosi cronica; epatite acuta; epatotossicità
Molto rara riduzione dell'albumina sierica
Non nota insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); sindrome di StevensJohnson; alopecia
Rara eritema multiforme; rash eritematosi; erosione dolorosa delle placche psorisiache; fotosensibilità; ulcerazione cutanea; orticaria; acne; ecchimosi; disturbo della pigmentazione; prurito
Molto rara foruncolosi; teleangectasia
Non nota reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici; dermatite; petecchie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rara artralgie/mialgia; osteoporosi; fratture da stress
Non nota osteonecrosi
Patologie renali e urinarie
Non comune insufficienza renale; nefropatia
Rara disuria
Molto rara ematuria; azotemia; cistite
Non nota proteinuria
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Non comune anomalie fetali
Rara aborto
Non nota morte fetale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Rara disfunzione mestruale
Molto rara alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi; impotenza; infertilità; perdita della libido; oligospermia transitoria; perdite vaginali
Non nota disfunzione urogenitale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Rara noduli
Molto rara morte improvvisa
Non nota piressia; brividi; malessere; spossatezza

*esclusivamente per via parenterale

Effetti indesiderati negli studi su Artrite giovanile poliarticolare

L'incidenza approssimativa di eventi avversi riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare trattati con dosi settimanali di metotressato per via orale (da 5 a 20 mg/m2 /settimana o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana) è riportata qui di seguito (virtualmente tutti i pazienti ricevevano contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei, ed alcuni assumevano anche piccole dosi di corticosteroidi): test elevati della funzione epatica 14%; reazioni gastrointestinali (i.e. nausea, vomito, diarrea) 11%; stomatite 2%; leucopenia 2%; cefalea 1,2%; alopecia 0,5%; vertigine 0,2%; e rash 0,2%. Benché vi sia esperienza con dosaggi sino a 30 mg/m2 /settimana nell'artrite giovanile poliarticolare, i dati pubblicati per dosi superiori ai 20 mg/m2 /settimana sono troppo limitati per fornire stime affidabili dell'incidenza di eventi avversi.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio rivolgersi al medico o al farmacista. Gli effetti indesiderati possono, inoltre, essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it". La segnalazione degli effetti indesiderati contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale

Scadenza e Conservazione

Compresse e polvere per soluzioni iniettabili:

Conservare a temperatura non superiore a 25°

Proteggere dalla luce e dall'umidità.

Siringhe preriempite :

Conservare a temperatura non superiore a 25°

Conservare nella confezione originale.

Proteggere dalla luce. Non congelare.

Per l'apertura delle singole vaschette contenenti le siringhe, si raccomanda di separare i due alloggiamenti, prima dell'uso, per poi procedere alla rimozione della carta pelabile posta a protezione di ciascuna vaschetta, al momento dell'impiego effettivo di ciascuna di esse.

Scadenza: Vedere la data di scadenza indicata sulla confezione.

La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Attenzione: Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Non disperdere il contenitore nell'ambiente dopo l'uso.

Utilizzare gli appositi raccoglitori per lo smaltimento dei medicinali.

TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI. NON MANIPOLI METHOTREXATE SE LEI È INCINTA O INTENDE RIMANERE INCINTA.

COMPOSIZIONE

Methotrexate 2,5 mg compresse:

Ogni compressa contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 2,742 mg equivalente a metotressato 2,5 mg.

Eccipienti: amido, lattosio monoidrato, magnesio stearato.

Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile:

Un flacone di polvere liofilizzata contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 5,484 mg equivalente a metotressato 5 mg.

Eccipienti: sodio cloruro, sodio idrossido.

Non contiene conservanti.

Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile

Una siringa preriempita monouso da 1 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 8,226 mg equivalente a metotressato 7,5 mg.

Eccipienti: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.

Methotrexate 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 1,33 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 10,968 mg equivalente a metotressato 10 mg.

Eccipienti: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.

Methotrexate 15 mg/2 ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 2 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 16,452 mg equivalente a metotressato 15 mg.

Eccipienti: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti

Methotrexate 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 2,66 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 21,936 mg equivalente a metotressato 20 mg.

Eccipienti: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

25 Compresse da mg 2,5 per uso orale;

100 Compresse da mg 2,5 per uso orale;

1 Flacone da 5 mg di polvere per soluzione iniettabile;

4 Siringhe preriempite monouso da 7,5 mg/1 ml di soluzione iniettabile;

4 Siringhe preriempite monouso da 10 mg/1,33 ml di soluzione iniettabile;

4 Siringhe preriempite monouso da 15 mg/2 ml di soluzione iniettabile;

4 Siringhe preriempite monouso da 20 mg/2,66 ml di soluzione iniettabile


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.


Ulteriori informazioni su Methotrexate sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".