Livial - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Tibolone

Livial

LIVIAL 2,5 mg compresse

I foglietti illustrativi di Livial sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Livial? A cosa serve?

Livial è una Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS). Livial contiene il principio attivo tibolone, che appartiene ad un gruppo di medicinali con attività estrogenica. Livial è indicato nelle donne, in postmenopausa ovvero dopo almeno 12 mesi dalla loro ultima mestruazione naturale, nei seguenti casi:

Sollievo dai sintomi che compaiono dopo la menopausa

Durante la menopausa, la quantità di ormoni (estrogeni) prodotti dall'organismo della donna diminuisce. La riduzione della quantità di ormoni può causare sintomi come sensazione di calore al viso, faccia, collo e torace (vampate di calore), sudorazione notturna, secchezza e fragilità della mucosa vaginale e disturbi all'apparato genito-urinario. Livial allevia questi sintomi dopo la menopausa. Livial le sarà prescritto dal medico soltanto se i sintomi ostacolano seriamente le normali attività quotidiane.

Dopo la menopausa alcune donne possono sviluppare fragilità ossea con conseguente rischio di fratture (osteoporosi). Il medico, dopo aver valutato se lei ha un aumento del rischio di fratture a causa dell'osteoporosi e se altri medicinali non sono adatti per lei, le potrà prescrivere Livial per prevenire l'osteoporosi dopo la menopausa.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Livial?

Prima di iniziare la cura con Livial il medico la informerà sui benefici e sui possibili rischi in seguito al trattamento con Livial. Sia prima che durante la cura, il medico valuterà se Livial è adatto a lei. Sulla base del suo stato di salute generale, il medico deciderà il tipo e la frequenza dei controlli da eseguire. Se lei ha un parente stretto (madre, sorella, nonna) che ha sofferto di malattie causate da coaguli di sangue (trombosi venosa) o di cancro della mammella, lei potrebbe essere soggetta a rischi maggiori. Per questo motivo informi il medico su tutte le malattie gravi nella sua storia familiare, e se nota cambiamenti al seno. Allo stesso modo, informi il medico se ha una menopausa prematura.

Non prenda Livial

Se presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni. Se non è sicuro su uno qualsiasi dei punti di seguito riportati parli con il medico prima di prendere Livial.

Se una qualsiasi delle condizioni sopra menzionate si manifesta per la prima volta mentre sta prendendo Livial, smetta di prenderlo e consulti immediatamente il medico

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Livial?

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Livial.

Informi il medico se ha avuto uno qualsiasi dei seguenti problemi, in quanto possono manifestarsi nuovamente o peggiorare durante il trattamento con Livial:

Per chi svolge attività sportiva: l'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.

Smetta di prendere Livial e consulti immediatamente unl medico nelle seguenti situazioni:

  • le condizioni menzionate nel paragrafo "Non prenda Livial"
  • ingiallimento della cute e della parte bianca dell'occhio (ittero). Questi possono essere i segni di una malattia del fegato
  • un notevole aumento della pressione sanguigna (i sintomi possono essere mal di testa, stanchezza, vertigini)
  • emicrania (mal di testa) che compare per la prima volta
  • gravidanza
  • segni di coagulazione del sangue, come:
  • rigonfiamento doloroso e arrossamento delle gambe
  • improvviso dolore toracico
  • difficoltà respiratoria.

La Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) può aumentare il rischio delle seguenti condizioni cliniche:

Eccessivo ispessimento della mucosa uterina (iperplasia endometriale) e cancro della mucosa uterina (cancro dell'endometrio)

Ci sono state segnalazioni e studi sull'aumentata crescita di cellule o cancro dell'endometrio nelle donne che usavano Livial. Il rischio di cancro dell'endometrio aumenta con la durata dell'uso.

Sanguinamento irregolare

Durante i primi 3-6 mesi del trattamento con Livial possono comparire sanguinamenti irregolari o gocce di sangue (spotting).

Tuttavia, consulti il medico al più presto se il sanguinamento irregolare:

  • continua oltre i primi 6 mesi di trattamento con Livial
  • compare dopo più di 6 mesi dall'inizio del trattamento con Livial
  • continua dopo la sospensione del trattamento con Livial.

Cancro della mammella

L'evidenza suggerisce che l'assunzione di TOS a base di estrogeni e progestinici combinati ed eventualmente anche a base di soli estrogeni aumenta il rischio di cancro della mammella. Questo maggior rischio dipende dalla durata della TOS. Il rischio aggiuntivo di sviluppare cancro è proporzionale alla durata del trattamento.

Tuttavia, il livello di rischio ritorna nella norma entro alcuni anni (al massimo 5) dalla sospensione del trattamento.

Effettui regolarmente un esame al seno. Consulti immediatamente il medico se osserva eventuali alterazioni al seno, quali:

  • formazioni di fossette o abbassamenti cutanei
  • alterazioni del capezzolo
  • masse riscontrabili alla vista o al tatto.

Dati a confronto

Le donne che assumono Livial hanno un rischio di sviluppare cancro della mammella minore rispetto a quelle che assumono una TOS combinata (estrogeni e progestinici, due tipi di ormoni) e un rischio paragonabile a quello delle donne che assumono una TOS a base di soli estrogeni.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico è un evento raro. Nelle donne che hanno assunto la TOS per almeno 5-10 anni è stato riportato un lieve incremento del rischio di cancro ovarico.

Dati a confronto

Nelle donne di età compresa tra 50 e 69 anni che non hanno assunto la TOS, mediamente in circa 2 donne su 1.000 verrà diagnosticato un cancro ovarico nell'arco di 5 anni. Nelle donne che hanno assunto la TOS per 5 anni, verranno riscontrati tra 2 e 3 casi su 1.000 utilizzatrici (ossia fino ad 1 caso in più). Con l'uso di Livial, l'incremento del rischio di cancro ovarico è simile a quello osservato con altri tipi di TOS.

Effetti della TOS sul cuore e sulla circolazione

Il rischio di formazione di coaguli di sangue nelle vene è circa 1,3 - 3 volte superiore nei pazienti che usano la TOS rispetto a quelli che non la usano, soprattutto durante il primo anno di assunzione.

I coaguli di sangue possono essere gravi e se uno di essi arriva ai polmoni, può causare dolore al torace, mancanza di respiro, svenimento o addirittura morte.

C'è una maggior probabilità di sviluppare coaguli di sangue con l'avanzamento dell'età e qualora sussista una delle seguenti condizioni, di cui informerà il medico:

  • è incinta o ha recentemente avuto un bambino
  • fa uso di estrogeni
  • non è in grado di camminare a lungo perché ha subito un importante intervento chirurgico, un incidente o una malattia (vedere anche il paragrafo, "Se deve essere sottoposta ad un intervento chirurgico")
  • è fortemente sovrappeso (IMC (indice di massa corporea) > 30 kg/m2 )
  • ha avuto un qualsiasi problema di coagulazione che ha richiesto trattamento a lungo termine con un medicinale usato per la prevenzione dei coaguli
  • un suo parente stretto ha avuto coaguli nelle gambe, nei polmoni o in altri organi
  • è affetta da lupus eritematoso sistemico (LES), una malattia del sistema immunitario
  • ha un cancro.

Per conoscere come la formazione dei coaguli si manifesta nel suo corpo, consulti il paragrafo "Smetta di prendere Livial e vada immediatamente da un medico".

Dati a confronto

Per le donne di età compresa tra 50 e 59 anni che non assumono la TOS, in un periodo di 5 anni ci si aspetta la formazione di un coagulo in una vena mediamente in 4-7 casi su 1.000 utilizzatrici.

Per le donne di età compresa tra 50 e 59 anni che assumono la TOS a base di estrogeni-progesterone, in un periodo di 5 anni ci si aspetta la formazione di un coagulo in una vena in 9-12 casi su 1.000 utilizzatrici (ossia 5 casi in più).

Con Livial l'aumento del rischio di formazione di un coagulo in una vena è inferiore rispetto a quanto osservato con altri tipi di TOS.

Malattia cardiaca (attacco di cuore)

Non è stato dimostrato che la TOS o Livial prevengano l'attacco di cuore (angina, infarto del miocardio). Le donne di età superiore a 60 anni che usano la TOS a base di estrogeni-progesterone corrono un rischio lievemente superiore di sviluppare una malattia cardiaca rispetto a quelle che non assumono una TOS. Il rischio di malattia cardiaca dipende fortemente dall'età, di conseguenza, il numero di casi di malattia cardiaca dovuta all'uso di TOS a base di estrogeni-progesterone è molto basso nelle donne sane prossime alla menopausa, ma diventerà più elevato con l'aumentare dell'età.

Allo stato attuale delle conoscenze cliniche, il rischio di infarto del miocardio associato all'uso di Livial è comparabile con quello associato ad altri tipi di TOS.

Ictus

Una recente ricerca suggerisce che la TOS e Livial aumentano il rischio di avere un ictus. L'aumento del rischio è stato principalmente osservato nelle donne anziane in postmenopausa sopra i 60 anni di età.

Dati a confronto

Per le donne di età compresa tra 50 e 59 anni che non prendono Livial, nell'arco di 5 anni, ci si aspettano circa 3 casi di ictus su 1.000 e 7 casi su 1.000 per le donne nella stessa fascia di età che assumono Livial (ossia 4 casi in più).

Per le donne di età compresa tra 60 e 69 anni che non prendono Livial, nell'arco di 5 anni, ci si aspettano circa 11 casi di ictus su 1.000 e 24 casi su 1.000 per le donne nella stessa fascia di età che assumono Livial (ossia 13 casi in più).

Altre condizioni

La TOS non previene la perdita di memoria. Esistono alcune evidenze di un maggior rischio di perdita di memoria in donne che iniziano ad usare la TOS dopo i 65 anni.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Livial?

Alcuni medicinali elencati di seguito possono interferire con l'effetto di Livial, causando sanguinamento irregolare:

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Livial con cibi e bevande

Livial può essere assunto normalmente con cibo e bevande

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale. Livial è indicato unicamente per le donne in postmenopausa.

Livial non è un contraccettivo. Se sono trascorsi meno di 12 mesi dall'ultima mestruazione o se lei ha meno di 50 anni, potrebbe ancora aver bisogno di utilizzare un sistema contraccettivo, al fine di evitare la gravidanza. Chieda consiglio al medico.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Livial non esercita alcun effetto noto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Livial contiene lattosio

Le compresse di Livial contengono lattosio. Se il medico le ha diagnosticato un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo consulti prima di prendere questo medicinale.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Livial: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista.

Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Livial deve essere assunto per via orale. La dose raccomandata è di una compressa al giorno. Le compresse di Livial devono essere ingerite con acqua o altra bevanda. Assuma la compressa ogni giorno alla stessa ora.

Sul contenitore delle compresse (blister) di Livial sono riportati i giorni della settimana. Inizi il trattamento prendendo la compressa contrassegnata con il giorno della settimana. Ad esempio, se fosse lunedì, assuma una compressa contrassegnata con lunedì sulla linea superiore del blister. Segua i giorni della settimana fino a che il blister sarà vuoto. Il giorno successivo inizi un nuovo blister. Non lasci alcun vuoto nel blister.

Livial non deve essere preso prima che siano trascorsi dodici mesi dall'ultima mestruazione spontanea. Se Livial viene preso prima, la possibilità che si verifichi sanguinamento vaginale irregolare può aumentare.

Il medico prescriverà la dose più bassa per trattare i suoi sintomi per il periodo necessario più breve. Consulti il medico se ha l'impressione che tale dose sia troppo forte o troppo debole.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Livial

Se prende più Livial di quanto deve

Se ha preso una dose eccessiva di Livial, si rivolga immediatamente al medico o al farmacista. Qualora venissero assunte più compresse contemporaneamente, non vi è motivo di grossa preoccupazione. Tuttavia deve riferirlo al medico immediatamente. Segni di sovradosaggio possono comprendere sensazione di malessere o sanguinamento vaginale.

Se dimentica di prendere Livial

Se ha dimenticato di prendere una compressa, la prenda appena se ne ricorda, a meno che non siano trascorse più di 12 ore dall'assunzione dell'ultima compressa. Se sono trascorse più di 12 ore, non prenda la compressa dimenticata e prenda la compressa successiva al solito orario.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se deve essere sottoposta ad intervento chirurgico

Se deve essere sottoposta ad intervento chirurgico, informi l'anestesista del suo attuale trattamento con Livial. Potrebbe dover interrompere l'assunzione di Livial circa 4-6 settimane prima dell'operazione al fine di ridurre il rischio di formazione di coagulo di sangue (vedere paragrafo, "Coaguli di sangue in una vena (trombosi)"). Chieda al medico quando potrà riprendere il trattamento con Livial.

Se interrompe il trattamento con Livial

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Livial?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. La maggior parte di questi effetti indesiderati è lieve.

Le seguenti patologie vengono riportate più frequentemente nelle donne che usano la TOS rispetto alle donne che non la usano:

  • cancro al seno
  • crescita anomala della mucosa uterina (iperplasia endometriale) o cancro dell'endometrio
  • cancro ovarico
  • formazione di coaguli di sangue nelle gambe o nei polmoni (tromboembolismo venoso)
  • malattia cardiaca
  • ictus
  • probabile perdita di memoria se la TOS viene iniziata dopo i 65 anni.

Per maggiori informazioni su questi effetti indesiderati, consulti il paragrafo 2.

Effetti indesiderati comuni, osservati negli studi clinici (interessano fino a 1 donna su 10) sono:

Effetti indesiderati non comuni (interessano fino a 1 donna su 100) sono:

Altri effetti indesiderati osservati con Livial nell'impiego terapeutico sono stati:

Sono stati riportati casi di cancro al seno e di crescita cellulare anomala o carcinoma della mucosa uterina nelle donne in trattamento con Livial.

Contatti il medico nel caso si verificasse sanguinamento vaginale o perdite o qualora uno dei suddetti effetti indesiderati diventasse fastidioso o persistente.

Con altre terapie ormonali sostitutive sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non congelare.

onservare le compresse nella confezione originale.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola, dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Livial

Descrizione dell'aspetto di Livial e contenuto della confezione

Le compresse di Livial 2,5 mg sono bianche, rotonde e piatte e con impresso "MK2" su un lato e "Organon*" sull'altro lato. Esse sono disponibili in blister di PVC/Alluminio da 30 compresse. Ogni blister è confezionato in una scatola.


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.

Ulteriori informazioni su Livial sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

LIVIAL 2,5 MG COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene:

Principio attivo: tibolone 2,5 mg

Eccipienti con effetto noto: lattosio 100 mg

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse

Compresse bianche, rotonde e piatte, con estremità arrotondate, del diametro di 6 mm, codificate "MK" su 2 da un lato e "Organon*" sull'altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

• Trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in post-menopausa, dopo più di un anno dalla menopausa.

• Prevenzione dell'osteoporosi in donne in post-menopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi.

Per tutte le donne, la decisione di prescrivere Livial deve essere basata su una valutazione dei rischi individuali complessivi della paziente, in particolare nelle donne di età superiore ai 60 anni si deve tenere in considerazione il rischio di ictus (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La posologia è di una compressa al giorno. Nelle pazienti anziane non è necessario alcun aggiustamento della posologia. Le compresse di Livial devono essere ingerite con un bicchiere d'acqua o altra bevanda, preferibilmente alla stessa ora del giorno.

Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi della post-menopausa, deve essere usata la dose minima efficace, per il minor tempo possibile (vedere anche il paragrafo 4.4).

Al trattamento con Livial non deve essere aggiunto un progestinico.

Modo di somministrazione

Iniziare la terapia con LIVIAL

Le donne con menopausa spontanea devono iniziare il trattamento con Livial almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo mestruale spontaneo. Nel caso di menopausa indotta (chirurgicamente), il trattamento con Livial può iniziare immediatamente.

Prima di iniziare Livial deve essere effettuata una valutazione di qualsiasi sanguinamento vaginale irregolare o inatteso, sia nell'ambito della TOS che al di fuori di essa, per il quale non vi sia una causa accertata (vedere paragrafo 4.3).

Passaggio da una terapia ormonale sostitutiva (TOS) sequenziale o continua

Se la donna proviene da una TOS con un preparato sequenziale, il trattamento con Livial deve iniziare il giorno dopo il completamento della terapia precedente.

Se la donna proviene da una TOS con un preparato combinato-continuo, il trattamento può iniziare in qualunque momento.

Compressa dimenticata

Una compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si ricordi di farlo, a meno che non siano trascorse più di 12 ore dall'ora in cui di solito si prende Livial. In quest'ultima circostanza, la dose dimenticata non deve essere presa e la compressa successiva deve essere assunta come di consueto.

La dimenticanza di una compressa può aumentare la possibilità di emorragia da rottura e spotting.

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Gravidanza ed allattamento

Cancro della mammella pregresso, sospetto o accertato. In uno studio controllato con placebo, Livial ha aumentato il rischio di recidiva del cancro alla mammella

Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (ad es. carcinoma endometriale)

Sanguinamento genitale non diagnosticato

Iperplasia endometriale non trattata

• Tromboembolia venosa in atto o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

• Patologie trombofiliche note (ad es. carenza di proteina C, di proteina S, o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4)

• Storia di malattia tromboembolica arteriosa (ad es. angina, infarto del miocardio, ictus o attacco ischemico transitorio)

Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma

Porfiria.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, Livial deve essere iniziato solo nel caso in cui i sintomi influenzino sfavorevolmente la qualità della vita. In ogni caso, un'accurata valutazione dei rischi e dei benefici deve essere effettuata almeno annualmente e Livial deve essere continuato solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio.

Il rischio di ictus, di cancro della mammella e, nelle donne non isterectomizzate, di cancro dell'endometrio (vedere di seguito e paragrafo 4.8) deve essere attentamente valutato per ogni singola donna, alla luce dei fattori di rischio individuali e tenendo in considerazione la frequenza e le caratteristiche di entrambe le forme di cancro e dell'ictus, in termini di responsività al trattamento, morbilità e mortalità.

L'evidenza riguardante il rischio associato con TOS o con tibolone nel trattamento della menopausa prematura è limitata. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto dei benefici e dei rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS o tibolone deve essere eseguita da parte del medico un'anamnesi familiare e personale completa. Deve inoltre essere eseguita una visita generale (incluso l'esame di pelvi e seno), guidata dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l'uso.

Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adattate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere di seguito "Cancro della mammella").

Indagini cliniche, inclusa un'appropriata diagnostica per immagini, ad es. la mammografia, devono essere eseguite, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati ed adattati alle necessità cliniche del singolo caso.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita attentamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Livial:

• Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi

• Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)

• Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. ereditarietà di primo grado per cancro della mammella

Ipertensione

Epatopatie (es. adenoma epatico)

Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

Colelitiasi

Emicrania o cefalea (grave)

Lupus eritematoso sistemico

• Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito)

Epilessia

Asma bronchiale

Otosclerosi

Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento:

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata una controindicazione e nei seguenti casi:

Ittero o deterioramento della funzione epatica

• Aumento significativo della pressione arteriosa

• Insorgenza di cefalea di tipo emicranico

Iperplasia dell'endometrio e carcinoma

• I dati disponibili ottenuti da studi clinici controllati, randomizzati sono contraddittori; tuttavia, studi osservazionali hanno consistentemente mostrato che le donne alle quali è prescritto Livial nella pratica clinica normale presentano un rischio aumentato di aver diagnosticato un cancro dell'endometrio (vedere anche paragrafo 4.8). In questi studi il rischio aumentava all'aumentare della durata d'uso. Il tibolone aumenta lo spessore della parete dell'endometrio, misurato con ecografia trans vaginale.

• Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragia da rottura e spotting (vedere paragrafo 5.1). Le donne debbono essere avvisate di riferire qualunque emorragia da rottura o spotting che fosse ancora presente dopo 6 mesi di trattamento, che cominci dopo questo periodo o che continui una volta che il trattamento è stato interrotto. La donna deve essere inviata ad un controllo ginecologico che includa, possibilmente, la biopsia dell'endometrio, per escludere forme maligne dell'endometrio.

Cancro della mammella

• L'evidenza rispetto al rischio di cancro della mammella in associazione con il tibolone non è conclusiva. Il Million Women Study (MWS), ha identificato un significativo aumento del rischio di cancro alla mammella in associazione all'impiego di una dose di 2,5 mg. Il rischio è divenuto apparente entro pochi anni dall'uso ed è aumentato con la durata dell'assunzione, tornando invece ai valori di base nell'arco di qualche anno (al massimo cinque), dopo l'interruzione del trattamento, vedere paragrafo 4.8. Non è stato possibile confermare questi risultati in uno studio riferito al General Practice Research Database (GPRD).

Cancro ovarico

• Il cancro ovarico è molto più raro del cancro della mammella. L'uso a lungo termine (almeno 5-10 anni) di TOS a base di soli estrogeni è stato associato con un lieve aumento del rischio di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.8). Alcuni studi compreso lo studio Women's Health Initiative (WHI) suggeriscono che l'uso a lungo termine di TOS combinate può conferire un rischio simile, o un rischio lievemente minore (vedere paragrafo 4.8). Nel Million Women Study è stato mostrato che il rischio relativo di cancro ovarico con l'uso di tibolone era simile al rischio associato con l'uso di altri tipi di TOS.

Tromboembolia venosa

• La TOS a base di estrogeni o estro-progestinici è associata ad un aumento del rischio di 1,3-3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). In uno studio epidemiologico che usava un database del Regno Unito, il rischio di TEV in associazione con tibolone era più basso rispetto al rischio associato con la TOS convenzionale, ma soltanto una piccola proporzione di donne usava correntemente tibolone e non può essere escluso un piccolo aumento del rischio rispetto al non uso.

• Pazienti con stati trombofilici accertati hanno un aumento del rischio di TEV e la TOS o il tibolone possono aumentare questo rischio. Pertanto la TOS è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

• I fattori di rischio di TEV generalmente riconosciuti includono l'uso di estrogeni, l'età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, l'immobilizzazione prolungata, l'obesità (BMI>30 kg/m2), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutti i pazienti che sono nel periodo post-operatorio, è necessario che siano prese in considerazione le misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatoria. Se un'immobilizzazione prolungata deve seguire gli interventi di chirurgia elettiva, si raccomanda la sospensione temporanea della TOS o del tibolone 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento non deve essere ripreso fino a completa mobilizzazione della paziente.

• In donne che non hanno una storia personale di TEV ma con un familiare di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'attenta consulenza sui suoi limiti (soltanto una proporzione di difetti trombofilici sono identificati tramite lo screening). Se nei familiari è identificato un difetto trombofilico che segrega con trombosi o se il difetto è 'gravè (ad es. carenze di antitrombina, di proteina S, o di proteina C o una combinazione di difetti) la TOS o tibolone sono controindicati.

• Le donne che sono già in terapia anticoagulante richiedono un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio di un uso di TOS o tibolone.

• Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto con il proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica (CAD)

• Studi clinici randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione nei confronti dell'infarto del miocardio in donne con o senza presenza di CAD che ricevevano una TOS a base di estrogeni-progestinici o soltanto di estrogeni. In uno studio epidemiologico che usava il GPRD non è stata trovata alcuna evidenza di protezione nei confronti dell'infarto del miocardio in donne in post-menopausa che ricevevano tibolone.

Ictus ischemico

• Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico dal primo anno di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di base di ictus è fortemente correlato all'età e quindi l'effetto del tibolone è maggiore con l'aumentare dell'età.

Altre condizioni

• Pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

• Non è previsto l'uso di Livial a scopo contraccettivo.

• Il trattamento con Livial mostra una marcata diminuizione dose-dipendente dei livelli di colesterolo-HDL (da -16,7% con la dose di 1,25 mg a -21,8% con la dose da 2,5 mg dopo due anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati ridotti. La diminuizione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non è risultato dose dipendente; i livelli di LDL-C sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.

• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate.

• Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS. Rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici sono stati riportati in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con solo estrogeni.

• Il trattamento con Livial provoca una lieve diminuzione della tireoglobulina (TBG) e del T4 totale; i livelli di T3 risultano inalterati. Livial riduce inoltre i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l'ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante.

• L'uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi è una qualche evidenza di aumentato rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato o una TOS a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Poiché Livial può aumentare l'attività fibrinolitica del sangue, esso può aumentare l'effetto degli anticoagulanti. Questo effetto è stato dimostrato con il warfarin. Pertanto, l'uso simultaneo di Livial e anticoagulanti deve essere effettuato con cautela; soprattutto quando si inizia o si interrompe un trattamento concomitante con Livial. Se necessario, si deve aggiustare la dose di warfarin.

C'è un'informazione limitata sulle interazioni farmacocinetiche con tibolone. Uno studio in vivo ha mostrato che il trattamento concomitante con tibolone influenza moderatamente la farmacocinetica del midazolam substrato 3A4 del citocromo P450. Sulla base di questo dato, ci si può aspettare un'interazione con altri substrati CYP3A4.

I composti induttori del CYP3A4 quali barbiturici, carbamazepina, idantoina e rifampicina possono aumentare il metabolismo di tibolone e di conseguenza influire sul suo effetto terapeutico.

Preparati medicinali a base di erbe contenti l'erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici tramite il CYP3A4. Dal punto di vista clinico un aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare ad una diminuzione dell'effetto e a variazioni nel profilo del sanguinamento uterino.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Livial è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Livial, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Non vi sono dati clinici sull'impiego di Livial nelle donne in gravidanza.

Studi negli animali hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nella specie umana è sconosciuto.

Gravidanza

Livial è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Livial non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Vengono descritti gli effetti indesiderati registrati durante 21 studi controllati verso placebo (incluso lo studio LIFT), effettuati su 4.079 donne alle quali sono state somministrate dosi terapeutiche di Livial (1,25 o 2,5 mg) e 3.476 donne alle quali è stato somministrato placebo. La durata di questi trattamenti variava dai 2 mesi ai 4,5 anni. La tabella 1 mostra gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente in modo statisticamente significativo, durante il trattamento con Livial rispetto al

placebo.

Tabella 1 Effetti indesiderati di Livial


Classificazione per Sistemi ed Organi Comune >1%,<10% Non comune >0,1%,<1% Raro >0,01%,<0,1%
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Edema**
Patologie gastrointestinali Dolore addominale basso Fastidio addominale**
Patologia della cute e del tessuto sottocutaneo Crescita anormale dei capelli Acne Prurito**
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Secrezione vaginale Fastidio mammario
Ispessimento della parete dell'endometrio Infezione fungina
Emorragia postmenopausale Micosi della vagina
Dolorabilità mammaria Dolore del capezzolo
Prurito genitale
Candidiasi vaginale
Emorragia vaginale
Dolore pelvico
Displasia della cervice
Secrezione genitale
Vulvovaginite
Esami diagnostici Aumento del peso corporeo
Striscio cervicale anormale*

* Nella maggior parte dei casi si è trattato di modificazioni benigne. Non è stato riscontrato aumento delle patologie della cervice (carcinoma della cervice) nelle donne trattate con tibolone rispetto al placebo.

** Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza post-marketing. La categoria di frequenza è stata stimata in base a rilevanti studi clinici.

Nel comune uso terapeutico altri effetti indesiderati osservati includono:

vertigini, eruzione cutanea, dermatosi seborroica, cefalea, emicrania, disturbi del visus (compresa la visione offuscata), depressione, effetti sulla muscolatura scheletrica quali artralgia o mialgia e variazioni dei parametri di funzionalità epatica.

Rischio di cancro della mammella

• Nelle donne che assumevano una terapia combinata estrogeno-progestinico per più di 5 anni è riportato un aumento fino a 2 volte del rischio di avere una diagnosi di cancro della mammella.

Aumento del rischio nelle utilizzatrici di soli estrogeni e tibolone è sostanzialmente più basso rispetto a quello visto nelle utilizzatrici di combinazioni di estrogeno-progestinico.

• Il livello del rischio dipende dalla durata dell'uso (vedere paragrafo 4.4).

• Sono presentati i risultati del più grande studio epidemiologico (MWS).

Tabella 2 Million Women study - Stima del rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di uso


Fascia di età (anni) Ulteriori casi per 1.000 che non hanno mai usato la TOS per un periodo di 5 anni*2 Rapporto del rischio & 95%IC# Ulteriori casi per 1.000 che hanno usato la TOS per un periodo di anni 5 (95%IC)
TOS a base di soli estrogeni
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Terapia combinata estrogeno-progestinico
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
Tibolone
50-65 9-12 1,3 3 (0-6)
#Rapporto del rischio globale. Il rapporto del rischio non è costante ma aumenterà con l'aumentare della durata di uso.

Rischio di cancro dell'endometrio

Il rischio di cancro dell'endometrio è di 5 donne ogni 1.000 con un utero che non utilizza TOS o tibolone.

Lo studio clinico randomizzato controllato verso placebo che includeva donne mai sottoposte a screening di base per anomalie dell'endometrio, e che, quindi, rifletteva la pratica clinica, ha individuato il rischio più alto di cancro dell'endometrio (studio LIFT, età media 68 anni). In questo studio non sono stati diagnosticati casi di cancro nel gruppo placebo (n=1.773) dopo 2,9 anni, rispetto a 4 casi di cancro dell'endometrio diagnosticati nel gruppo trattato con Livial (n=1.746). Questo corrisponde ad una diagnosi di 0,8 casi addizionali di cancro dell'endometrio ogni 1.000 donne che in questo studio hanno usato il Livial per un anno (vedere paragrafo 4.4).

Rischio di ictus ischemico

• Il rischio relativo di ictus ischemico non dipende dall'età o dalla durata di uso, ma come il rischio di base è strettamente dipendente dall'età, il rischio globale di ictus ischemico nelle donne che usano TOS o tibolone aumenterà con l'età, vedere paragrafo 4.4.

• Uno studio randomizzato controllato di 2,9 anni ha stimato un incremento di 2,2 volte del rischio di ictus nelle donne (età media 68 anni) che usavano 1,25 mg di Livial (28/2.249), rispetto al placebo (13/2.257). La maggior parte degli ictus (80 %) era di tipo ischemico.

• Il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall'età. Pertanto, l'incidenza di base in un periodo di 5 anni è stimata pari a 3 per 1.000 donne di 50-59 anni e 11 per 1.000 donne di 60-69 anni di età.

• Per le donne che usano Livial per 5 anni, il numero di casi addizionali attesi dovrebbe essere di circa 4 per 1.000 donne di 50-59 anni e 13 per 1.000 donne di 60-69 anni.

Sono state riportate altre reazioni avverse in associazione al trattamento con estrogeni e estrogenoprogestinico:

• L'uso a lungo termine di soli estrogeni e TOS combinata a base di estrogeno-progestinico è stato associato ad un rischio di cancro ovarico lievemente aumentato. Nel Million Women Study 5 anni di TOS hanno dato luogo ad 1 caso ulteriore per 2.500 utilizzatrici. Questo studio ha mostrato che il rischio relativo di cancro ovarico con tibolone era simile al rischio con altri tipi di TOS.

• La TOS è associata con un aumento di 1,3-3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il manifestarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di uso della TOS (vedere paragrafo 4.4).

Sono riportati i risultati degli studi WHI:

Tabella 3 Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV oltre 5 anni di uso


Fascia di età (anni) Incidenza per 1.000 donne nel braccio placebo oltre 5 anni Rapporto del rischio e 95%IC Ulteriori casi per 1.000 utilizzatrici di TOS
Terapia orale a base di soli estrogeni *4
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (3-10)
Terapia orale combinata a base di estrogeno-progestinico
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)

4*Studio in donne senza utero

- Il rischio di cardiopatia coronarica è lievemente aumentato nelle utilizzatrici di TOS combinata a base di estrogeno-progestinico di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Non c'è alcuna evidenza che suggerisca che il rischio di infarto del miocardio con tibolone è differente dal rischio che c'è con altra TOS.

- Colecistopatie.

- Disturbi della cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

- Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it.

04.9 Sovradosaggio

La tossicità acuta del tibolone negli animali è molto bassa perciò non ci si aspetta che si manifestino sintomi tossici qualora più compresse vengano assunte simultaneamente; nei casi di sovradosaggio acuto è possibile che compaiano nausea, vomito e, nelle femmine, sanguinamento vaginale. Non è noto alcun antidoto specifico. Può essere attuato un trattamento sintomatico, se necessario.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco terapeutica: altri estrogeni ATC: G03 CX01

Dopo somministrazione orale, il tibolone viene rapidamente metabolizzato in tre composti che contribuiscono al profilo farmacodinamico di Livial. Due di questi metaboliti (3a-OH-tibolone e 3b-OH-tibolone) possiedono un'attività estrogenica, mentre il terzo metabolita (isomero-D4 del tibolone) possiede un'attività progestinica ed androgenica.

Livial sostituisce la mancata produzione di estrogeni nelle donne in post menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Livial previene la perdita di tessuto osseo conseguente a menopausa ed ovariectomia.

Studi in vitro:

Studi in vitro suggeriscono che il tibolone esercita effetti tessuto-selettivi, dovuti al metabolismo locale e ad effetti locali su sistemi enzimatici. L'isomero δ4 si forma principalmente nel tessuto endometriale e nella mammella; il tibolone inibisce l'enzima solfatasi riducendo così i livelli di metaboliti 3-idrossi-tibolone di questo tessuto. La rilevanza clinica di questi studi non è nota (vedere paragrafo 4.8).

Informazioni sugli studi clinici con Livial:

• Sollievo dai sintomi da deficit estrogenico:

- Sollievo dai sintomi menopausali si verifica generalmente durante le prime settimane di trattamento.

• Effetti sull'endometrio e sul profilo di sanguinamento:

- Ci sono state segnalazioni di iperplasia endometriale e cancro dell'endometrio in pazienti trattate con Livial (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

- Amenorrea è stata riportata nell'88% delle donne che usano 2,5 mg di Livial dopo 12 mesi di trattamento. Emorragia da rottura e/o spotting è stata riportata nel 32,6% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento e nell'11,6% delle donne dopo 11-12 mesi di uso.

• Prevenzione dell'osteoporosi:

- Il deficit estrogenico in menopausa è associato ad un aumentato turnover del metabolismo osseo e ad una riduzione della massa ossea. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo interruzione della TOS la massa ossea si riduce con una velocità simile a quella osservata nelle donne non trattate.

- Nello studio LIFT, Livial ha ridotto il numero delle donne (età media 68 anni) con nuove fratture vertebrali rispetto al placebo, durante i tre anni di trattamento (ITT: Livial verso placebo odds ratio 0,57; 95% CI [0,42, 0,78]).

- Dopo 2 anni di trattamento con Livial 2,5 mg, l'aumento della densità minerale ossea nella colonna lombare (BMD) è stata del 2,6+3,8%. La percentuale delle donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 76%. Un secondo studio ha confermato questi risultati.

- Livial (2,5 mg) ha mostrato anche effetti sulla BMD dell'anca. In uno studio, l'incremento dopo 2 anni è stato dello 0,7+3,9% al collo del femore e 1,7+3,0% all'anca totale. La percentuale di donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella regione dell'anca durante il trattamento è stata del 72,5%. Un secondo studio ha mostrato che l'incremento dopo 2 anni era di 1,3+5,1% al collo del femore e 2,9+3,4% all'anca totale. La percentuale di donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella regione dell'anca durante il trattamento è stata dell'84,7%.

• Effetti sul seno:

Negli studi clinici la densità mammografica non è risultata aumentata nelle donne trattate con Livial rispetto a placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, il tibolone è rapidamente e ampiamente assorbito. A causa del rapido metabolismo, i livelli plasmatici di tibolone sono molto bassi. Anche i livelli plasmatici del δ4-isomero sono molto bassi. Pertanto, non è possibile determinare alcuni dei parametri di farmacocinetica. I livelli del picco plasmatico dei 3-alfa-OH e 3-beta-OH metaboliti sono più alti ma non vi è accumulo.

Tabella 4 - Parametri farmacocinetici di Livial (2,5 mg)


tibolone 3α-OH metabolita 3β-OH metabolita δ4-isomero
DS DM DS DM DS DM DS DM
Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43
Caverage 1,88
Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65
T½ (h) 5,78 7,71 5,87
Cmin (ng/ml) 0,23
AUC0-24 (ng (ml.h) 53,23 44,73 16,23 9,20

DS = dose singola; DM = dose multipla

L'escrezione del tibolone avviene principalmente sotto forma di metaboliti coniugati (per la maggior parte solfati). Parte del composto somministrato è escreto con le urine, ma la maggior parte viene eliminato attraverso le feci.

Il cibo non ha effetti significativi sull'entità dell'assorbimento.

I parametri farmacocinetici del tibolone e dei suoi metaboliti sono risultati indipendenti dalla funzionalità renale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sugli animali il tibolone ha mostrato attività anti-fertilità ed embriotossica, in virtù delle proprie caratteristiche ormonali. Il tibolone non è risultato teratogenico nel topo e nel ratto; esso ha mostrato un potenziale teratogenico nel coniglio, a dosi simil-abortive (vedere paragrafo 4.6). In vivo il tibolone non si è mostrato genotossico. Benché sia stato osservato un effetto carcinogenico in alcuni ceppi di ratto (tumori epatici) e topo (tumori della cistifellea), la rilevanza clinica di questi effetti è incerta.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Livial compresse 2,5 mg contiene amido di patate, magnesio stearato, ascorbilpalmitato e lattosio.

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non congelare.

Conservare le compresse nella confezione originale.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Livial compresse 2,5 mg confezionato in blister di PVC/alluminio colorato con un rivestimento termo saldato dalla parte a contatto con le compresse. Confezione disponibile: astuccio di cartone contenente 1 blister con 30 compresse bianche ciascuna contenente 2,5 mg di tibolone.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss (Paesi Bassi)

Rappresentante in Italia:

MSD Italia S.r.l.

Via Vitorchiano, 151

00189 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.I.C. n. 028035018

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30.09.1991

Data del rinnovo più recente: Maggio 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Novembre 2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ



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Ultima modifica dell'articolo: 07/12/2016