Leukeran - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Clorambucile

LEUKERAN 2 mg compresse rivestite con film

I foglietti illustrativi di Leukeran sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Leukeran? A cosa serve?

LEUKERAN contiene il principio attivo clorambucile che appartiene ad una classe di medicinali chiamati antineoplastici ( medicinali utilizzati nella cura dei tumori maligni).

LEUKERAN è indicato nel trattamento di:

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Leukeran?

Non prenda LEUKERAN - se è allergico al clorambucile o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Leukeran?

LEUKERAN è un agente citotossico (capace di uccidere le cellule) attivo da usare solo sotto il controllo di medici esperti nella somministrazione di tali medicinali.

Si rivolga al medico, prima che le sia somministrato LEUKERAN, se:

  • si è sottoposto o deve sottoporsi ad una vaccinazione con vaccini chiamati "vivi". Leukeran provoca un abbassamento delle difese immunitarie e la somministrazione contemporanea di questo tipo di vaccini deve essere evitata, perché possono verificarsi infezioni gravi o fatali.
  • è un potenziale candidato per un trapianto di midollo osseo (trapianto autologo di cellule staminali), perché l'uso a lungo termine di clorambucile può diminuire il numero di cellule staminali disponibili.
  • è stato da poco (almeno 4 settimane) sottoposto a radioterapia o se ha ricevuto altri agenti citotossici, LEUKERAN non le deve essere somministrato
  • ha una malattia al fegato in quanto devono essere attentamente monitorati segni e sintomi di tossicità. Inoltre, nel caso soffra di insufficienza epatica grave il suo medico ne terrà conto per stabilire la dose di Leukeran più adatta a lei.
  • ha una malattia ai reni

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Leukeran?

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

In particolare:

  • è stato sottoposto o deve sottoporsi ad una vaccinazione (vedere paragrafo Avvertenze e precauzioni).
  • fludarabina, pentostatina e cladribina (medicinali antitumorali che bloccano la moltiplicazione delle cellule), perché l'assunzione contemporanea di questi medicinali con LEUKERAN hanno aumentato la citotossicità di clorambucile in vitro.

LEUKERAN con cibi, bevande e alcol

Le compresse di clorambucile devono essere somministrate per via orale e devono essere assunte giornalmente a stomaco vuoto (almeno un'ora prima dei pasti o tre ore dopo i pasti).

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Gravidanza

Ove possibile, non prenda clorambucile in gravidanza , particolarmente durante il primo trimestre.

Il medico per ogni paziente valuterà il rischio per il feto rispetto ai benefici terapeutici attesi per la madre.

Allattamento

Le madri in terapia con LEUKERAN non devono allattare al seno.

Fertilità

Questo medicinale può provocare scomparsa del normale ciclo mestruale e soppressione della funzione ovarica (blocca l'ovulazione, che è il rilascio dell'ovulo dalle ovaie) nella donna.

Nell'uomo questo medicinale può provocare cessazione della produzione di spermatozoi, sebbene si ritenga che sia necessaria una dose totale di almeno 400 mg.

Una ripresa della spermatogenesi (produzione di spermatozoi) di grado variabile, è stata osservata in pazienti con linfoma dopo trattamenti con dosi totali di clorambucile pari a 410-2600 mg.

Devono essere impiegate adeguate precauzioni contraccettive quando ad uno dei partner venga somministrato LEUKERAN.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non esistono dati riguardo gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'utilizzo di macchinari.

LEUKERAN contiene lattosio

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Dosi e Modo d'usoCome usare Leukeran: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente quanto riportato in questo foglio o le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico.

Morbo di Hodgkin

Adulti

Usato come unico farmaco, nel trattamento palliativo (agisce sui sintomi ma non sulla causa della malattia) della malattia in stato avanzato, viene generalmente somministrato a dosi di 0,2 mg/kg/die per 4-8 settimane.

LEUKERAN è normalmente usato in terapia combinata e sono stati usati vari schemi terapeutici. LEUKERAN è stato usato come alternativa alla mostarda azotata, con una riduzione nella tossicità ma con simili effetti terapeutici.

Bambini

LEUKERAN può essere usato nel trattamento della malattia di Hodgkin nei bambini. Gli schemi terapeutici sono simili a quelli usati per gli adulti.

Linfomi non-Hodgkin

Adulti

Usato come singolo agente nel trattamento palliativo della malattia in stato avanzato è somministrato inizialmente a dosi di 0,1-0,2 mg/kg/die per 4-8 settimane, la terapia di mantenimento è effettuata mediante una riduzione del dosaggio giornaliero o con cicli intermittenti di terapia.

LEUKERAN è utile nel trattamento di linfomi linfocitici avanzati e diffusi e nei casi di ricaduta dopo radioterapia. Non c'è una differenza significativa nel tasso di risposta ottenuto con il clorambucile da solo o in chemioterapia di associazione, nel caso di linfomi linfocitici non-Hodgkin avanzati.

Bambini

LEUKERAN può essere usato nel trattamento dei linfomi non-Hodgkin nei bambini. Gli schemi terapeutici sono simili a quelli usati per gli adulti.

Leucemia linfocitica cronica

Adulti

La terapia con LEUKERAN è generalmente iniziata dopo che lei ha manifestato i sintomi o quando sussistono segni di compromessa funzione del midollo osseo (ma non insufficienza midollare), come indicato dalla conta ematica periferica. LEUKERAN è somministrato inizialmente alla dose di 0,15 mg/kg/die finché la conta dei leucociti è scesa sotto i 10.000 per mm3.

La terapia può essere ripresa 4 settimane dopo la fine del primo corso e continuata alla dose di 0,1 mg/kg/die.

Normalmente, in un certo numero di pazienti dopo circa 2 anni di terapia la conta dei leucociti tende a normalizzarsi, la milza ed i linfonodi diventano impalpabili e la percentuale di linfociti nel midollo osseo è ridotta a meno del 20%.

Se presenta evidenza di insufficienza midollare devono essere inizialmente trattati con prednisolone e prima di iniziare il trattamento con LEUKERAN si devono avere segni di una ripresa della funzionalità del midollo osseo. La terapia intermittente ad alte dosi è stata confrontata con dosi giornaliere di LEUKERAN, ma non sono state osservate differenze significative nella risposta terapeutica o nella frequenza degli effetti indesiderati tra i due gruppi di trattamento.

Macroglobulinemia di Waldenström

Adulti

LEUKERAN è il trattamento di prima scelta per la macroglobulinemia di Waldenström.

Le dosi iniziali sono di circa 6-12 mg/die fino a che non si osservi leucopenia; in seguito si adottano dosaggi di 2-8 mg/die.

Manipolazione sicura di LEUKERAN compresse

La manipolazione di LEUKERAN compresse deve seguire le raccomandazioni descritte per i farmaci citotossici in accordo con le normative vigenti.

Accertato che il rivestimento esterno della compressa sia intatto, non ci sono rischi nel maneggiare LEUKERAN compresse.

Le compresse di LEUKERAN non devono essere divise.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Leukeran

Una pancitopenia (diminuzione di tutte le cellule del sangue) reversibile è il segno principale di sovradosaggio accidentale di clorambucile.

Possono verificarsi reazioni gravi a carico del sistema nervoso centrale quali comportamento agitato ed atassia (perdita del controllo dei movimenti) fino alle convulsioni generalizzate.

Trattamento

Dato che non esiste un antidoto si deve controllare attentamente lo stato ematologico e prendere tutte le misure generali di supporto congiuntamente, quando necessario, a trasfusioni di sangue.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di Leukeran avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Leukeran?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica attuale da usare a supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda della dose ricevuta ed anche del fatto che il clorambucile venga somministrato in combinazione con altri agenti terapeutici. Gli effetti indesiderati riportati con Leukeran sono classificati di seguito in ordine di frequenza:

Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10)

  • Leucopenia (riduzione dei globuli bianchi), neutropenia (riduzione dei neutrofili), trombocitopenia (riduzione delle piastrine), pancitopenia (riduzione di tutte le cellule del sangue) o insufficienza midollare (blocco del midollo osseo)

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10)

  • Tumori maligni ematici secondari acuti (specialmente leucemia e sindrome mielodisplasica, ossia alterazione della funzionalità del midollo osseo che si manifesta con una scarsa formazione o mal funzionamento delle cellule del sangue), in particolare dopo trattamento a lungo termine.
  • Anemia
  • Convulsioni nei bambini con un problema ai reni noto come sindrome nefrosica.
  • Disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea ed ulcerazioni orali.

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100)

Raro (può interessare fino a 1 persona su 1.000)

  • Reazioni allergiche quali orticaria ed edema angioneurotico, a seguito della prima somministrazione o delle successive. Sindrome di StevensJohnson e necrolisi epidermica tossica. In rare occasioni è stata riferita una progressione del rash cutaneo fino a condizioni gravi comprese la sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
  • Convulsioni (pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi possono essere particolarmente suscettibili), focali parziali e/o generalizzate in bambini e adulti ai quali veniva somministrato clorambucile con dosi terapeutiche giornaliere o con regimi terapeutici ad alte dosi intermittenti.
  • Epatotossicità, ittero.
  • Febbre da farmaci.

Molto raro (può interessare fino a 1 persona su 10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione dopo Scad. La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Conservare in luogo asciutto.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Composizione

  • Il principio attivo è clorambucile. Una compressa rivestita con film contiene 2 mg di clorambucile.
  • Gli altri componenti sono: Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio anidro, silice colloidale anidra, acido stearico.
  • Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido, ossido di ferro giallo sintetico, ossido di ferro rosso sintetico, macrogol.

Descrizione dell'aspetto di LEUKERAN e contenuto della confezione

Compresse rivestite con film in flaconi da 25 compresse.

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari

Monitoraggio

Poiché LEUKERAN può causare aplasia midollare irreversibile (blocco totale dell'attività del midollo osseo), gli esami del sangue dei pazienti in trattamento devono essere attentamente monitorati attraverso controlli settimanali completi. Alle dosi terapeutiche LEUKERAN riduce il numero dei linfociti ed ha minore effetto sulle conte dei neutrofili, delle piastrine e sui livelli di emoglobina. Non è necessario interrompere la terapia al primo segno di una riduzione dei neutrofili, ma si deve tener presente che la riduzione può continuare per 10 giorni o più, dopo l'ultima dose.

Quando sia presente infiltrazione linfocitica del midollo osseo (sostituzione del midollo osseo con linfociti) o quando questo sia ipoplasico (poco funzionante nella produzione di cellule del sangue), la dose giornaliera non deve superare 0,1 mg/kg di peso corporeo.

I bambini con sindrome nefrosica (malattia dei reni che comporta perdita di proteine con le urine), i pazienti ai quali sono stati prescritti regimi posologici ad alte dosi intermittenti e i pazienti con storia clinica di disturbi convulsivi, devono essere attentamente monitorati dopo somministrazione di LEUKERAN, in quanto possono presentare un rischio più elevato di convulsioni.

Mutagenesi e cancerogenesi

E' stato dimostrato che il clorambucile può causare nell'uomo danni cromatidici o cromosomici.

Sono stati riferiti tumori maligni ematici secondari (specialmente leucemia, che è un tumoredei globuli bianchi del sangue e sindrome mielodisplasica, che è una alterazione della funzionalità del midollo osseo, che si manifesta con una riduzione delle cellule del sangue), in particolare dopo trattamento a lungo termine (vedere paragrafo "Possibili effetti indesiderati").

Un confronto tra pazienti con carcinoma ovarico, trattati con agenti alchilanti, rispetto ad altri non trattati, ha evidenziato che l'uso degli agenti alchilanti compreso il clorambucile, aumenta marcatamente l'incidenza di leucemia acuta.

E' stata anche riferita l'insorgenza di leucemia mielogena acuta in una piccola parte dei pazienti in trattamento a lungo termine con clorambucile come terapia adiuvante della neoplasia mammaria. Il rischio di sviluppare una leucemia deve essere valutato rispetto ai potenziali benefici terapeutici con l'uso di clorambucile.

Teratogenesi

LEUKERAN, come gli altri agenti citotossici, è potenzialmente teratogeno (può causare malformazioni).


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.


Ulteriori informazioni su Leukeran sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

LEUKERAN 2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo: clorambucile 2 mg.

Eccipiente con effetti noti:

ogni compressa contiene inoltre 67,65 mg di lattosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

LEUKERAN è indicato nel trattamento di:

- Morbo di Hodgkin

- Alcune forme di linfomi non-Hodgkin

- Leucemia linfocita cronica

- Macroglobulinemia di Waldenström

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Per un quadro dettagliato dei protocolli usati è consigliabile consultare la relativa letteratura.

LEUKERAN è un agente citotossico attivo da usare solo sotto il controllo di medici esperti nella somministrazione di tali farmaci.

Posologia

Morbo di Hodgkin

Adulti

Usato come unico farmaco, nel trattamento palliativo della malattia in stato avanzato, viene generalmente somministrato a dosi di 0,2 mg/Kg/die per 4-8 settimane.

LEUKERAN è normalmente usato in terapia combinata e sono stati usati vari schemi terapeutici. LEUKERAN è stato usato come alternativa alla mostarda azotata, con una riduzione nella tossicità ma con simili effetti terapeutici.

Popolazione pediatrica

LEUKERAN può essere usato nel trattamento della malattia di Hodgkin nei bambini. Gli schemi terapeutici sono simili a quelli usati per gli adulti.

Linfomi non-Hodgkin

Adulti

Usato come singolo agente nel trattamento palliativo della malattia in stato avanzato è somministrato inizialmente a dosi di 0,1 - 0,2 mg/Kg/die per 4-8 settimane, la terapia di mantenimento è effettuata mediante una riduzione del dosaggio giornaliero o con cicli intermittenti di terapia.

LEUKERAN è utile nel trattamento di pazienti con linfomi linfocitici avanzati e diffusi e nei casi di ricaduta dopo radioterapia. Non c'è una differenza significativa nel tasso complessivo di risposta ottenuto con il clorambucile da solo o in chemioterapia di associazione, nel caso di linfomi linfocitici non-Hodgkin avanzati.

Popolazione pediatrica

LEUKERAN può essere usato nel trattamento dei linfomi non-Hodgkin nei pazienti pediatrici. Gli schemi terapeutici sono simili a quelli usati per gli adulti.

Leucemia linfocitica cronica

Adulti

La terapia con LEUKERAN è generalmente iniziata dopo che il paziente ha manifestato i sintomi o quando sussistono segni di compromessa funzione del midollo osseo (ma non insufficienza midollare), come indicato dalla conta ematica periferica.

LEUKERAN è somministrato inizialmente alla dose di 0,15 mg/Kg/die fino a che la conta dei leucociti è scesa sotto i 10.000 per microlitro.

La terapia può essere ripresa 4 settimane dopo la fine del primo corso e continuata alla dose di 0,1 mg/Kg/die.

Normalmente in un certo numero di pazienti dopo circa 2 anni di terapia la conta dei leucociti tende a normalizzarsi, la milza ed i linfonodi diventano impalpabili e la percentuale di linfociti nel midollo osseo è ridotta a meno del 20%. I pazienti con evidenza di insufficienza midollare devono essere inizialmente trattati con prednisolone e prima di iniziare il trattamento con LEUKERAN si devono avere segni di una ripresa della funzionalità del midollo osseo.

La terapia intermittente ad alte dosi è stata confrontata con dosi giornaliere di LEUKERAN, ma non sono state osservate differenze significative nella risposta terapeutica o nella frequenza degli effetti indesiderati tra i due gruppi di trattamento.

Macroglobulinemia di Waldenström

Adulti

LEUKERAN è uno dei trattamenti di prima scelta per la macroglobulinemia di Waldenström. Le dosi iniziali sono di circa 6-12 mg/die fino a che non si osservi leucopenia; in seguito si adottano dosaggi di 2-8 mg/die.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è considerato necessario un aggiustamento della dose.

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di tossicità. Poiché il clorambucile è metabolizzato principalmente nel fegato, nei pazienti con insufficienza epatica grave si deve valutare una riduzione della dose. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza epatica non vi sono dati sufficienti per fornire una specifica raccomandazione posologica.

Pazienti Anziani

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti anziani. Tuttavia, si consiglia un monitoraggio della funzionalità renale ed epatica. Si deve usare cautela in caso di compromissione di queste funzioni. Anche se l'esperienza clinica non ha evidenziato differenze nella risposta correlate all'età, il dosaggio del medicinale deve essere comunque titolato con attenzione nei pazienti anziani, solitamente iniziando la terapia con il più basso dosaggio disponibile.

Modo di somministrazione

Le compresse di clorambucile devono essere somministrate per via orale e devono essere assunte giornalmente a stomaco vuoto (almeno un'ora prima dei pasti o tre ore dopo i pasti).

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

L'immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione a pazienti immunocompromessi. Pertanto, l'immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata.

I pazienti che potrebbero subire un trapianto autologo di cellule staminali, non devono essere trattati con clorambucile a lungo termine.

Manipolazione sicura di LEUKERAN : vedere paragrafo 6.6.

Monitoraggio

Poiché LEUKERAN può causare aplasia midollare irreversibile la conta ematica dei pazienti in trattamento deve essere attentamente monitorata attraverso controlli settimanali completi. Alle dosi terapeutiche LEUKERAN riduce il numero dei linfociti ed ha minore effetto sulle conte dei neutrofili, delle piastrine e sui livelli di emoglobina.

Non è necessario interrompere la terapia al primo segno di una riduzione dei neutrofili, ma si deve tenere presente che la riduzione può continuare per 10 giorni o più, dopo l'ultima dose.

LEUKERAN non deve essere somministrato a pazienti da poco (almeno quattro settimane) sottoposti a radioterapia o che hanno ricevuto altri agenti citotossici.

Quando sia presente infiltrazione linfocitica del midollo osseo o quando questo sia ipoplasico la dose giornaliera non deve superare 0,1 mg/Kg di peso corporeo.

I pazienti pediatrici con sindrome nefrosica, i pazienti ai quali sono stati prescritti regimi posologici ad alte dosi intermittenti e i pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi, devono essere attentamente monitorati dopo somministrazione di LEUKERAN, in quanto possono presentare un rischio più elevato di convulsioni.

Mutagenesi e cancerogenesi

È stato dimostrato che il clorambucile può causare nell'uomo danni cromatidici o cromosomici.

Sono stati riferiti tumori maligni ematici secondari (specialmente leucemia e sindrome mielodisplasica), in particolare dopo trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 4.8).

Un raffronto tra pazienti con carcinoma ovarico, trattati con agenti alchilanti, rispetto ad altri non trattati, ha evidenziato che l'uso degli agenti alchilanti compreso il clorambucile, aumenta marcatamente l'incidenza di leucemia acuta.

È stata anche riferita l'insorgenza di leucemia mielogena acuta in una piccola parte dei pazienti in trattamento a lungo termine con clorambucile come terapia adiuvante della neoplasia mammaria.

Il rischio leucemogeno deve essere valutato rispetto ai potenziali benefici terapeutici quando si prenda in considerazione l'uso di clorambucile (vedere paragrafo 5.3).

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).

I nucleosidi analoghi della purina (quali fludarabina, pentostatina e cladribina) hanno aumentato la citotossicità di clorambucile ex vivo; tuttavia il significato clinico di questo dato non è noto.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

L'uso del clorambucile in gravidanza deve essere evitato ove possibile e particolarmente durante il primo trimestre. Per ogni singolo caso è bene valutare il rischio per il feto con i benefici terapeutici attesi per la madre.

Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato LEUKERAN

Allattamento

Le madri in terapia con LEUKERAN non devono allattare al seno

Fertilità

Il clorambucile può causare soppressione della funzione ovarica ed è stata riferita amenorrea dopo terapia con il farmaco. È stata anche osservata azoospermia come risultato della terapia con clorambucile, sebbene si ritenga che sia necessaria una dose totale di almeno 400 mg.

Una ripresa della spermatogenesi di grado variabile, è stata osservata in pazienti con linfoma dopo trattamenti con dosi totali di clorambucile pari a 410-2600 mg.

Teratogenicità

LEUKERAN, come gli altri agenti citotossici, è potenzialmente teratogeno (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non esistono dati sugli effetti del clorambucile sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica attuale da usare a supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda della dose ricevuta ed anche del fatto che il clorambucile venga somministrato in combinazione con altri agenti terapeutici.

Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la convenzione sulla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune: tumori ematologici secondari acuti (specialmente leucemia e sindrome mielodisplasica), in particolare dopo trattamento a lungo termine.
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o insufficienza midollare1
Comune: anemia
Molto raro: insufficienza midollare irreversibile
Disturbi del sistema immunitario
Raro: ipersensibilità quali angioedema ed orticaria, a seguito della prima somministrazione o delle successive. (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo)
Patologie del sistema nervoso Comune: convulsioni nei pazienti pediatrici con sindrome nefrosica.
Raro: convulsioni 2, focali parziali e/o generalizzate in pazienti pediatrici e adulti ai quali veniva somministrato clorambucile con dosi terapeutiche giornaliere o con regimi terapeutici ad alte dosi intermittenti.
Molto raro: sono stati anche riportati disturbi del movimento compresi tremori, contrazioni muscolari e mioclono in assenza di convulsioni. Neuropatie periferiche.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: fibrosi polmonare interstiziale3, polmonite interstiziale
Patologie gastrointestinali Comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea ed ulcerazioni della bocca.
Patologie epato-biliari Raro: epatotossicità, ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: dermatite
Raro: Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. (vedere Disturbi del sistema immunitario)4
Patologie renali e urinarie Molto raro: cistite abatterica
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella Non nota: amenorrea, azoospermia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: piressia

1 Sebbene si verifichi frequentemente insufficienza midollare, questa è normalmente reversibile, a condizione che la terapia sia sospesa in tempo.

3 I pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi possono essere particolarmente suscettibili.

3 In pazienti con leucemia linfocitica cronica in terapia a lungo termine con clorambucile, è stata occasionalmente riportata grave fibrosi polmonare interstiziale, che può tuttavia regredire dopo la sospensione della terapia.

4 È stata riferita una progressione del rash cutaneo fino a condizioni gravi comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi

Una pancitopenia reversibile è il segno principale di iperdosaggio accidentale di clorambucile. Le manifestazioni della tossicità neurologica vanno dal comportamento agitato ed atassia fino alle convulsioni generalizzate.

Trattamento

Dato che non esiste un antidoto si deve controllare attentamente lo stato ematologico e prendere tutte le misure generali di supporto congiuntamente, quando necessario, a trasfusioni di sangue.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici e immunomodulatori- citostatici - sostanze alchilanti - analoghi della mostarda azotata.

Codice ATC: L01AA02.

Meccanismo d'azione

Il clorambucile è un derivato della mostarda aromatica azotata che agisce come agente alchilante bifunzionale. Oltre alla interferenza con la replicazione del DNA, il clorambucile induce l'apoptosi cellulare attraverso l'accumulo del p53 citosolico e la successiva attivazione del promotore dell'apoptosi (Bax).

Effetti farmacodinamici

L'effetto citotossico del clorambucile è dovuto sia al clorambucile stesso che al suo maggiore metabolita, la mostarda dell'acido fenilacetico (vedere paragrafo 5.2).

Meccanismo di resistenza

Il clorambucile è un derivato della mostarda aromatica azotata, ed è stata riportata resistenza alle mostarde azotate secondaria a: alterazioni del trasporto di questi agenti e dei loro metaboliti attraverso varie proteine multi-resistenti, alterazioni della cinetica dei cross-link del DNA formati da questi agenti e modifiche della apoptosi e della attività di riparazione del DNA alterato. Il clorambucile non è un substrato della proteina multi-resistente 1 (MRP1 o ABCC1), ma i suoi glutatione coniugati sono substrati di MRP1 (ABCC1) e MRP2 (ABCC2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il clorambucile è ben assorbito per diffusione passiva dal tratto gastrointestinale ed è misurabile entro 15-30 minuti dalla somministrazione. La biodisponibilità del clorambucile orale è del 70%-100% circa a seguito della somministrazione di singole dosi di 10-200 mg. In uno studio con 12 pazienti ai quali sono stati somministrati circa 0,2 mg/kg di clorambucile per via orale, la media della concentrazione plasmatica massima aggiustata per la dose (492+160 nanogrammi/ml) si presentava tra 0,25 e 2 ore dopo la somministrazione.

Coerente con il rapido, atteso, assorbimento di clorambucile, la variabilità inter-individuale della farmacocinetica di clorambucile nel plasma si è dimostrata essere relativamente piccola a seguito di dosi orali comprese tra 15 e 70 mg (variabilità della AUC intra-paziente di 2 volte e variabilità inter-pazienti di 2-4 volte).

L'assorbimento di clorambucile è ridotto quando viene assunto dopo il cibo. In uno studio su dieci pazienti, l'assunzione di cibo ha aumentato il tempo mediano per raggiungere una Cmax maggiore del 100%, ha ridotto il picco della concentrazione plasmatica di più del 50% e ha ridotto l'AUC (0-?) media di circa il 27% (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il clorambucile ha un volume di distribuzione di circa 0,14-0,24 l/kg.

Il clorambucile si lega in modo covalente alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (98%) e si lega in modo covalente ai globuli rossi.

Biotrasformazione

Il clorambucile è metabolizzato in modo estensivo nel fegato dalla monodicloroetilazione e ?-ossidazione, formando mostarda dell'acido fenilacetico (PAAM) come metabolita principale, che possiede attività alchilante negli animali. Clorambucile e PAAM si degradano in vivo formando monoidrossi e diidrossi derivati. Inoltre reagisce con il glutatione per formare mono- e diglutationil coniugati di clorambucile.

A seguito della somministrazione di circa 0,2 mg/kg di clorambucile per via orale, PAAM è stato rilevato nel plasma di alcuni pazienti appena dopo 15 minuti e la media della concentrazione plasmatica aggiustata per la dose (Cmax) pari a 306 ± 73 nanogrammi/ml si è osservata entro 1-3 ore.

Eliminazione

La fase terminale dell'emivita di eliminazione per clorambucile è compresa in un range di 1,3 e 1,5 ore ed è di circa 1,8 ore per PAAM. L'entità dell'escrezione renale di clorambucile immodificato e di PAAM è molto bassa; meno dell'1% della dose somministrata di ciascuno di essi è escreta nelle urine in 24 ore, con la dose rimanente eliminata principalmente come monoidrossi e diidrossi derivati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità e mutagenesi

Come gli altri agenti citotossici, il clorambucile è mutageno nei test di genotossicità in vitro ed in vivo, ed è cancerogeno negli animali e nell'uomo.

Tossicologia riproduttiva

Il clorambucile ha mostrato nel ratto di danneggiare la spermatogenesi e di causare atrofia testicolare.

Teratogenicità

Il clorambucile ha mostrato di indurre anomalie di sviluppo, quali coda corta o ritorta, microcefalia o exencefalia, anomalie digitali comprese ectro-, brachi-, sin- e polidattilia e anomalie delle ossa lunghe quali riduzione in lunghezza, assenza di uno o più componenti, totale assenza dei siti di ossificazione nell'embrione del topo e del ratto a seguito di singola somministrazione orale di 4-20 mg/kg. Il clorambucile ha anche mostrato di indurre anomalie renali nella prole di ratti a seguito di singola iniezione intraperitoneale di 3-6 mg/kg.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio anidro, silice colloidale anidra, acido stearico. Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido, ossido di ferro giallo sintetico, ossido di ferro rosso sintetico, macrogol.

06.2 Incompatibilità

Non sono note incompatibilità con altri farmaci.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in luogo asciutto.

Conservare in frigorifero (2° C - 8° C).

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

LEUKERAN 2 mg è fornito come compresse, marroni, rotonde, biconvesse, contenute in flaconi di vetro ambrato con chiusura a prova di bambino da 25 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Manipolazione sicura di LEUKERAN Compresse

La manipolazione di LEUKERAN compresse deve seguire le raccomandazioni che si riferiscono ai farmaci citotossici in accordo con le normative vigenti.

Accertato che il rivestimento esterno della compressa è intatto, non ci sono rischi nel maneggiare LEUKERAN compresse.

Le compresse di LEUKERAN non devono essere divise.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, Ireland.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Flacone da 25 compresse rivestite con film da 2 mg: A.I.C. 024790026

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Flacone da 25 compresse rivestite con film da 2 mg: 28 marzo 2001 / Maggio 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Ottobre 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ




Ultima modifica dell'articolo: 13/06/2017