Humira - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Adalimumab

Humira 40 mg/0,8 ml soluzione iniettabile per uso pediatrico

I foglietti illustrativi di Humira sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Humira? A cosa serve?

Humira contiene la sostanza attiva adalimumab, un agente immuno soppressivo selettivo. Humira è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare in bambini di età compresa tra 2 e 17 anni, dell'artrite associata ad entesite nei bambini di 6-17 anni, della malattia di Crohn nei bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni e della psoriasi a placche nei bambini dai 4 ai 17 anni. È un farmaco che riduce il processo infiammatorio di queste malattie. Il principio attivo, adalimumab, è un anticorpo monoclonale umano prodotto da colture cellulari. Gli anticorpi monoclonali sono proteine che riconoscono e si legano ad altre proteine. Adalimumab si lega a una proteina specifica (il fattore di necrosi tumorale o TNFα) che è presente ad elevati livelli in malattie infiammatorie come, l'artrite idiopatica giovanile poliarticolare, l'artrite associata ad entesite, la malattia di Crohn e la psoriasi a placche.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata ad entesite

L'artrite idiopatica giovanile poliarticolare e l'artrite associata ad entesite sono malattie infiammatorie. Humira è usato per trattare l'artrite idiopatica giovanile poliarticolare e l'artrite associata ad entesite. Alla diagnosi possono essere somministrati farmaci modificanti la malattia, come il metotressato. Se la risposta a questi farmaci non dovesse essere adeguata, al bambino sarà somministrato Humira per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare o dell'artrite associata ad entesite.

Malattia di Crohn nei bambini

La malattia di Crohn è una malattia infiammatoria del tratto digestivo. Humira è indicato per il trattamento della malattia di Crohn nei bambini di età dai 6 ai 17 anni. Al bambino saranno date prima altre medicine. Se il bambino non risponde abbastanza bene a queste medicine, gli o le sarà dato Humira per ridurre i segni e i sintomi della malattia di Crohn.

Psoriasi a placche pediatrica

La psoriasi a placche è una condizione della pelle che causa chiazze rossastre, squamose e indurite di pelle ricoperta da scaglie argentee. Si ritiene che la psoriasi sia causata da un problema del sistema immunitario del corpo che conduce a un aumento della produzione di cellule cutanee. Humira è utilizzato per trattare la psoriasi a placche grave in bambini e adolescenti dai 4 ai 17 anni nei quali la terapia topica e le fototerapie non abbiano funzionato in modo ottimale o non siano indicate.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Humira?

Non usi Humira

  • Se il bambino è allergico ad adalimumab o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
  • In presenza di un'infezione grave, compresa la tubercolosi attiva (vedere "Avvertenze e precauzioni"). È importante comunicare al medico se il bambino ha sintomi di infezione, come per es. febbre, ferite, sensazione di stanchezza, problemi dentali.
  • In presenza di insufficienza cardiaca moderata o grave. È importante riferire al medico se c'è stata o è presente una condizione cardiaca grave (vedere "Avvertenze e precauzioni").

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Humira?

Si rivolga al medico del bambino o al farmacista prima di usare Humira

  • In caso di reazioni allegiche con sintomi quali senso d'oppressione toracica, respiro sibilante, capogiro, gonfiore o eruzione cutanea, non somministri più Humira e contatti il medico immediatamente.
  • In caso d'infezione, comprese infezioni a lungo termine o localizzate (per esempio, ulcere alle gambe) consulti il medico prima di iniziare il trattamento con Humira. Se ha dubbi, contatti il medico.
  • È possibile contrarre più facilmente infezioni durante il trattamento con Humira. Questo rischio può aumentare se la funzione polmonare del bambino è compromessa. Queste infezioni possono essere gravi ed includere tubercolosi, infezioni causate da virus, funghi, parassiti o batteri, o altre infezioni opportunistiche e sepsi che possono, in rari casi, essere rischiose per la vita del paziente. È importante comunicare al medico la presenza di sintomi quali febbre, ferite, sensazione di stanchezza o problemi dentali. Il medico potrebbe consigliare la sospensione temporanea di Humira.
  • Poiché si sono verificati dei casi di tubercolosi in pazienti sottoposti a trattamento con Humira, il medico dovrà controllare se il bambino presenta segni o sintomi tipici della tubercolosi prima di iniziare la terapia con Humira. Questo comporterà la raccolta di una valutazione medica dettagliata che includa l'anamnesi del bambino e appropriati esami clinici (per es. una radiografia del torace e il test alla tubercolina). L'esecuzione e i risultati di tali esami devono essere registrati nella Scheda di Allerta per il Paziente. È molto importante comunicare al medico se il bambino ha mai avuto la tubercolosi, o se ha avuto contatti ravvicinati con malati di tubercolosi. La tubercolosi si può manifestare durante la terapia nonostante il bambino abbia ricevuto un trattamento preventivo per la tubercolosi. Contatti immediatamente il medico curante se durante o dopo la terapia compaiono sintomi di tubercolosi (tosse persistente, perdita di peso, svogliatezza, febbre moderata) o di altre infezioni.
  • Avvisi il medico se il bambino risiede o viaggia in regioni dove le infezioni fungine, come l'istoplasmosi, la coccidioidomicosi o la blastomicosi, sono endemiche.
  • Avvisi il medico se il bambino ha avuto infezioni recidivanti o se presenta condizioni che aumentano il rischio di infezione.
  • Comunichi al medico se il bambino è portatore del virus dell'epatite B (HBV), se ha un'infezione in fase attiva da virus dell'epatite B o se pensa che possa essere a rischio di contrarre il virus dell'epatite B. Il medico deve testare il bambino per l'infezione da virus dell'epatite B. L'assunzione di Humira può causare la riattivazione del virus dell'epatite B nei soggetti che risultano portatori di questo virus. In alcuni rari casi, soprattutto se il paziente è sottoposto a terapia con altri farmaci che sopprimono il sistema immunitario, la riattivazione del virus dell'epatite B può mettere a repentaglio la vita del paziente.
  • È importante informare il medico del bambino se compaiono i sintomi di infezioni quali febbre, ferite, sensazione di stanchezza o problemi dentali.
  • Prima di un intervento chirurgico o procedure dentistiche, informi il medico che il bambino sta prendendo Humira. Il medico potrebbe consigliare la sospensione temporanea.
  • Se il bambino è affetto da malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla, il medico deciderà se è il caso di iniziare il trattamento con Humira.
  • Certi vaccini possono causare infezioni e non devono essere somministrati durante il trattamento con Humira. Consulti il medico prima di sottoporre il bambino a vaccinazioni. Nei bambini, prima di iniziare la terapia a base di Humira, si consiglia, se possibile, di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni. Se ha assunto Humira durante la gravidanza, il bambino potrebbe avere un maggior rischio di contrarre tale infezione fino a circa 5 mesi dopo dall'ultima somministrazione che lei ha assunto durante la gravidanza. È importante che lei riferisca al pediatra o ad altro operatore sanitario del suo utilizzo di Humira durante la gravidanza, cosicché possano decidere quando il bambino deve ricevere qualsiasi tipo di vaccinazione.
  • In caso di lieve insufficienza cardiaca e di concomitante trattamento con Humira, il medico dovrà attentamente valutare e seguire lo stato del cuore del bambino. È importante informare il medico in merito a eventuali problemi al cuore, sia passati che presenti. Se appaiono nuovi sintomi di insufficienza cardiaca o se i sintomi già esistenti dovessero peggiorare (per esempio, respiro corto o gonfiore dei piedi), contatti immediatamente il medico. Il medico deciderà se il bambino può assumere Humira.
  • In alcuni pazienti l'organismo può non essere in grado di produrre un quantitativo di cellule ematiche sufficiente e tale da aiutarlo a combattere le infezioni o ad arrestare un'emorragia. Nel caso in cui il bambino abbia febbre persistente, lividi o facilità di emorragie o pallore, si rivolga immediatamente al medico. Quest'ultimo potrebbe decidere di interrompere la terapia.
  • Nei pazienti, sia bambini che adulti, sottoposti a trattamento con Humira o con altri farmaci antiTNF, si sono manifestati molto raramente alcuni tipi di tumori. I pazienti affetti da artrite reumatoide di grave entità da molto tempo possono presentare un rischio superiore alla media di sviluppare un linfoma (un tipo di tumore che colpisce il sistema linfatico) e leucemia (un tipo di tumore che colpisce il sangue e il midollo osseo). Se il bambino assume Humira, il rischio di contrarre linfomi, leucemia o altri tumori può aumentare. In rare circostanze, nei pazienti sottoposti a terapia con Humira, è stato osservato un tipo specifico e grave di linfoma. Alcuni di questi pazienti erano anche in terapia con azatioprina o 6-mercaptopurina. Avvisi il medico se sta assumendo azatioprina o 6-mercaptopurina con Humira. Inoltre, nei pazienti che assumono Humira, sono stati osservati casi di carcinoma cutaneo non melanotico. Se dovessero comparire nuove lesioni cutanee nel corso della terapia o successivamente ad essa o se l'aspetto delle lesioni già esistenti si dovesse modificare, lo riferisca al medico.
  • Ci sono stati casi di neoplasie, oltre al linfoma, in pazienti con uno specifico tipo di malattia del polmone chiamata Malattia Polmonare Cronica Ostruttiva (COPD) trattati con un altro antiTNF. Se il bambino soffre di COPD, o fuma molto, deve discutere con il medico se è appropriato il trattamento con un anti-TNF.

Bambini e adolescenti

  • Vaccinazioni: se possibile, il bambino dovrebbe aver già fatto tutte le vaccinazioni prima di usare Humira.
  • Non dare Humira a bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età inferiore ai 2 anni.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Humira?

Altri medicinali e Humira

Informi il medico del bambino o il farmacista se il bambino sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Humira può essere assunto sia con il metotressato che con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (sulfasalazina, idrossiclorochina, leflunomide e sali d'oro per via parenterale), steroidi o analgesici, compresi i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS).

Humira non deve essere preso in concomitanza con farmaci contenenti come principio attivo anakinra o abatacept. Se ha dubbi, si rivolga al medico.

Humira con cibi e bevande

Poichè Humira è iniettato sotto la pelle (per via sottocutanea), cibo e bevande non interferiscono con Humira.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Gli effetti di Humira nelle donne in gravidanza non sono noti, per cui l'uso di Humira in donne in gravidanza non è raccomandato. Si consiglia di evitare gravidanze usando un'adeguata misura contraccettiva durante il trattamento con Humira e per almeno 5 mesi dopo l'ultima terapia con il farmaco. Se la sua bambina dovessere rimanere incinta, deve consultare il medico della bambina.

Non è noto se adalimumab passi nel latte materno.

Se chi assume Humira è una giovane donna che sta allattando al seno, deve interrompere l'allattamento durante la terapia con Humira e per almeno 5 mesi dopo l'ultimo trattamento con il farmaco. Se ha assunto Humira durante la gravidanza, il bambino potrebbe avere un maggior rischio di contrarre un'infezione. É importante che lei riferisca al pediatra o ad altro operatore sanitario del suo utilizzo di Humira durante la gravidanza, prima che il bambino riceva qualsiasi tipo di vaccino (per maggiori informazioni consulti la sezione relativa alla vaccinazione).

Se sospetta che sua figlia abbia iniziato o stia pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.

Guida di veicoli ed utilizzo di macchinari

Humira può influenzare, benché solo in maniera modesta, la capacità di guidare, andare in bicicletta o utilizzare macchinari. In seguito all'assunzione di Humira, si possono avere disturbi della vista e la sensazione che l'ambiente in cui ci si trova ruoti.

Dosi e Modo d'usoCome usare Humira: Posologia

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico del bambino o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico del bambino o il farmacista.

Bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare

La dose raccomandata di Humira per i pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 2 e 12 anni dipende dall'altezza e dal peso del bambino. Il medico del suo bambino le indicherà la dose corretta da utilizzare. La dose raccomandata di Humira per i pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 13 e 17 anni è di 40 mg a settimane alterne.

Bambini con artrite associata ad entesite

La dose raccomandata di Humira per i pazienti con artrite associata ad entesite, di età compresa tra 6 e 17 anni, dipende dall'altezza e dal peso del bambino.

Bambini o adolescenti con malattia di Crohn

Bambini o adolescenti che pesano meno di 40 kg:

Il regime di dose abituale è di 40 mg all'inizio seguito da 20 mg due settimane più tardi. Se è richiesta una risposta più rapida, il medico può prescrivere una dose iniziale di 80 mg (come due iniezioni in un giorno) seguita da 40 mg due settimane più tardi. Da lì in poi, la dose abituale è di 20 mg a settimane alterne. A seconda della risposta del bambino, il medico può aumentare la frequenza della dose a 20 mg ogni settimana.

Bambini o adolescenti che pesano 40 kg o più:

Il regime di dose abituale è di 80 mg all'inizio seguito da 40 mg due settimane più tardi. Se è richiesta una risposta più rapida, il medico può prescrivere una dose iniziale di 160 mg (come 4 iniezioni in un giorno o come 2 iniezioni al giorno per 2 giorni consecutivi) seguita da 80 mg due settimane più tardi. Da lì in poi, la dose abituale è di 40 mg a settimane alterne. A seconda della risposta del bambino, il medico può aumentare la frequenza della dose a 40 mg ogni settimana. Per i pazienti a cui è stata prescritta una dose piena di 40 mg Humira sono disponibili anche penne da 40 mg e siringhe preriempite da 40 mg.

Bambini o adolescenti affetti da psoriasi

La dose raccomandata di Humira per pazienti dai 4 ai 17 anni con psoriasi a placche dipende dal peso del suo bambino. Il medico del suo bambino le indicherà la dose corretta da utilizzare.

Modo e via di somministrazione

Humira è somministrato per iniezione sotto la cute (per iniezione sottocutanea).

Istruzioni per la preparazione e l'iniezione di Humira:

Le seguenti istruzioni spiegano come iniettare Humira. Legga attentamente le istruzioni e le segua passo dopo passo. Riceverà istruzioni dal medico o dal suo assistente sulla tecnica dell'autosomministrazione e sulla quantità da somministrare al bambino. Non proceda all'iniezione finché non è sicuro di aver capito come preparare ed eseguire la somministrazione. Dopo adeguate istruzioni l'iniezione può essere eseguita da lei o da altre persone quali, ad esempio, un familiare o un amico.

La mancata esecuzione delle seguenti istruzioni, come descritto, può determinare una contaminazione che potrebbe a sua volta causare infezioni al bambino. Il contenuto della siringa non deve essere mescolato ad altri farmaci nella stessa siringa o nel flaconcino.

1) Preparazione

  • Si assicuri di conoscere la quantità appropriata (volume) necessaria per la dose. Se non conosce la quantità, SI FERMI e contatti il medico per ricevere ulteriori istruzioni.
  • Avrà necessità di un contenitore speciale per i rifiuti, come ad esempio un contenitore per oggetti appuntiti oppure come le viene indicato dall'infermiere, medico o farmacista. Disponga il contenitore sulla propria superficie di lavoro.
  • Si lavi accuratamente le mani.
  • Rimuova dall'astuccio una scatola contenente una siringa, un adattatore per flaconcini, un flaconcino, 2 tamponi imbevuti di alcool e un ago. Se c'è una seconda scatola nell'astuccio da utilizzare per la prossima somministrazione, la riponga nel frigorifero immediatamente.
  • Controlli la data di scadenza sulla scatola. NON ultilizzi alcuno degli oggetti nella scatola dopo la data di scadenza.
  • Sistemi i seguenti oggetti su una superficie pulita, SENZA ancora tirare fuori alcun oggetto dal suo confezionamento. Una siringa da 1 ml (1) Un adattatore per flaconcino (2) Un flaconcino per uso pediatrico di Humira soluzione iniettabile (3) Due tamponi imbevuti di alcool (4) o Un ago (5)
  • Humira è un liquido limpido e incolore. NON utilizzarlo se il liquido è opaco, di colore alterato o presenta flocculazioni o particelle all'interno.

2) Preparazione della dose di Humira per l' iniezione

Istruzioni generali: NON disfarsi di nessun oggetto fino a quando l'iniezione non è stata completata.

  • Preparare l'ago aprendo parzialmente la confezione dall'estremità più vicina al connettore giallo della siringa. Aprire la confezione quanto basta ad esporre il connettore giallo della siringa. Posare la confezione con il lato chiaro rivolto verso l'alto.
  • Togliere il cappuccio di plastica dal flaconcino fino a vedere la cima del tappo del flaconcino.
  • Usare uno dei tamponi imbevuti di alcol per pulire il tappo del flaconcino. NON toccare il tappo del flaconcino dopo averlo pulito con il tampone.
  • Rimuovere la copertura della confezione dell'adattatore per flaconcino senza tirarlo fuori dalla confezione.
  • Tenere il flaconcino con il tappo a faccia in sù.
  • Con l'adattatore per falconcini ancora nella confezione trasparente, attaccarlo al tappo del flaconcino spingendolo fino a quando l'adattatore non scatta.
  • Quando si è sicuri che l'adattatore è attaccato al flaconcino, tirare via la confezione dallo stesso.
  • Deporre gentilmente il flaconcino e l'adattatore su una superficie di lavoro pulita, facendo attenzione che non cada. NON toccare l'adattatore.
  • Preparare la siringa aprendo parzialmente la confezione dall'estremità più vicina allo stantuffo bianco.
  • Aprire la confezione trasparente quanto basta ad esporre lo stantuffo bianco senza tirare fuori la siringa dalla sua confezione.
  • Mantenere la confezione della siringa, far uscire LENTAMENTE lo stantuffo 0,1 ml al di sopra della dose prescritta (per esempio, se la dose prescritta è 0,5 ml, spingere lo stantuffo fino a 0,6 ml). Non superare MAI la posizione corrispondente a 0,9 ml indipendentemente dalla dose prescritta.
  • Il volume verrà regolato fino alla dose prescritta in un passaggio successivo.
  • NON spingere lo stantuffo bianco completamente fuori dalla siringa.

NOTA: Se lo stantuffo bianco è spinto completamente fuori dalla siringa, scartare la siringa e contattare il fornitore di Humira per la sostituzione. NON cercare di inserire nuovamente lo stantuffo bianco.

  • NON usare lo stantuffo bianco per rimuovere la siringa dalla confezione. Tenere la siringa sulla parte graduata e tirarla fuori dalla sua confezione. NON deporre la siringa in nessun momento.
  • Tenendo fermo l'adattatore, inserire la punta della siringa all'interno dell'adattatore e girare la siringa in senso orario con una mano fino a che non è fermo. NON stringere troppo.
  • Tenendo il flaconcino, spingere lo stantuffo bianco fino in fondo. Questa fase è importante per prelevare la giusta dose. Tenere dentro lo stantuffo bianco e capovolgere il flaconcino e la siringa.
  • Tirare LENTAMENTE lo stantuffo bianco fino a 0,1 ml al di sopra della dose prescritta. È importante per prelevare la dose appropriata. Il volume equivalente alla dose prescritta sarà stabilito al punto 4, Preparazione della dose. Se la dose prescritta è 0,5 ml, tirare lo stantuffo bianco fino ad un volume di 0,6 ml. Il liquido passerà dal flaconcino alla siringa.
  • Spingere indietro lo stantuffo bianco fino alla fine per far rientrare il liquido nel flaconcino. Di nuovo, tirare LENTAMENTE lo stantuffo bianco fino a raggiungere 0,1 ml al di sopra della dose prescritta; è importante per prelevare la dose appropriata e prevenire la formazione di bolle d'aria nel liquido o spazi vuoti. Il volume equivalente alla dose prescritta sarà stabilito al punto 4, Preparazione della dose.
  • Se rimangono bolle d'aria o spazi vuoti nella siringa, può ripetere tale operazione fino a tre volte. NON scuotere la siringa.

NOTA: Se lo stantuffo bianco è spinto completamente fuori dalla siringa, scartare la siringa e contattare il fornitore di Humira per la sostituzione. NON cercare di inserire nuovamente lo stantuffo bianco.

  • Tenendo la siringa ancora in posizione eretta dalla parte graduata, rimuovere l'adattatore con il flaconcino svitando l'adattatore con l'altra mano. Assicurarsi di rimuovere l'adattatore con il flaconcino dalla siringa. NON toccare la punta della siringa.
  • Se si nota una bolla d'aria grande oppure uno spazio vuoto vicino alla punta della siringa, spingere LENTAMENTE lo stantuffo bianco all'interno della siringa fino a quando il fluido non inizia ad entrare nella punta della siringa. NON spingere lo stantuffo bianco una volta superata la posizione corrispondente alla dose.
  • Per esempio, se la dose prescritta è di 0,5 ml, NON spingere lo stantuffo bianco oltre la posizione di 0,5 ml.
  • Verificare che il fluido rimasto nella siringa sia almeno equivalente alla dose pescritta. Se è inferiore NON usare la siringa e contattare l'operatore sanitario.
  • Con la mano libera raccogliere la confezione dell'ago con il connettore della siringa giallo rivolto verso il basso.
  • Mantenendo la siringa rivolta verso l'alto, inserire la punta della siringa nel connettore giallo e ruotare la siringa come indicao dalla freccia nella figura fino a quando non si ferma. L'ago è ora attaccato alla siringa.
  • Tirare fuori l'ago dalla confezione, ma NON rimuovere il cappuccio trasparente dell'ago.
  • Porre la siringa su un piano di lavoro pulito. Proseguire immediatamente con i punti sito di somministrazione e preparazione della dose.

3) Scelta e preparazione di un sito d'iniezione

  • Scelga un punto sulla coscia o sulla pancia: NON usi lo stesso sito che è stato utilizzato per l'ultima iniezione.
  • La nuova iniezione deve essere somministrata ad almeno 3 cm dal sito dell'ultima iniezione.
  • NON esegua l'iniezione in zone in cui la pelle appare arrossata, siano presenti ematomi o risulti indurita. Ciò potrebbe indicare la presenza di un'infezione; pertanto, deve contattare il medico.
  • Per ridurre la possibilità di contrarre infezioni, strofini la sede di iniezione con l'altro tampone imbevuto di alcool. NON tocchi nuovamente la zona prima dell'iniezione.

4) Preparazione della dose

  • Raccolga la siringa con l'ago rivolto verso l'alto.
  • Utilizzi l'altra mano per girare il copri-ago rosa verso la siringa
  • Rimuova il cappuccio trasparente dell'ago tirandolo verso l'alto con l'altra mano.
  • L'ago è pulito.
  • NON tocchi l'ago.
  • NON rivolga la siringa verso il basso dopo che è stato tolto il cappuccio trasparente dell'ago.
  • NON provi a riporre nuovamente il cappuccio trasparente sull'ago.
  • Mantenga la siringa ad altezza dell'occhio con l'ago rivolto verso l'alto per vedere chiaramente la quantità di liquido. Faccia attenzione a non spruzzarsi il medicinale negli occhi.
  • Controlli nuovamente la quantità di medicinale prelevato.
  • Spinga delicatamente lo stantuffo bianco dentro la siringa fino a quando la siringa non contenga la quantità di medicinale prescritto. Il liquido in eccesso può fuoriuscire dall'ago mentre lo stantuffo viene premuto. NON tolga l'ago o la siringa.

Iniezione di Humira

  • Con la mano libera prenda delicatamente la zona già strofinata con l'alcool e la mantenga ferma.
  • Con l'altra mano, impugni la siringa formando un angolo di 45° rispetto al punto di iniezione.
  • Con un movimento deciso e rapido, spinga tutto l'ago nella pelle.
  • Lasci andare la pelle con la mano.
  • Spinga lo stantuffo bianco per iniettare il medicinale fino a svuotare la siringa.
  • Quando la siringa è vuota, rimuova l'ago dalla pelle, tirandolo via con la stessa angolazione di quando è stato inserito
  • Con la mano libera prenda delicatamente la zona già strofinata con l'alcool e la mantenga ferma.
  • Con l'altra mano, impugni la siringa formando un angolo di 45° rispetto al punto di iniezione.
  • Con un movimento deciso e rapido, spinga tutto l'ago nella pelle.
  • Lasci andare la pelle con la mano.
  • Spinga lo stantuffo bianco per iniettare il medicinale fino a svuotare la siringa.
  • Quando la siringa è vuota, rimuova l'ago dalla pelle, tirandolo via con la stessa angolazione di quando è stato inserito.
  • Rivolga delicatamente verso l'alto il copri-ago rosa, sopra l'ago, e lo faccia scattare, e ponga la siringa con l'ago sulla superficie di lavoro. NON riponga il cappuccio trasparente sull'ago.
  • Con un pezzo di garza, eserciti pressione sulla sede di iniezione per 10 secondi. Si potrebbe verificare un piccolo sanguinamento. NON massaggi la sede di iniezione. Se lo desidera, applichi un cerotto.

Smaltimento dei materiali

  • Avrà necessità di un contenitore speciale per i rifiuti, come ad esempio un contenitore per oggetti affilati, o secondo le istruzioni dell'infermiere, del medico o del farmacista.
  • Riponga la siringa con l'ago, il flaconcino e l'adattatore in un contenitore speciale per oggetti affilati. NON riponga tali oggetti nel contenitore della spazzatura domestico.
  • La siringa, l'ago, il flaconcino e l'adattatore NON DEVONO MAI essere riutilizzati.
  • Tenga tale contenitore sempre fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
  • Smaltisca tutti gli altri materiali utilizzati nel contenitore della spazzatura domestico.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Humira

Se usa più Humira di quanto deve:

Se accidentalmente inietta una quantità superiore di Humira, o se lo inietta più frequentemente di quanto disposto dal medico, contatti quest'ultimo informandolo che il bambino ha assunto più farmaco. Conservi sempre la scatola del farmaco o il flaconcino, anche se vuoti.

Se usa meno Humira di quanto deve:

Se accidentalmente inietta una quantità inferiore di Humira, o se lo inietta meno frequentemente di quanto disposto dal medico del bambino o dal farmacista, contatti il medico del bambino o il farmacista informandolo che il bambino ha assunto meno farmaco. Conservi sempre la scatola del farmaco o il flaconcino, anche se vuoti.

Se dimentica di usare Humira:

Se dimentica di fare un'iniezione di Humira al bambino, deve iniettare la dose di Humira non appena se ne ricorda. Dopodiché somministri al bambino la dose successiva regolarmente secondo lo schema posologico stabilito.

Se il bambino interrompe il trattamento con Humira

La decisione di interrompere l'uso di Humira deve essere discussa con il medico del bambino. I sintomi del bambino possono ritornare dopo l'interruzione. Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Humira?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. La maggior parte degli effetti indesiderati si presenta in forma da lieve a moderata. Tuttavia, alcuni possono essere gravi e richiedere trattamento. Effetti indesiderati possono manifestarsi fino a 4 mesi dall'ultima iniezione di Humira.

Informi immediatamente il medico se nota una qualsiasi delle seguenti reazioni:

Informi appena possibile il medico se nota una qualsiasi delle seguenti reazioni:

  • segni di infezione come febbre, sensazione di malessere, ferite, problemi dentali, bruciore nell'urinare;
  • stanchezza o debolezza;
  • tosse;
  • formicolio;
  • torpore;
  • sdoppiamento della vista;
  • debolezza delle braccia o gambe;
  • gonfiore o piaga aperta che non guarisce
  • segni e sintomi che suggeriscono la comparsa di disturbi a carico del sistema emopoietico, come la presenza di febbre persistente, lividi, emorragie, pallore.

I sintomi sopra descritti possono essere segni dei seguenti effetti indesiderati, che sono stati osservati con Humira:

Molto comuni (possono manifestarsi in più di 1 persona su 10):

Comuni (possono manifestarsi fino a 1 persona su 10):

Non comuni (possono manifestarsi fino a 1 persona su 100):

Rari (possono manifestarsi fino a 1 persona su 1.000):

  • leucemia (neoplasia maligna a carico del sistema ematopoietico a livello periferico (sangue) e midollo osseo);
  • reazione allergica grave con shock;
  • sclerosi multipla;
  • disturbi neurologici (come infiammazione del nervo ottico e sindrome di Guillain-Barré che può causare debolezza muscolare, sensazioni anomale, formicolio alle braccia ed alla parte superiore del corpo);
  • arresto cardiaco;
  • fibrosi polmonare (cicatrici del polmone);
  • perforazione intestinale;
  • epatite;
  • riattivazione dell'epatite B;
  • epatite autoimmune (infiammazione del fegato causata dal proprio sistema immunitario);
  • vasculite cutanea (infiammazione dei vasi sanguigni della pelle);
  • sindrome di Stevens-Johnson (i sintomi precoci includono malessere, febbre, cefalea ed eruzione cutanea);
  • edema facciale associato a reazioni allergiche;
  • eritema multiforme (rash cutaneo infiammatorio);
  • sindrome simile al lupus.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

Alcuni degli effetti indesiderati osservati con Humira possono essere asintomatici e possono essere individuati solo attraverso gli esami del sangue. Questi includono:

Molto comuni (possono manifestarsi in più di 1 persona su 10):

Comuni (possono manifestarsi fino a 1 persona su 10):

  • aumento della conta dei globuli bianchi;
  • riduzione della conta delle piastrine;
  • aumento dell'acido urico nel sangue;
  • alterazione del sodio nel sangue;
  • riduzione del calcio nel sangue;
  • riduzione del fosforo nel sangue;
  • aumento dello zucchero nel sangue;
  • aumento della lattatodeidrogenasi nel sangue;
  • presenza di autoanticorpi nel sangue.

Rari (possono manifestarsi fino a 1 persona su 1.000):

  • bassa conta dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

  • insufficienza epatica.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se il bambino manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico del bambino o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta/blister/scatola dopo la scritta Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Conservare il flaconcino nell'apposita confezione per proteggere il medicinale dalla luce.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al medico o al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Humira

Il principio attivo è adalimumab.

Gli eccipienti sono mannitolo, acido citrico monoidrato, sodio citrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato dibasico diidrato, sodio cloruro, polisorbato 80, sodio idrossido e acqua per preparazioni iniettabili.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose da 0,8 ml, quindi è essenzialmente "privo di sodio" e non contiene conservanti.

Descrizione dell'aspetto di Humira flaconcini e contenuto della confezione

Humira 40 mg soluzione iniettabile in flaconcini è fornito come soluzione sterile di 40 mg di adalimumab disciolti in 0,8 ml di soluzione.

Humira flaconcini è composta da una soluzione di adalimumab contenuta in un flaconcino di vetro. Una confezione contiene 2 astucci, ciascuno dei quali contiene 1 flaconcino, una siringa sterile vuota, 1 ago, 1 adattattore per flaconcini e 2 tamponi imbevuti di alcool.

Humira è inoltre disponibile in siringa pre-riempita o in penna pre-riempita.


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Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.

Ulteriori informazioni su Humira sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

HUMIRA 40 MG/0,8 ML SOLUZIONE INIETTABILE PER USO PEDIATRICO

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascun flaconcino monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab.

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Soluzione limpida iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Humira in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva, nei pazienti dai 2 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata ad uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARDs). Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato (per l'efficacia in monoterapia vedere paragrafo 5.1). Humira non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 2 anni.

Artrite associata ad entesite

Humira è indicato per il trattamento delle forme attive di artrite associata a entesite, nei pazienti dai 6 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti alla terapia convenzionale (vedere paragrafo 5.1).

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Humira è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva grave nei pazienti pediatrici (dai 6 anni di età) che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria, a una terapia a base di un corticosteroide e ad un immunomodulatore, o che sono intolleranti o hanno controindicazioni a tali terapie.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La terapia con Humira deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle patalogie per cui Humira è indicato. Ai pazienti trattati con Humira deve essere consegnata una speciale scheda di allerta.

Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i pazienti possono eseguire da soli l'iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità.

Popolazione Pediatrica

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare da 2 a 12 anni d'età.

La dose raccomandata di Humira per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare da 2 a 12 anni è 24 mg/m2 di superficie corporea fino ad una dose singola massima di 20 mg di adalimumab (per pazienti di età 2-<4 anni) e fino ad una dose singola massima di 40 mg di adalimumab (per pazienti di età 4-12 anni) somministrati a settimane alterne per via sottocutanea. Il volume d'iniezione è selezionato in base all'altezza e al peso del paziente (Tabella 1).

Tabella 1. Dose di Humira in millilitri (ml) per altezza e peso dei pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare ed artrite associata ad entesite


Altezza (cm) Peso Corporeo Totale (kg)
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
80 0.2 0.3 0.3 0.3
90 0.2 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4
100 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5
110 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6
120 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7
130 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7
140 0.4 0.4 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7 0.8*
150 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7 0.8* 0.8*
160 0.5 0.5 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8*
170 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8*
180 0.6 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8*

* La dose singola massima è 40 mg (0.8 ml)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare dai 13 anni d'età

Per i pazienti dai 13 anni d'età, una dose di 40 mg è somministrata, a settimane alterne, indipendentemente dalla superficie corporea.

Per tali pazienti sono anche disponibili le penne da 40 mg e le siringhe preriempite da 40 mg per la somministrazione di una dose piena di 40 mg.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si raggiunge solitamente entro le 12 settimane di trattamento. Nei pazienti in cui la risposta alla terapia risulti inadeguata entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente valutata la necessità di istituire una terapia continuata.

Non c'è un uso rilevante di Humira nei pazienti di età inferiore ai 2 anni in questa indicazione

Artrite associata ad entesite

La dose raccomandata di Humira nei pazienti con artrite associata ad entesite, dai 6 anni in poi, è di 24 mg/m2 di superficie corporea, fino ad una dose singola massima di 40 mg di adalimumab somministrato a settimane alterne attraverso iniezione sottocutanea. Il volume d'iniezione viene scelto in base all'altezza e al peso del paziente (Tabella 1).

Humira non è stato studiato nei pazienti di età inferiore ai 6 anni con artrite associata ad entesite.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici < 40 kg:

La dose di induzione raccomandata di Humira nei soggetti pediatrici con malattia di Crohn grave è 40 mg alla settimana 0 seguita da 20 mg alla settimana 2. Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia può essere usato un regime di 80 mg alla settimana 0 (la dose può essere somministrata come due iniezioni in un giorno), e 40 mg alla settimana 2, con la consapevolezza che il rischio di eventi avversi può essere più elevato con l'uso della dose di induzione più alta.

Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 20 mg a settimane alterne attraverso una iniezione sottocutanea. Alcuni soggetti che manifestano una risposta insufficiente possono beneficiare di un incremento della frequenza della dose a 20 mg di Humira ogni settimana.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici ≥ 40 kg:

La dose di induzione raccomandata di Humira nei soggetti pediatrici con malattia di Crohn grave è 80 mg alla settimana 0 seguita da 40 mg alla settimana 2. Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia può essere usato un regime di 160 mg alla settimana 0 (la dose può essere somministrata come quattro iniezioni in un giorno o come due iniezioni al giorno per due giorni consecutivi), e 80 mg alla settimana 2, con la consapevolezza che il rischio di eventi avversi può essere più elevato con l'uso della dose di induzione più alta.

Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg a settimane alterne attraverso una iniezione sottocutanea. Alcuni soggetti che manifestano un risposta insufficiente possono beneficiare di un incremento della frequenza della dose a 40 mg di Humira ogni settimana.

La terapia continuata deve essere attentamente considerata in un soggetto che non risponde alla settimana 12.

Per la somministrazione è disponibile anche una penna da 40 mg e una siringa pre-riempita da 40 mg per i pazienti che necessitano di una dose piena da 40 mg.

Non c'è un uso rilevante di Humira nei bambini di età inferiore ai 6 anni in questa indicazione

Insufficienza renale e/o epatica

Humira non è stato studiato in questo tipo di popolazione. Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Modo di somministrazione

Humira è somministrato per iniezione sottocutanea. Istruzioni complete per l'uso sono fornite nel foglio illustrativo.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il marchio di fabbrica e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati (o indicati).

Infezioni

I pazienti in trattamento con antagonisti del TNF sono più suscettibili alle infezioni gravi. Una funzione polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni.I pazienti devono pertanto essere attentamente esaminati per la valutazione di infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira. Poichè l'eliminazione di adalimumab può richiedere fino a quattro mesi, il controllo deve essere continuato durante tale periodo.

La terapia con Humira non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo. In pazienti che sono stati esposti alla tubercolosi ed in pazienti che hanno viaggiato in aree ad alto rischio di tubercolosi o di micosi endemiche, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, il rischio ed i benefici del trattamento con Humira devono essere considerati prima di iniziare la terapia (vedere Altre infezioni opportunistiche).

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Humira devono essere attentamente seguiti ed essere sottoposti ad una completa valutazione diagnostica. In caso di insorgenza di una nuova infezione grave o di sepsi, la somministrazione di Humira deve essere interrotta e deve essere istituita una idonea terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l'infezione non sia sotto controllo. I medici devono porre cautela nell'usare Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni, incluso l'uso concomitante di farmaci immunosoppressivi.

Gravi infezioni:

Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causata da batteri, micobatteri, funghi invasivi, parassiti, virus o altre infezioni opportunistiche, quali listeriosi, legionellosi e pneumocistosi in pazienti trattati con Humira.

Altre infezioni gravi osservate nel corso di studi clinici includono polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati casi di ospedalizzazione o di eventi fatali associati alle infezioni.

Tubercolosi:

È stata riportata tubercolosi, inclusa riattivazione e nuova manifestazione di tubercolosi, in pazienti che utilizzano Humira. Sono stati riportati casi di tubercolosi polmonare ed extra-polmonare (ovvero disseminata).

Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva ("latente"). Tale valutazione deve includere un'anamnesi clinica dettagliata dei pazienti con una storia pregressa di tubercolosi o eventuali contatti con persone affette da tubercolosi attiva, e con precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Devono essere eseguiti appropriati esami di screening (ovvero il test cutaneo alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali). Si raccomanda che l'esecuzione e i risultati di tali test vengano registrati nella scheda di allerta del paziente. I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).

In tutte le situazioni di seguito descritte è opportuno effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia a base di Humira.

Se si sospetta una tubercolosi latente, è consigliabile consultare un medico specializzato nel trattamento della tubercolosi.

In caso di diagnosi positiva di tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Humira deve essere istituito il trattamento di profilassi anti-tubercolare in accordo alle raccomandazioni locali.

L'istituzione di un trattamento di profilassi anti-tubercolare deve essere presa in considerazione anche prima di iniziare il trattamento a base di Humira in pazienti con diversi o significativi fattori di rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi e in quei pazienti che all'anamnesi presentano una storia personale di tubercolosi latente o attiva nei quali non sia possibile confermare se il ciclo di trattamento cui sono stati sottoposti sia risultato adeguato.

Nonostante il trattamento di profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di riattivazione di tubercolosi in pazienti trattati con Humira. Nel corso del trattamento con Humira, alcuni pazienti trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno manifestato nuovamente la comparsa di tubercolosi.

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Humira, si manifestano segni/sintomi indicativi di possibile infezione tubercolare (per es. tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata, svogliatezza).

Altre infezioni opportunistiche:

In pazienti che hanno assunto Humira sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in pazienti che assumevano antagonisti del TNF e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento appropriato, talvolta con esito fatale.

In pazienti che sviluppano segni e sintomi quali febbre, malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche gravi con o senza shock concomitante si deve sospettare un'infezione fungina invasiva e deve essere prontamente interrotta la somministrazione di Humira. La diagnosi e la somministrazione di terapia antifungina empirica in questi pazienti dovrebbero essere effettuate consultando un medico specializzato nella cura di pazienti con infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell'Epatite B

In pazienti portatori cronici del virus dell'epatite B sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF incluso Humira si è verificata una riattivazione dell'epatite B (ad es. antigene di superficie positivo). Alcuni casi hanno avuto un esito fatale. Prima di iniziare il trattamento con Humira, i pazienti devono essere testati per l'infezione da virus dell'epatite B. Si raccomanda la consultazione di un medico con esperienza nel trattamento dell'epatite B per quei pazienti che risultano positivi al test per l'epatite B.

I portatori del virus dell'epatite B che necessitano di un trattamento con Humira devono essere attentamente monitorati allo scopo di rilevare la comparsa dei segni e sintomi dell'infezione attiva da virus dell'epatite B non solo nel corso di tutta la terapia, ma anche durante i mesi successivi alla sospensione della terapia. Non sono disponibili dati adeguati derivanti dal trattamento di pazienti portatori del virus dell'epatite B, sottoposti a terapia anti-virale al fine di evitare la riattivazione del virus dell'epatite B, in concomitanza con la terapia con antagonisti del TNF. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione del virus dell'epatite B, la somministrazione di Humira deve essere interrotta e deve essere istituita un'efficace terapia anti-virale accompagnata da un adeguato trattamento di supporto.

Eventi neurologici

I farmaci anti-TNF, compreso Humira, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con l'esacerbazione di sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale inclusa la sclerosi multipla, la neurite ottica e le malattie demielinizzanti periferiche, compresa la sindrome di Guillain-Barrè. Deve essere usata cautela nell'uso di Humira in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico pregresse o di recente insorgenza.

Reazioni allergiche

Nel corso degli studi clinici, reazioni allergiche gravi associate con Humira sono state rare. Le reazioni allergiche non gravi associate con Humira durante gli studi clinici sono state non comuni. Sono state ricevute segnalazioni di reazioni allergiche gravi inclusa l'anafilassi a seguito della somministrazione di Humira. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Immunosoppressione

In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell'ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T, B, delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nelle sezioni controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di neoplasie, incluso linfoma, nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari. In studi postmarketing, sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con un antagonista-TNF. C'è un maggiore aumento del rischio di sviluppare linfomi e leucemia per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la valutazione del rischio. Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemia e altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.

Casi di tumori, alcuni fatali, sono stati riportati in bambini, adolescenti e adulti di giovane età (fino all'età di 22 anni) trattati con antagonisti del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni), compreso l' adalimumab, negli studi postmarketing. Circa metà dei casi sono stati linfomi. Gli altri casi hanno rappresentato una molteplicità di differenti tumori e hanno incluso rari tumori solitamente associati con immunosoppressione. Non può essere escluso un rischio per lo sviluppo di tumori in bambini ed adolescenti trattati con antagonisti del TNF

Nei pazienti trattati con adalimumab sono stati osservati rari casi postmarketing di linfoma epatosplenico a cellule T. Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso clinico molto aggressivo ed è spesso fatale. Alcuni di questi casi di linfoma epatosplenico a cellule T si sono manifestati in giovani pazienti adulti trattati con Humira e sottoposti a terapia concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina, farmaci utilizzati per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. Deve essere attentamente considerato il rischio potenziale derivante dalla combinazione di azatioprina o 6-mercaptopurina e Humira. Nei pazienti trattati con Humira non può essere escluso il rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.8).

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie o su pazienti nei quali il trattamento con Humira è continuato dopo lo sviluppo di neoplasia. Pertanto, il trattamento con Humira in questa tipologia di pazienti deve essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8).

Prima e durante il trattamento con Humira, tutti i pazienti, in particolare i soggetti che presentano una storia clinica da cui risultino massicce terapie immunosoppressive o soggetti affetti da psoriasi che presentano storia clinica di trattamento con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di un eventuale tumore della pelle non melanotico. Nei pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso adalimumab, sono stati anche riportati melanoma e carcinoma a cellule di Merkel (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell'uso di un altro agente antagonista del TNF, infliximab, in pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD) da moderata a grave, furono riportate, nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti controllo, più neoplasie, soprattutto al polmone o alla testa ed al collo. Tutti i pazienti avevano una storia di grandi fumatori.Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi antagonista-TNF in pazienti affetti da COPD, così come in pazienti con aumentato rischio di neoplasia dovuta al fumo eccessivo.

In base ai dati attuali non è noto se il trattamento con adalimumab influenzi il rischio di sviluppare displasia o cancro del colon. Tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa che sono ad aumentato rischio di displasia o carcinoma del colon (per esempio, pazienti affetti da colite ulcerosa da lunga data o da colangite sclerosante primaria), o che hanno avuto una precedente anamnesi di displasia o di carcinoma al colon devono essere sottoposti a screening regolari per displasia durante tutto il corso della malattia. Questa valutazione deve includere colonscopie e biopsie in base a raccomandazioni locali.

Reazioni a carico del sistema emopoietico

In seguito all'uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica. Nei pazienti sottoposti a trattamento con Humira, sono stati segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (per esempio, trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con Humira tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (per esempio, febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore). Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Humira.

Vaccinazioni

Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23-valente pneumococcico ed al vaccino trivalente per il virus dell'influenza sono state osservate in uno studio condotto su 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo Humira.

Nei pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia a base di Humira si raccomanda, se possibile, di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.

Pazienti trattati con Humira possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi. La somministrazione di vaccini vivi a bambini esposti ad adalimumab nell'utero non è raccomandata per 5 mesi dall'ultima somministrazione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca congestizia

In un trial clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati osservati il peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia e l'aumento di mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti trattati con Humira sono stati osservati casi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia. Humira deve essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA). Humira è controindicato nell'insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con Humira deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell'insufficienza cardiaca congestizia.

Processi autoimmuni

Il trattamento con Humira può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l'impatto del trattamento a lungo termine con Humira sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Se un paziente sviluppa sintomi indicativi di sindrome lupus-like a seguito di trattamento con Humira e risulta positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore trattamento con Humira (vedere paragrafo 4.8).

Somministrazione concomitante di DMARDS biologici o antagonisti del TNF

Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti-TNF, etanercept, sono sate osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia. Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti indesiderati simili in seguito alla combinazione di anakinra ed un altro farmaco anti-TNF. Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di adalimumab con altri DMARDS biologici (per es. anakinra e abatacept) o altri antagonisti del TNF non è raccomandata sulla base di un possibile aumento del rischio di infezioni, incluse infezioni gravi e altre potenziali interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5).

Interventi chirurgici

Nei pazienti trattati con Humira c'è un'esperienza limitata relativa alla sicurezza di procedure chirurgiche. Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si deve considerare la lunga emivita di adalimumab. Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico durante il trattamento con Humira deve essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso andrebbero intraprese opportune azioni. C'è un'esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con Humira.

Ostruzione dell'intestino tenue

La mancata risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di stenosi rigida fibrotica che può richiedere un intervento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che Humira non peggiora o causa stenosi.

Persone anziane

La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti di età superiore ai 65 anni (3,5%) trattati con Humira è stata superiore rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni (1,5%). Alcuni di questi hanno avuto un esito fatale. Particolare attenzione per quanto riguarda il rischio di infezione deve essere prestata nel trattamento dei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Vedere Vaccinazioni sopra.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica. Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione di Humira senza il metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed una riduzione dell'efficacia di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).

La combinazione di Humira e anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 "Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF").

La combinazione di Humira e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 "Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF").

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Per Humira sono disponibili dati clinici limitati su gravidanze esposte.

In uno studio di tossicità dello sviluppo condotto su scimmie non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale di adalimumab (vedere paragrafo 5.3).

A causa dell'inibizione del TNFa, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con la normale risposta immunitaria del neonato. La somministrazione di adalimumab non è, pertanto, consigliata in gravidanza.

Adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero dei bambini nati da madri trattate con adalimumab durante la gravidanza. Di conseguenza, questi bambini sono soggetti ad un maggior rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi a bambini esposti ad adalimumab nell'utero non è raccomandata per 5 mesi dall'ultima somministrazione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l'ingestione.

Comunque, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non devono allattare per almeno cinque mesi dopo l'ultimo trattamento con Humira.

Fertilità

Non sono disponibili dati preclinici sugli effetti di adalimumab sulla fertilità.

Donne in età fertile. Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono ricorrere a un adeguato metodo contraccettivo per prevenire una gravidanza e continuarne l'uso per almeno cinque mesi dopo l'ultimo trattamento con Humira.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Humira altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Dopo la somministrazione di Humira si possono verificare vertigini e disturbi della vista (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Humira è stato studiato in 8.198 pazienti nel corso di studi clinici principali controllati e in aperto per un periodo fino a 60 mesi o superiore. Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoide ad insorgenza precoce e di lunga durata, artrite idiopatica giovanile (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata ad entesite) così come su pazienti affetti da spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di spondilite anchilosante), artrite psoriasica, malattia di Crohn, colite ulcerosa e psoriasi. Gli studi registrativi controllati sono stati condotti su 5.343 pazienti sottoposti a trattamento con Humira e su 3.148 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il periodo di controllo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 6,1% per i pazienti che hanno assunto Humira e del 5,7% per i pazienti trattati con il controllo.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono infezioni (quali rinofaringiti, infezione delle alte vie respiratorie e sinusite), reazioni al sito di somministrazione (eritema, prurito, emorragia, dolore o tumefazione), cefalea e dolore muscoloscheletrico.

Sono state riportate gravi reazioni avverse per Humira. I farmaci anti-TNF, come Humira, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell'organismo contro infezioni e cancro.

A seguito della somministrazione di Humira, sono stati riportati anche casi di infezioni fatali (inclusi casi di sepsi, infezioni opportunistiche e TB), riattivazione dell'infezione da HBV e vari tipi di tumori maligni (inclusi casi di leucemia, linfomi e linfoma epato-splenico a cellule T-HSTCL).

Sono state inoltre riportate gravi reazioni ematologiche, neurologiche e autoimmuni. Queste ultime includono rari casi di pancitopenia, anemia aplastica, eventi di demielinizzazione centrale e periferica e casi di lupus, condizioni lupus-correlate e sindrome di Stevens-Johnson.

Popolazione pediatrica

Effetti indesiderati in pazienti pediatrici

In generale, gli eventi avversi nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli riscontrati nei pazienti adulti sia in termini di frequenza che di tipologia.

Tabella dell'elenco delle reazioni avverse

La seguente lista di reazioni avverse è basata su esperienza proveniente da studi clinici ed esperienze post marketing ed è classificata in base al sistema/organo coinvolto e alla frequenza (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100 a <1/10; non comune ≥1/1.000 a <1/100, raro ≥1/10.000 a <1/1.000 e non nota - la frequenza non può essere definita sulla basedei dati disponibili) riportati nella Tabella 2. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. È stata inclusa la frequenza più elevata osservata tra le varie indicazioni. Nella colonna Classificazione per sistemi ed organi compare un asterisco (*) nel caso in cui siano presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8.

Tabella 2

Effetti indesiderati


Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni* Molto comune infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni delle vie respiratorie superiori ed inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite e polmonite da herpes virus)
Comune infezioni sistemiche (tra cui sepsi, candidosi ed influenza), infezioni intestinali (tra cui gastroenterite virale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui paronichia, cellulite, impetigine, fascite necrotizzante ed herpes zoster), infezioni dell'orecchio, infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex, herpes orale ed infezioni dentali), infezioni dell'apparato riproduttivo (tra cui infezione vulvovaginale micotica), infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefriti), infezioni fungine, infezioni articolari
Non comune infezioni neurologiche (tra cui meningite virale), infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni da mycobacterium avium complex), infezioni batteriche, infezioni oculari, diverticolite1)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)* Comune tumore cutaneo escluso il melanoma (tra cui carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose), neoplasia benigna
Non comune linfoma**, tumori solidi (tra cui carcinoma mammario, neoplasia polmonare e neoplasia tiroidea), melanoma**
Raro leucemia1)
Non nota linfoma epato-splenico a cellule T 1) Carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle)1)
Patologie del sistema emolinfopoietico* Molto comune leucopenia (tra cui neutropenia e agranulocitosi), anemia
Comune leucocitosi, trombocitopenia
Non comune porpora trombocitopenica idiopatica
Raro pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario* Comune ipersensibilità, allergie (tra cui allergia stagionale)
Non comune sarcoidosi1)
Raro anafilassi1)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune iperlipidemia
Comune ipokaliemia, iperuricemia, alterazione della sodiemia, ipocalcemia, iperglicemia, ipofosfatemia, disidratazione
Disturbi psichiatrici Comune disturbi dell'umore (tra cui depressione), ansia, insonnia
Patologie del sistema nervoso* Molto comune cefalea
Comune parestesia (tra cui ipoestesia), emicrania, compressione di radice nervosa
Non comune accidente cerebrovascolare1), tremore, neuropatia
Raro sclerosi multipla disturbi demielinizzanti (e.s. neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré)1)
Patologie dell'occhio Comune disturbi visivi, congiuntiviti, blefarite, edema periorbitale
Non comune diplopia
Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune vertigini
Non comune perdita dell'udito, tinnito
Patologie cardiache* Comune tachicardia
Non comune infarto del miocardio1), aritmia, insufficienza cardiaca congestizia
Raro arresto cardiaco
Patologie vascolari Comune ipertensione, vampate, ematoma
Non comune aneurisma dell'aorta, occlusione vascolare arteriosa, tromboflebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche* Comune asma, dispnea, tosse
Non comune embolia polmonare1), interstiziopatia polmonare, malattia polmonare cronica ostruttiva, polmonite, effusione pleurica1)
Raro fibrosi polmonare1)
Patologie gastrointestinali Molto comune dolore addominale, nausea e vomito
Comune emorragia gastrointestinale, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, sindrome sicca
Non comune pancreatite, disfagia edema facciale
Raro perforazione intestinale1)
Patologie epatobiliari* Molto comune aumento degli enzimi epatici
Non comune colecistite e colelitiasi, steatosi epatica, aumento della bilirubina,
Raro epatite riattivazione epatite B 1), epatite autoimmune 1)
Non nota insufficienza epatica 1)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune rash (tra cui rash esfoliativo),
Comune peggioramento o insorgenza di psoriasi (tra cui psoriasi pustolare palmoplantare)1), orticaria, ecchimosi (tra cui porpora), dermatite (tra cui eczema), onicoclasia, iperidrosi, alopecia1), prurito
Non comune sudorazione notturna, cicatrice
Raro eritema multiforme1), sindrome di Stevens-Johnson1), angioedema1), vasculite cutanea1)
Non nota peggioramento dei sintomi di dermatomiosite1)
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Molto comune dolore muscoloscheletrico
Comune spasmi muscolari (tra cui aumento della creatinfosfochinasi ematica)
Non comune Rabdomiolisi lupus eritematoso sistemico
Raro sindrome simile al lupus1)
Patologie renali e urinarie Comune insufficienza renale, ematuria
Non comune nicturia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione* Molto comune reazione al sito di iniezione (tra cui eritema al sito di iniezione)
Comune dolore toracico, edema, piressia1)
Non comune infiammazione
Esami diagnostici Comune disturbi del sangue e della coagulazione (tra cui prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata), positività ai test per autoanticorpi (tra cui anticorpi antiDNA a doppia catena), aumento della lattato deidrogenasi ematica
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune difficoltà di cicatrizzazione

* sono presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8

** tra cui studi di estensione in aperto

1) tra cui dati proveninenti da segnalazioni spontanee

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il 13,6% dei pazienti trattati con Humira ha manifestato reazioni nel sito d'iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro il 7,6% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo. Le reazioni nel sito d'iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del farmaco.

Infezioni

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il tasso d'infezione è stato di 1,52 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 1,45 per paziente/anno nel gruppo trattato con placebo e con controllo attivo. Le infezioni sono state rappresentate principalmente da rinofaringiti, infezioni delle vie respiratorie superiori e infezione del tratto urinario. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere Humira dopo la remissione dell'infezione.

L'incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 0,03 per paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo.

Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con Humira su adulti e bambini, sono state segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (per esempio, istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto mesi dall'inizio della terapia e possono essere interpretati come una recrudescenza della malattia latente.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nel corso di studi eseguiti somministrando Humira ai pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata ad entesite), non sono state osservate neoplasie maligne nei 249 pazienti pediatrici con un'esposizione di 655,6 anni/paziente. In aggiunta non sono state osservate neoplasie maligne nei 192 pazienti pediatrici con una esposizione di 258,9 anni/paziente durante uno studio eseguito somministrando Humira ai pazienti pediatrici affetti da Malattia di Crohn.

Nelle sezioni controllate di studi registrativi su adulti con Humira della durata di almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, spondilite anchilosante, spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di spondilite anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi, malattia di Crohn e colite ulcerosa, neoplasie, oltre a linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, sono stati osservati con un tasso (95% di intervallo di confidenza) di 6,0 (3,7; 9,8) per 1.000 anni/paziente fra 4.622 pazienti trattati con Humira verso un tasso di 5,1 (2,4; 10,7) per 1.000 anni/paziente su 2.828 pazienti controllo (la durata mediana del trattamento è stata 5,1 mesi per i pazienti trattati con Humira e 4,0 mesi per i pazienti controllo). Il tasso (95% di intervallo di confidenza) dei carcinomi cutanei non melanotici è stato di 9,7 (6,6; 14,3) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 5,1 (2,4; 10,7) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo. Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a cellule squamose si sono verificati con tassi (95% di intervallo di confidenza) di 2,6 (1,2; 5,5) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 0,7 (0,1; 5,2) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo. Il tasso (95% di intervallo di confidenza) di linfomi è stato di 0,7 (0,2; 3,0) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 1,5 (0,4; 5,8) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo.

Quando vengono combinati parti di questi studi e studi di estensione in aperto sia in corso che completati, con una durata media di circa 3,4 anni includendo 5.727 pazienti e più di 24.568 pazienti/anno di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, è circa 8,8 per 1.000 anni/paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non melanotico è circa 10,3 per 1.000 anni/paziente e il tasso osservato di linfomi è circa 1,4 per 1.000 anni/paziente.

In una esperienza post-marketing dal gennaio 2003 al dicembre 2010, principalmente in pazienti affetti da artrite reumatoide, il tasso riportato di neoplasie è circa 2,7 per 1.000 anni trattamento /paziente. I tassi riportati rispettivamente per carcinomi cutanei non melanotici e linfomi sono circa 0,2 e 0,3 per 1.000 anni trattamento/paziente (vedere paragrafo 4.4).

Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con adalimumab (vedere paragrafo 4.4).

Autoanticorpi

Nel corso di studi I-V condotti sull'artrite reumatoide, sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi, l'11,9% dei pazienti trattati con Humira e l'8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all'arruolamento, ha presentato valori positivi alla ventiquattresima settimana.Due pazienti su 3.441 trattati con Humira nel corso di tutti gli studi condotti sull'artrite reumatoide e sull'artrite psoriasica hanno manifestato segni clinici che indicavano l'inizio di una sindrome simile al lupus. I pazienti sono migliorati dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale.

Eventi epato-biliari

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di Humira in pazienti con artrite reumatoide e artrite psoriasica con una durata del periodo di controllo che va 4 a 104 settimane, aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a 3 volte il valore massimo di normalità si sono verificati nel 3.7% dei pazienti trattati con Humira e nell'1.6% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di Humira in pazienti con Psoriasi a placche con una durata del periodo di controllo che va da 12 a 24 settimane, aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a 3 volte il valore massimo di normalità si sono verificati nell'1.8% dei pazienti trattati con Humira e nell'1.8% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di Humira in pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare che avevano da 4 a 17 anni di età e in pazienti con artrite associata ad entesite, dai 6 ai 17 anni di età, gli aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a 3 volte il valore massimo di normalità ULN si sono verificati nel 6.1% dei pazienti trattati con Humira e nel 1.3% dei pazienti trattati con il farmaco di controllo. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi ALT si sono verificati con l'uso concomitante di metotressato. Non si sono verificati aumenti delle transaminasi ALT ≥ 3 x ULN nello studio clinico di Fase 3 con Humira in pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 2 e <4 anni.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di Humira in pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa con un periodo di controllo che va 4 a 52 settimane, gli aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a 3 volte il valore massimo di normalità si sono verificati nello 0.9% dei pazienti trattati con Humira e nello 0.9% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio di fase 3 di Humira, in pazienti con malattia di Chron in età pediatrica, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia dei due regimi posologici aggiustati per il peso corporeo per la terapia di mantenimento che segue la terapia di induzione aggiustata per il peso fino a 52 settimane, sono stati trovati livelli di ALT ≥ 3 x ULN nel 2,6% di tutti i pazienti esposti al trattamento concomitante con immunosoppressori basali.

Negli studi clinici, in tutte le indicazioni, i pazienti con livelli aumentati di transaminasi erano asintomatici e nella maggior parte dei casi gli innalzamenti erano transitori e si sono risolti nel corso del trattamento. Tuttavia, in pazienti trattati con adalimumab sono stati riportati anche casi post-marketing di insufficienza epatica come pure di disordini epatici meno gravi che possono precedere l'insufficienza epatica, come l'epatite inclusa l'epatite autoimmune.

Trattamento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi sulla malattia di Crohn negli adulti, con la combinazione di Humira e azatioprina/6-mercaptopurina sono state osservate incidenze più elevate di eventi avversi correlati a infezioni gravi e a tumori maligni rispetto a Humira da solo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici. La dose più elevata valutata è stata quella costituita da dosi multiple di 10 mg/kg per via endovenosa; tale dose risulta equivalente a circa 15 volte la dose raccomandata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti selettivi immunosoppressivi. Codice ATC: L04AB04

Meccanismo d'azione

Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75.

Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con un IC50 di 0,1-0,2 nM).

Effetti farmacodinamici

Dopo trattamento con Humira, si è osservata una rapida diminuzione delle proteine di fase acuta, indici di infiammazione (proteina C reattiva -PCR, velocità di eritrosedimentazione -VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide rispetto al valore basale. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla somministrazione di Humira. I pazienti trattati con Humira hanno generalmente mostrato un miglioramento dei segni emato-chimici dell'infiammazione cronica.

Dopo trattamento con Humira, in pazienti affetti da Artrite Idiopatica Giovanile Poliarticolare, da malattina di Crohn e colite ulcerosa è stata anche osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR (proteina C reattiva).Nei pazienti affetti dalla malattia di Crohn, è stata osservata una riduzione del numero di cellule che esprimono i marcatori infiammatori nel colon compresa una significativa riduzione dell'espressione del TNFα. Studi endoscopici della mucosa intestinale hanno evidenziato la guarigione mucosale nei pazienti trattati con adalimumab.

Efficacia e sicurezza clinica

Artrite idiopatica giovanile (JIA)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)

La sicurezza e l'efficacia di Humira sono state valutate in due studi (pJIA I e II) in bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva o a decorso poliarticolare, che avevano diversi tipi di insorgenza della JIA (più frequentemente poliartrite negativa o positiva al fattore reumatoide e oligoartrite estesa).

pJIA-I

La sicurezza e l'efficacia di Humira sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli, in 171 bambini (di età compresa tra i 4 ed i 17 anni) affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (JIA). Nel corso della fase di ammissione in aperto (open-label lead in phase = OL LI), i pazienti sono stati stratificati in due gruppi, il gruppo trattato con MTX (metotressato) ed il gruppo non trattato con MTX. I pazienti ammessi nel braccio non trattato con MTX non erano stati mai trattati prima con MTX oppure avevano sospeso la sua assunzione almeno due settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Ai pazienti sono state somministrate dosi costanti di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di prednisone (≤0,2 mg/kg/die o un massimo di 10 mg/die). Nel corso della fase OL LI, a tutti i pazienti sono stati somministrati 24 mg/m2 di Humira fino ad una dose massima pari a 40 mg, a settimane alterne per 16 settimane. La distribuzione dei pazienti per età e la dose minima, media e massima somministrata nel corso della fase OL LI sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3

Distribuzione dei pazienti per età e per dose di adalimumab somministrata durante la fase OL LI


Gruppo d'età Numero di pazienti di base n (%) Dose minima, media e massima
da 4 a 7 anni 31 (18,1) 10, 20 e 25 mg
da 8 a 12 anni 71 (41,5) 20, 25 e 40 mg
da 13 a 17 anni 69 (40,4) 25, 40 e 40 mg

I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR30 pediatrica alla 16a settimana possedevano i requisiti necessari per essere randomizzati nella fase dello studio in doppio cieco (Double Blind = DB) ed hanno ricevuto 24 mg/m2 di Humira fino ad un massimo di 40 mg o placebo a settimane alterne per un ulteriore periodo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di definizione della riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento maggiore o uguale al 30% (≥ 30%) rispetto al valore basale di 3 o più dei 6 criteri principali dell'"ACR Paediatric core", alla presenza di 2 o più articolazioni attive, ed in base ad un miglioramento maggiore del 30% in non più di 1 dei 6 criteri suddetti. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti idonei per essere ammessi alla fase di estensione in aperto.

Tabella 4

Risposta PedACR 30 nel corso dello studio JIA


Braccio MTX Senza MTX
Fase
OL-LI 16a settimana
Risposta PedACR 30 (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86)
Risultati di efficacia
Doppio cieco 32a settimana Humira / MTX (n = 38) Placebo / MTX (n = 37) Humira (n = 30) Placebo (n = 28)
Riacutizzazione della malattia alla fine della 32a settimanaa(n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c
Tempo medio della riacutizzazione della malattia >32 settimane 20 settimane >32 settimane 14 settimane

a Le risposte PedACR 30/50/70 alla 48a settimana sono risultate significativamente maggiori rispetto a quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo

b p = 0,015

c p = 0,031

Tra coloro che alla 16a settimana hanno risposto al trattamento (n=144), le risposte Ped ACR 30/50/70/90 sono state mantenute per un massimo di sei anni durante la fase OLE nei pazienti a cui è stato somministrato Humira nel corso di tutto lo studio. Complessivamente, 19 soggetti, di cui 11 appartenenti al gruppo di base di età compresa tra 4 e 12 anni e 8 appartenenti al gruppo di base avente età compresa tra 13 e 17 anni, sono stati trattati per 6 anni o più.

Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori e pochi pazienti hanno sviluppato anticorpi quando sono stati trattati con la terapia combinata Humira e MTX rispetto al trattamento con Humira somministrato in monoterapia. Prendendo in considerazione tali risultati, l'uso di Humira è raccomandato in associazione al MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l'uso di MTX sia sconsigliato (vedere paragrafo 4.2).

pJIA II

La sicurezza e l'efficacia di Humira è stata valutata in uno studio multicentrico in aperto in 32 bambini (2-<4 anni di età o di 4 anni di peso <15 kg) con artrite idiopatica giovanile poliarticolare da moderatamente a gravemente attiva. I pazienti hanno ricevuto 24 mg/m2 di superficie corporea di Humira fino a un massimo di 20 mg a settimane alterne come singola dose per via sottocutanea per almeno 24 settimane. Durante lo studio la maggior parte dei soggetti faceva un uso concomitante di MTX, con alcuni soggetti che riportavano l'uso di corticosteroidi o antinfiammatori non steroidei (FANS).

Alla settimana 12 e alla settimana 24, la risposta PedACR30 era, rispettivamente, 93,5% e 90,0% usando l'approccio dei dati osservati. Le proporzioni dei soggetti con PedACR50/70/90 alla settimana 12 e alla settimana 24 erano, rispettivamente, 90,3%/61,3%/38,7% e 83,3%/73,3%/36,7%. Tra quelli che rispondevano (PedACR30) alla settimana 24 (n=27 pazienti su 30), le risposte PedACR30 erano mantenute fino a 60 settimane nei pazienti che ricevevano Humira nel corso di questo periodo nello studio di estensione della fase in aperto. In totale, 20 soggetti erano trattati per 60 settimane o oltre.

Artrite associata ad entesite

La sicurezza e l'efficacia di Humira sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco in 46 pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) con entesite associata ad artrite di grado moderato. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere o 24 mg/m2 di superficie corporea di Humira, fino ad un massimo di 40 mg, o placebo a settimane alterne per 12 settimane. Il periodo in doppio cieco è stato seguito da un periodo di studio in aperto, durante il quale i pazienti hanno ricevuto 24 mg/m2 di superficie corporea di Humira, fino ad un massimo di 40 mg per via sottocutanea a settimane alterne, per altre 192 settimane. L'endpoint primario era la variazione percentuale nel numero di articolazioni con artrite attiva dal valore al basale a quello alla settimana 12 (gonfiore non dovuto a deformità o articolazioni con perdita di movimento più dolore e/o dolorabilità), ed è stato raggiunto con una diminuzione media percentuale del -62.6% (variazione mediana percentuale - 88.9%) nei pazienti del gruppo trattato con Humira rispetto al -11.6% (variazione mediana percentuale - 50.0%) nei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il miglioramento nel numero di articolazioni attive con artrite è stato mantenuto durante il periodo in aperto dello studio, fino alla settimana 52. Nonostante non fosse statisticamente significativo, la maggior parte dei pazienti ha dimostrato un miglioramento clinico nell'endpoint secondario, come il numero di siti di entesite, la conta delle articolazioni dolenti (TJC), la conta delle articolazioni tumefatte (SJC), la risposta ACR 50 Pediatrica e la risposta ACR 70 Pediatrica.

Artrite reumatoide dell'adulto

Humira è stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici sull'artrite reumatoide. L'efficacia e la sicurezza di Humira sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo fino a 120 mesi.

Lo studio AR I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana e la cui dose di metotressato è rimasta costante a 10-25 mg a settimana. Humira 20, 40 o 80 mg o placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane.

Nello studio AR II sono stati studiati 544 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD. Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di Humira attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato ogni settimana per la stessa durata. Non è stato consentito l'uso di altri DMARDs.

Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥ 18 anni, con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di metotressato ogni settimana. In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi. Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Il secondo ha ricevuto 20 mg di Humira a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di Humira ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne. Al completamento delle prime 52 settimane, 457 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui Humira/MTX è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 10 anni.

Lo studio AR IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di Humira in 636 pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo e con età ≥ 18 anni. La popolazione studiata era costituita sia da pazienti mai trattati con DMARDs, sia da pazienti che avevano continuato la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni. Queste terapie includono metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d'oro. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di Humira o placebo ogni due settimane per 24 settimane.

Lo studio AR V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9 mesi). Questo studio ha valutato l'efficacia di 40 mg di Humira somministrato a settimane alterne in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di Humira somministrato in monoterapia a settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e dell'indice di progressione del danno articolare causato dall'artrite reumatoide per 104 settimane.

L'obiettivo primario degli studi AR I, II, III, e secondario dello studio AR IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. L'obiettivo primario dello studio AR V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 50 alla settimana 52. Inoltre, gli studi AR III e V avevano l'obiettivo principale di dimostrare l'inibizione della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla settimana 52. Lo studio AR III aveva anche l'obiettivo primario di dimostrare il miglioramento della qualità di vita.

Risposta ACR

Le percentuali di pazienti trattati con Humira che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili negli studi AR I, II e III. I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane sono riassunti nella Tabella 5.


Tabella 5 Risposte ACR nei trial controllati con placebo (percentuale di pazienti)
Risposta studio AR Ia** studio AR IIa** studio AR IIIa**
Placebo/ MTXc n=60 Humirab/ MTXc n=63 Placebo N=110 Humirab n=113 Placebo/ MTXc n=200 Humirab/ MTXc n=207
ACR 20
6 mesi 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3%
12 mesi ND ND ND ND 24,0% 58,9%
ACR 50
6 mesi 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%
12 mesi ND ND ND ND 9,5% 41,5%
ACR 70
6 mesi 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%
12 mesi ND ND ND ND 4,5% 23,2%
astudio AR I a 24 settimane, studio AR II a 26 settimane, e studio AR III a 24 e 52 settimane
b40 mg di Humira somministrato ogni due settimane
cMTX = metotressato
**p<0,01, Humira versus placebo

Negli studi AR I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell'attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR (mg/dl) sono migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo. Nello studio AR III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell'arco di 52 settimane.

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR III, la maggior parte dei pazienti che hanno avuto una risposta ACR hanno mantenuto la risposta quando hanno continuato il trattamento per 10 anni. Su un totale di 207 pazienti, 114 hanno continuato il trattamento con Humira 40 mg a settimane alterne per 5 anni. Di questi, 86 pazienti (75,4%) hanno avuto risposte ACR 20; 72 pazienti (63,2%) hanno avuto risposte ACR 50; e 41 pazienti (36%) hanno avuto risposte ACR 70. Su un totale di 207 pazienti, 81 hanno continuato il trattamento con Humira 40 mg a settimane alterne per 10 anni. Di questi, 64 pazienti (79,0%) hanno avuto risposte ACR 20; 56 pazienti (69,1%) hanno avuto risposte ACR 50; e 43 pazienti (53,1%) hanno avuto risposte ACR 70.

Nello studio AR IV, la risposta ACR 20 di pazienti trattati con Humira, in combinazione con la terapia convenzionale, è stata significativamente migliore dal punto di vista statistico rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a farmaci tradizionali (p<0,001).

Negli studi AR I-IV, i pazienti trattati con Humira hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori dal punto di vista statistico rispetto al placebo già entro 1-2 settimane dall'inizio del trattamento.

Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata Humira/metotressato ha determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con metotressato ed alla monoterapia con Humira alla settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell'arco di 104 settimane (vedere Tabella 6).


Tabella 6 Risposte ACR nello studio AR V (percentuale di pazienti)
Risposta MTX n=257 Humira n=274 Humira/MTX n=268 Valore pa Valore pb Valore pc
ACR 20
Settimana 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043
Settimana 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140
ACR 50
Settimana 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317
Settimana 104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162
ACR 70
Settimana 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656
Settimana 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864
ail valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.
bil valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney
cil valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

Alla settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia associata con Humira/metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28< 2,6) rispetto al 20,6% dei pazienti trattato con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che aveva ricevuto Humira in monoterapia. La terapia associata Humira/metotressato si è rivelata superiore dal punto di vista clinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p<0,001) e Humira (p<0,001) nel determinare una riduzione dell'attività di malattia in pazienti in cui era stata di recente diagnosticata atrite reumatoide di grado da moderato a severo. La risposta ottenuta nei due gruppi in monoterapia è stata simile (p=0,447).

Risposta radiologica

Nello studio AR III, in cui i pazienti trattati con Humira avevano una durata media di malattia di circa 11 anni, il danno strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione dell'Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score TSS) e dei relativi componenti, gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). I pazienti trattati con Humira/MTX hanno mostrato una progressione radiologica significativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere Tabella 7).

Nell'estensione in aperto dello studio AR III, la riduzione del tasso di progressione del danno strutturale si mantiene per 8 e 10 anni in un sottogruppo di pazienti. A 8 anni, 81 pazienti su 207 originariamente trattati con Humira 40 mg a settimane alterne sono stati valutati radiologicamente. Tra questi, 48 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale definita attraverso una modifica del mTSS di 0,5 o meno rispetto al valore basale. A 10 anni, 79 pazienti su 207 originariamente trattati con Humira 40 mg a settimane alterne sono stati valutati radiologicamente. Di questi, 40 pazienti non hanno dimostrato una progressione del danno strutturale definito da un cambiamento del mTSS di 0,5 o minore dal valore basale.

Tabella 7

Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III


Placebo/ MTXa Humira/MTX 40 mg a settimane alterne Placebo/MTX- Humira/MTX (intervallo di confidenza 95%b) Valore di p
Indice Totale di Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) <0,001c
Indice di erosione 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) <0,001
Indice JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002

a metotressato

b Intervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metrotressato e Humira.

c Basato sull'analisi a ranghi.

d Joint Space Narrowing (riduzione della rima articolare).

Nello studio AR V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in termini di variazione dell'Indice Totale di Sharp modificato (vedere Tabella 8).


Tabella 6 Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello studio AR V
MTX n=257 (95% intervallo di confidenza) Humira n=274 (95% intervallo di confidenza) Humira/MTX n=268 (95% intervallo di confidenza) Valore pa Valore pb Valore pc
Indice Totale di Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001
Indice di erosione 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001
JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151
a il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.
b il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney
c il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si è avuta progressione (variazione rispetto al valore basale dell'Indice Totale di Sharp modificato ≤ 0,5) è stata significativamente maggiore con la terapia associata Humira/metotressato (rispettivamente 63,8% e 61,2%) rispetto alla monoterapia con metotressato (rispettivamente 37,4% e 33,5%, p<0,001) ed alla monoterapia con Humira (rispettivamente 50,7%, p<0,002 e 44,5%, p<0,001).

Qualità della vita e funzionalità fisica

La qualità di vita e la funzionalità fisica sono state valutate con l'indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, ed è stato uno degli obiettivi primari dello studio AR III alla 52^ settimana. Tutti gli schemi terapeutici con Humira nei quattro studi hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi dell'indice di disabilità dell'HAQ tra il valore basale e il 6° mese rispetto al placebo e nello studio AR III il medesimo risultato è stato osservato alla settimana 52. L'analisi dello stato generale di salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey (SF -36) nei quattro studi, supporta queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di Humira con risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere, registrati con Humira 40 mg a settimane alterne. Una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento così come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata (studi AR I, III, IV).

Nello studio AR III, la maggioranza dei soggetti che hanno raggiunto il miglioramento della funzionalità fisica e che hanno continuato il trattamento hanno mantenuto il miglioramento per 520 settimane (120 mesi) di trattamento in aperto. Il miglioramento della qualità di vita è stato misurato fino alla settimana 156 (36 mesi) ed il miglioramento è stato mantenuto nel tempo.

Nello studio AR V l'indice di disabilità valutato in base all'HAQ e la componente fisica dell'SF 36 hanno dimostrato un miglioramento superiore (p<0,001) quando è stata effettuata terapia associata Humira/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato ed a quella con Humira alla settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell'arco di 104 settimane.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Humira è stato testato in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento di induzione e di mantenimento con dosi dipendenti dal peso corporeo (<40 kg o ≥ 40 kg) in 192 soggetti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni (inclusi), con la Malattia di Crohn (MC) di grado da moderato a severo definita da un punteggio dell'Indice di Attività della Malattia di Crohn Pediatrica (Paediatric Crohn's Disease Activity Index - PCDAI) > 30. I soggetti dovevano aver fallito la terapia convenzionale (incluso un corticosteroide e/o un immunomodulatore) per MC. I soggetti, inoltre, potevano aver precedentemente perso la risposta o essere stati intolleranti ad infliximab.

Tutti i soggetti hanno ricevuto una terapia di induzione in aperto con una dose basata sul loro peso corporeo al basale: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 per i soggetti con peso ≥ 40 kg, e rispettivamente, 80 mg e 40 mg per i soggetti con peso < 40 kg.

Alla settimana 4, in base al loro peso corporeo i soggetti sono stati randomizzati 1:1 o nel regime di mantenimento a Bassa Dose o in quello a Dose Standard, come mostrato nella Tabella 9.


Tabella 9 Regime di mantenimento
Peso del paziente Bassa dose Dose standard
< 40 kg 10 mg a settimane alterne 20 mg a settimane alterne
≥ 40 kg 20 mg a settimane alterne 40 mg a settimane alterne

Risultati di efficacia

L'endpoint primario dello studio è stato la remissione clinica alla settimana 26, definita da un punteggio PCDAI ≤ 10.

Le percentuali di remissione clinica e di risposta clinica (definite come riduzione del punteggio PCDAI di almeno 15 punti dal basale) sono riportate in Tabella 10. Le percentuali di interruzione dei corticosteroidi o degli immunomodulatori sono riportate in Tabella 11.


Tabella 10 Studio della Malattia di Crohn Pediatrica PCDAI di Remissione Clinica e di Risposta
Dose standard 40/20 mg a settimane alterne N = 93 Bassa dose 20/10 mg a settimane alterne N = 95 valore P *
Settimana 26
Remissione clinica 38,7% 28,4% 0,075
Risposta clinica 59,1% 48,4% 0,073
Settimana 52
Remissione clinica 33,3% 23,2% 0,100
Risposta clinica 41,9% 28,4% 0,038
* confronto valore P per Dose Standard versus Bassa Dose.

Tabella 11 Studio della Malattia di Crohn Pediatrica Discontinuazione dei Corticosteroidi o Immunomodulatori e Remissione della Fistola
Dose standard 40/20 mg a settimane alterne Dose Bassa 20/10 mg a settimane alterne Valore P 1
Corticosteroidi discontinuati N= 33 N=38
Settimana 26 84,8% 65,8% 0,066
Settimana 52 69,7% 60,5% 0,420
Discontinuazione di Immunomodulatori2 N=60 N=57
Settimana 52 30,0% 29,8% 0,983
Remissione della Fistola3 N=15 N=21
Settimana 26 46,7% 38,1% 0,608
Settimana 52, 40,0% 23,8% 0,303
1 confronto valore P per Dose Standard versus Dose Bassa.
2 la terapia immunosoppressiva può essere interrotta solo alla o dopo la Settimana 26 a discrezione dello sperimentatore se il soggetto ha raggiunto il criterio della risposta clinica
3 definito come chiusura di tutte le fistole che si stavano esaurendo al basale per almeno 2 visite consecutive post-basale

Per entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati incrementi (miglioramenti) statisticamente significativi dell'Indice di Massa Corporea e della velocità di accrescimento staturale dal basale alla Settimana 26 e 52.

In entrambi i gruppi di trattamento sono stati inoltre osservati miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi rispetto al basale dei parametri di qualità di vita (incluso IMPACT III).

Malattia di Crohn negli adulti

La sicurezza e l'efficacia di Humira sono state valutate in oltre 1500 pazienti affetti da Malattia di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn's Disease Activity Index = Indice di Attività della Malattia di Crohn (CDAI) ≥ 220 e ≤ 450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. È stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di aminosalicilati, di corticosteroidi, e/o agenti immunomodulatori e l'80% dei pazienti ha continuato ad assumere almeno uno di questi farmaci

L'induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) è stata valutata in 2 studi, studio CD I (CLASSIC I) e studio CD II (GAIN). Nello studio CD I, 299 pazienti mai trattati con anti-TNF.sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento: il gruppo trattato con placebo alla settimana 0 e 2, il gruppo trattato con 160 mg di Humira alla settimana 0 e con 80 mg alla settimana 2, il gruppo trattato con 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2, ed il gruppo trattato con 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2. Nello Studio CD II, 325 dei pazienti che avevano perso la risposta o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere 160 mg di Humira alla settimana 0 e 80 mg di Humira alla settimana 2 oppure placebo alla settimana 0 ed alla settimana 2. I non-responders primari sono stati esclusi dagli studi e, di conseguenza, questi pazienti non sono stati sottoposti ad ulteriori valutazioni.

Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III (CHARM). Nello studio CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di Humira alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Alla settimana 4 i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni settimana, oppure il placebo; la durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane. I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata (diminuzione dell'indice CDAI ≥ 70) alla settimana 4 sono stati stratitificati e analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla settimana 4. È stata consentita una riduzione graduale della dose di corticosteroidi dopo la settimana 8.

Le percentuali relative all'induzione della remissione e della risposta clinica dello studio CD I e dello studio CD II sono riportate nella Tabella 12.


Tabella 12 Induzione della Remissione e della Risposta Clinica (Percentuale di Pazienti)
Studio CD I: Pazienti mai trattati con Infliximab Studio CD II: Pazienti già utilizzatori di Infliximab
Placebo N=74 Humira 80/40 mg N = 75 Humira 160/80 mg N=76 Placebo N=166 Humira 160/80 mg N=159
Settimana 4
Remissione clinica 12% 24% 36%* 7% 21%*
Risposta clinica (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%**
Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di Humira verso placebo
*p < 0.001
**p < 0.01

Percentuali di remissione simili sono state osservate nel gruppo trattato con la dose di induzione pari a 160/80 mg ed a 80/40 mg entro la settimana 8 e gli eventi avversi si sono manifestati più frequentemente nel gruppo trattato con il dosaggio pari a 160/80 mg.

Nello studio CD III, alla settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica adeguata ed è stato valutato nell'analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci antagonisti del TNF. Le percentuali relative al mantenimento della remissione e della risposta clinica sono riportate nella Tabella 13. I risultati relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere dall'esposizione precedente a farmaci anti-TNF.

Alla settimana 56, le ospedalizzazioni e gli interventi chirurgici correlati alla malattia erano rridotti in modo statisticamente significativo con adalimumab rispetto al placebo.


Tabella 13 Mantenimento della Remissione e della Risposta Clinica (Percentuale di Pazienti)
Placebo 40 mg Humira a settimane alterne 40 mg Humira ogni settimana
Settimana 26 N=170 N=172 N=157
Remissione clinica 17% 40%* 47%*
Risposta clinica (CR-100) 27% 52%* 52%*
Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per >=90 giornia 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**
Settimana 56 N=170 N=172 N=157
Remissione clinica 12% 36%* 41%*
Risposta clinica (CR-100) 17% 41%* 48%*
Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per >=90 giornia 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**
* p<0,001 per confronti a coppie delle percentuali Humira verso placebo
** p<0,02 per confronti a coppie delle percentuali Humira verso placebo
adi coloro che sono stati trattati con corticosteroidi alla baseline

Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta adeguata alla settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di Humira ha manifestato una risposta adeguata entro la settimana 12 rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo. Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla settimana 4 traggono giovamento dalla terapia di mantenimento continuata fino alla settimana 12. La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un numero significativamente più elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).

117/276 pazienti dallo studio CD I e 272/777 pazienti provenienti da studi CD II e III sono stati seguiti per almeno 3 anni di terapia con adalimumab in aperto. Rispettivamente 88 e 189 pazienti hanno continuato a mantenere la remissione clinica. La risposta clinica (CR-100) è stata mantenuta rispettivamente in 102 e 233 pazienti.

Qualità di vita

Negli Studi CD I e CD II, alla settimana 4 era raggiunto un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio totale del questionario IBDQ (disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire) nei pazienti randomizzati a Humira 80/40 mg e 160/80 mg rispetto al placebo ed era visto alla settimana 26 e 56 nello Studio D III come pure tra i gruppi di trattamento con Humira rispetto al gruppo placebo

Immunogenicità

La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all'aumento della clearance ed alla riduzione dell'efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti-adalimumab e l'insorgenza di eventi avversi.

Nei pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 4 e 17 anni, sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab nel 15,8% dei pazienti (27/171)) trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato metotressato assieme ad Humira, l'incidenza è stata pari al 25,6% (22/86) rispetto al 5,9% (5/85), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.

Nei pazienti con artrite associata ad entesite, sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab nel 10.9% (5/46) dei pazienti trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato metotressato in concomitanza con Humira, l'incidenza è stata del 13.6% (3/22), rispetto all'8.3% (2/24) quando adalimumab è stato utilizzato in combinazione con metotressato.

I pazienti degli studi sull'artrite reumatoide sono stati esaminati a vari intervalli di tempo per valutare gli anticorpi anti-adalimumab durante il periodo da 6 a 12 mesi. Negli studi clinici principali, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati riscontrati nel 5,5%(58/1053) dei pazienti trattati con adalimumab, rispetto allo 0,5% (2/370) dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti a cui non è stato somministrato contemporaneamente il metotressato, l'incidenza è stata del 12,4%, rispetto allo 0,6% quando adalimumab è stato usato in combinazione con metotressato.

Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche del prodotto, il confronto fra le quantità di anticorpi con altri prodotti non è appropriato.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione sottocutanea di 24mg/m2 (fino ad un massimo di 40 mg) a settimane alterne a pazienti di età dai 4 ai 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (JIA) il valore medio minimo all'equilibrio della concentrazione sierica di adalimumab (valori misurati dalla settimana 20 alla 48) è stato di 5,6 ± 5,6 mcg/ml (102% CV) con adalimumab senza l'uso concomitante di metotressato e di 10,9 ± 5,2 mcg/ml (47,7% CV) in cosomministrazione con metotressato.

Nei pazienti con JIA poliarticolare di età da 2 a <4 anni o di 4 anni e oltre di peso < 15 kg trattati con adalimumab 24mg/m2 il valore medio minimo all'equilibrio della concentrazione sierica di adalimumab è stato di 6,0 ± 6,1 mcg/ml (101% CV) con adalimumab senza l'uso concomitante di metotressato e di 7,9 ± 5,6 mcg/ml (71,2% CV) in cosomministrazione con metotressato.

A seguito della somministrazione sottocutanea di 24 mg/m2 (fino ad un massimo di 40 mg), a settimane alterne a pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata ad entesite, il valore medio minimo delle concentrazioni sieriche di adalimumab allo stato stazionario (valori misurati alla settimana 24) sono stati di 8.8 ± 6.6 mcg/mL con adalimumab senza l'uso concomitante di metotressato e di 11.8 ± 4.3 mcg/mL in cosomministrazione con metotressato.

Nei pazienti pediatrici con MC di grado da moderato a severo, la dose di induzione di adalimumab in aperto era 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, rispettivamente, a seconda del cut-off del peso corporeo a 40 kg. Alla settimana 4, i pazienti erano randomizzati 1:1 sulla base del peso corporeo nei gruppi del trattamento di mantenimento o alla Dose Standard (40/20 mg a settimane alterne) o alla Dose Bassa (20/10 mg a settimane alterne). Le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli minimi di adalimumab raggiunte alla settimana 4 erano 15.7±6.6 mg/mL per i pazienti ≥ 40 kg (160/80 mg) e 10.6±6.1 mg/mL per i pazienti < 40 kg (80/40 mg).

Per i pazienti che rimanevano nella loro terapia randomizzata, le concentrazioni medie dei livelli minimi (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 9,5±5,6 mg/mL per il gruppo a Dose Standard e 3,5±2,2 mg/mL per il gruppo a Bassa Dose. Le concentrazioni medie dei livelli minimi erano mantenute nei pazienti che continuavano a ricevere il trattamento di adalimumab a settimane alterne per 52 settimane. Per i pazienti che aumentavano la dose da un regime a settimane alterne a uno settimanale, le concentrazioni sieriche medie (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 15,3±11,4 mcg/mL (40/20 mg, a settimana) and 6,7±3,5 mcg/mL (20/10 mg, a settimana).

Adulti

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l'assorbimento e la distribuzione di adalimumab sono stati lenti, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%.Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state proporzionali alla dose. Dopo dosi di 0,5 mg/kg (≈40 mg), la clearance è variata da 11 a 15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) è variato dai 5 ai 6 litri, e l'emivita media della fase finale è stata di circa due settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate del 31-96% rispetto a quelle sieriche.

In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni due settimane in pazienti adulti con artrite reumatoide (AR) le concentrazioni minime all'equilibrio sono state in media di circa 5 mg/ml (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9 mg/ml (in combinazione con metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab all'equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei da 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati in maniera pressoché dose-dipendente.

Eliminazione

Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti con AR, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l'aumentare del peso corporeo. Dopo correzione per le differenze di peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un effetto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli anticorpi anti-adalimumab - AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA. Humira non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Insufficienza epatica o renale

Humira non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole, tossicità a dosi ripetute e di genotossicità.

È stato condotto uno studio sulla tossicità nello sviluppo embrio-fetale / sviluppo perinatale in scimmie cinomologhe con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9-17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato danni fetali provocati da adalimumab. Le prove di cancerogenesi e le valutazioni standard sulla fertilità e sulla tossicità postnatale non sono state condotte a causa di mancanza di modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Mannitolo

Acido citrico monoidrato

Sodio citrato

Sodio fosfato monobasico diidrato

Sodio fosfato dibasico diidrato

Sodio cloruro

Polisorbato 80

Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

24 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Humira 40 mg soluzione iniettabile è contenuta in flaconcino monodose (vetro tipo I), chiuso da tappi di gomma, ricoperti da uno strato di alluminio e chiusura flip-off.

1 confezione da 2 astucci ciascuno contenente:

1 flaconcino (0,8 ml di soluzione sterile), 1 siringa sterile vuota, 1 ago, 1 adattatore per il flaconcino e 2 tamponi imbevuti di alcool.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Humira 40 mg soluzione iniettabile non contiene conservanti. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Maidenhead

SL6 4XE

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/03/256/001 40 mg soluzione iniettabile 1 flaconcino 0,8 ml + 1 siringa + 2 tamponi uso sottocutaneo 035946019/E

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 8 settembre 2003

Data del rinnovo più recente: 8 settembre 2008

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

09/2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ



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Ultima modifica dell'articolo: 24/02/2016